Хромосомные болезни человека

 

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) на­зывают комплексы множественных врожденных пороков раз­вития, вызываемых численными (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хро­мосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромо­сом могут возникать на разных этапах развития организма. Если они происходят в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Формируется такая мозаика следую­щим образом. В норме все бластомеры содержат одинаковый набор хромосом, идентичный набору зиготы. Однако в от­дельных случаях возможно нарушение расхождения хромо­сом, вследствие чего в разные бластомеры попадет неодина­ковое их количество (один бластомер с моносомией, а другой — с трисомией). При последующем дроблении возникают две клеточные линии — клоны, сохраняющие особенности ано­мального кариотипа. В зависимости от стадии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения кле­ток число этих клеточных линий может быть различным. Клетки, берущие начало от нормальных бластомеров, будут иметь неизмененный кариотип. Такое явление называется ге­нетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содер­жать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различ­ными кариотипами. Это явление иногда сопровождается мо­заицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Геномные мутации у человека представлены триплоидией и анеуплоидиями. Нарушение плоидности представлено лишь одним заболеванием — синдромом триплоидии. Это летальная мутация — ребенок умирает до рождения или в пер­вые часы после рождения. Синдромы трисомий — наиболее частая форма численных изменений хромосом. Полная моносомия, совместимая с жизнью, наблюдается только по Х-хромосоме. В основе синдромов, обусловленных струк­турными нарушениями хромосом, лежат либо частчастичные трисомии (при дупликациях и транслокациях), либо час­тичные моносомии (при делециях), либо их сочетания.

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречают­ся с частотой примерно 2, 4 случая на 1000 родившихся. Боль­шинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомий по крупным хромосомам, моносомии) несовмести­мы с жизнью — эмбрионы и плоды элиминируются из орга­низма матери в основном в ранние сроки беременности.

Окончательный диагноз хромосомных болезней ставится с помощью цитогенетических методов.

 

Трисомиия

 

 

Рис. 11.1. Больной с синдромом Патау (трисомия 13)

 

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 13-й, 18-й и 21-й парам хромосом.

Синдром Патау (син­дром трисомии 13) встре­чается с частотой 1: 6000. Име­ются два цитогенетических варианта синдрома Патау: про­стая трисомия и робертсоновская транслокация.

Дети с синдромом Патау (рис. 11.1) рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них наблюдаются умеренная мик­роцефалия, нарушение разви­тия различных отделов цент­ральной нервной системы, низ­кий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние меж­ду которыми уменьшено, микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные ракови­ны, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудоч­ковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосу­дов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения подже­лудочной железы, добавочные селезенки. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое. Большинство больных с синдромом Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой - идиотией.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у женщин после 35 лет. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18. У девочек он встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестой­костью женского организма. Дети с трисомией 18 рождаются с низ­кой массой тела (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нор­мальные или даже превышают норму. Фенотипические проявле­ния синдрома Эдвардса многооб­разны (рис. 11.2).

 

Рис. 11.2. Больной с синдро­мом Эдвардса (трисомия 18)

 

Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа. Мозговой че­реп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отвер­стие маленькие. Глазные щели уз­кие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляю­щем большинстве случаев распо­ложены низко, несколько вытя­нуты в горизонтальной плоско­сти. Мочка уха, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слу­ховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдает­ся аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укоро­чен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмеча­ются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудоч­ковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 месяцев; до года доживает лишь один ребенок из десяти; оставшиеся в живых — глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) — наиболее часто встречающаяся форма хромосомной патоло­гии у человека — 1:750. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у немолодых родителей. Если возраст матери 41-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1 %.

 

Цитогенетически синдром Дауна представлен простой трисомией (94% случаев), транслокационной формой или мозаицизмом (4% и 2% соот­ветственно). За возникнове­ние фенотипических проявле­ний синдрома Дауна отвечает лишь небольшой участок длинного плеча 21-й хромосо­мы (21q22.3) и независимо от механизма удвоения развива­ется типичная клиническая картина.

Масса тела новорожденных с синдромом Дауна в среднем 3167 г. Для больных характер­ны округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголо­идный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубо­кими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисаю­щим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея (рис. 11.3).

 

 

Рис. 11.3. Больной с синдромом Дауна (трисомия 21)

 

Из поро­ков внутренних органов наиболее типичны дефекты сердеч­но-сосудистой системы (межжелудочковой или межпредсердной перегородок и др.) и органов пищеварения (атрезии и стенозы различных отделов), У маленьких детей резко вы­ражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста ча­сто обнаруживаются катаракты. Характерна умственная от­сталость, преимущественно имбецильность (65-90%); дебильность и идиотия диагностируются примерно в равном соотношении.

Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауна значительно ниже (36 лет), чем в популяции.

 

Частичные трисомии

Помимо полных трисомии известны синдромы, связан­ные с частичными трисомиями практически по любой хро­мосоме. Однако они встречаются реже одного случая на 100 000 рождений.

Синдром трисомии по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) — наиболее часто встречающаяся форма частичных трисомии.

Для больных с трисомией 9р+ характерны умственная от­сталость, задержка роста, микроцефалия, антимонголоидный разрез глазных щелей, глубоко посаженные глаза, опущенные уголки рта, нос с характерным округлым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразви­тые ногти и дистальные фаланги пальцев рук. Часто наблюда­ются выступающие лобные кости,.повышенная обволошенность, пятна цвета "кофе с молоком" на коже, эпикант, косо­глазие, высокое дугообразное нёбо, короткая шея, сколиоз, частичная синдактилия пальцев стоп. Примерно в четверти случаев обнаруживаются врожденные пороки сердца.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный — описа­ны больные, достигшие преклонного возраста.

