Роль системы комплемента в развитии воспаления

Анафилатоксины (С4а, С3а, С5а)		С3b ¯	C5b-9 ¯
Активация тканей ¯ синтез ПГ и ЛT ¯   спазм гладкой мускулатуры ¯ бронхоспазм	Дегрануляция лаброцитов ¯ высвобождение гистамина ¯ повышение проницаемости стенки сосудов ¯ отек	Хемотаксис лейкоцитов Активация иммунного ответа     Угнетение иммунного ответа	Опсонизация ¯ Активация фагоцитоза	Образование каналов в клеточных мембранах

 

Механизмы возникновения и действия плазменных и клеточных медиаторов

 

Плазма крови	Активация XII (ф Хагемана)	Система свертывания крови и фибринолиза	Продукты распада фибрина
Калликреин -кининовая система	Брадикинин
Активация системы комплемента	С3а, С5а
		­проницаемости стенки сосуда	отёк
Клетки	- Дегрануляция тучных клеток и базофилов	Гистамин
- Тромбоциты	Серотонин
- Фагоциты	Лизосомальные ферменты катионные белки Супероксидные радикалы Окcид азота
- Поврежденные клетки тканей	Фактор активации тромбоцитов Простагландины Лейкотриены

 

 

12.2.1.3. Сосудистые изменения при воспалении:

кратковременное сужение сосудов - ишемия	­ тонуса вазоконстрикторов, действие норадреналина
артериальная гиперемия	­ тонуса вазодилататоров; паралич вазоконстрикторов; действие медиаторов (гистамин, лейкотриены), К^+, Н^+ на сосудистую стенку
венозная гиперемия	внутрисосудистые факторы: сгущение крови; образование микротромбов; пристеночное стояние лейкоцитов; набухание форменных элементов крови и стенки сосудов в кислой среде. внесосудистые факторы: сдавление стенок венозных и лимфатических сосудов экссудатом и клеточным инфильтратом; разрушение соединительнотканных волокон, окружающих стенки капилляров и венул.
стаз	застойный, истинно-капиллярный

12.2.2. ЭКССУДАЦИЯ - выход белоксодержащей жидкой части крови и форменных элементов в очаг воспаления

ПАТОГЕНЕЗ ЭКССУДАЦИИ:

повышение проницаемости сосудов. - сокращение эндотелиальных клеток венул под действием гистамина, брадикинина, лейкотриенов (ранняя транзиторная фаза) - Ретракция межэндотелиальных связей венул под влиянием ИЛ-1, ФНО (начинается через 4-6 часов