 

11.3. Частичные моносомии

 

Синдромы частичных моносомии встречаются примерно с такой же частотой, как и синдромы частичных трисомии. Наи­более известные из них синдромы Вольфа-Хиршхорна и "ко­шачьего крика".

Синдром Вольфа -Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча 4-й хромосомы. Популяционная частота заболевания — примерно 1 случай на 100 000.

Дети с синдромом Вольфа—Хиршхорна-обычно рождают­ся у молодых родителей, доношенными, но со значительно сниженной массой тела (около 2000 г). Для таких детей харак­терна резкая задержка физического и психомоторного разви­тия. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефа­лия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздраже­ния, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформа­ции стоп, аномалии глазных яб­лок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками. Из вну­тренних органов чаще поража­ется сердце (пороки развития), примерно в половине случаев — почки (гипоплазия и кисты).

Большинство детей с синд­ромом 4р- умирают на первом году жизни. Максимально из­вестный возраст пациента с этим синдромом — 25 лет.

Синдром "кошачье­го крика" (5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Популяционная частота синдрома — примерно 1: 45 000.

Для данного синдрома наиболее характерны специфиче­ский плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недо­развитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда де­формированные ушные раковины, эпикант, антимонголоид­ный разрез глазных щелей, косоглазие (рис. 11. 4). Иногда на­блюдаются аномалии глаз (недоразвитие зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный при­знак синдрома — "кошачий крик" — обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или не­обычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортан­ника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни значительно снижена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

 

 

Рис. 11.4. Больной с синдромом кошачьего крика" (5р.)

 

Синдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длин­ного плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22-q31. Популяци­онная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются c низкой массой тела (2200 г). Клинически синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит d нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая г пинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформи­рованные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта, рстинобластома), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной ко­сти, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и заднепроходного отверстия. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потери созна­ния, судороги.

Большинство больных с синдромом I3q- погибают на пер­вом году жизни.

 

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

И БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

Как уже отмечалось, врожденные пороки развития — это стойкие морфологические изменения тканей или органов, выходящие за пределы вариаций их строения. Формирование врожденных пороков развития в результате нарушения нор­мального течения эмбриогенеза называется тератогенезом (от греч. teras — урод, чудовище). Наука об этиологии, патоге­незе и проявлениях врожденных пороков развития называет­ся тератологией. Частота грубых врожденных пороков разви­тия, сопровождающихся нарушением функций, в популяциях человека составляет 2-3%.

Формирование врожденных пороков — результат отклоне­ний от нормального развития особи.

Единый процесс онтогенеза состоит из следующих этапов:

1) гаметогенез;

2) оплодотворение;

3) эмбриональный морфогенез;

4) постэмбриональное развитие.

В результате гаметогенеза образуются половые клетки, не­сущие в себе генетическую информацию, в процессе реализа­ции которой из одной клетки (зиготы) развивается многокле­точный организм.

При оплодотворении происходит объединение генетиче­ской информации материнского и отцовского организмов, что обусловливает комбинативную изменчивость.

Формирование морфологических структур эмбриона — эм­бриональный морфогенез — включает эмбриональный гистогенез (возникновение специализированных тканей из слабо дифференцированных клеток эмбриональных зачат­ков) иорганогенез (развитие органов и систем органов). Эмбриональный морфогенез осуществляется при взаимодей­ствии генотипа зародыша и организма матери и связан с процессами размножения, роста, дифференцировки, миграции и отмирания клеток. Эти процессы контролируются сложными взаимодействиями генетических, эпигеномных и внешних факторов, определяющих в конечном итоге временную и про­странственную последовательность экспрессии (включения и выключения) генов и тем самым дифференцировку клеток и морфогенез. Нарушение в процессе эмбриогенеза любого из вышеперечисленных механизмов вызывает отклонение от нормального развития, что может проявиться в виде врожденного порока.

В постэмбриональный период также возможно проявление некоторых пороков развития.

На внутриклеточном уровне к "пусковым" механизмам на­рушения развития относятся изменения молекулярных про­цессов репликации ДНК, биосинтеза белков-ферментов и др.

К основным клеточным механизмам тератогенеза относятся нарушения размножения, миграции и дифференцировки кле­ток. Результатом снижения митотической активности клеток могут быть гипоплазии или аплазии органа или его части. В результате нарушения миграции клеток могут развиваться гетеротопии и другие пороки.

Дифференцировка, т. е. образование разнородных клеток, тканей и органов из однородного эмбрионального зачатка, происходит последовательно в течение всего эмбриогенеза.

Основной механизм специализации клеток — дифференциаль­ная активность генов, в результате которой в разные фазы эмбриогенеза синтезируются специфические для каждой стадии ферменты, обеспечивающие специализацию клеток. Нарушения механизмов включения и выключения отдельных блоков генов приводит к развитию различных пороков.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне от­носятся постепенное отмирание отдельных клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, отмирающих в ходе нормального эмбриогенеза, и нарушение адгезии тканей. Физиологическая гибель клеток происходит под действием лизосомальных ферментов в процессе окончательного фор­мирования органов. Такая первичная гибель клеток наблю­дается при слиянии нёбных отростков, открытии естествен­ных отверстий, формировании пальцев. Задержка или замед­ление физиологического распада клеток может приводить к синдактилии, атрезиям и другим порокам развития.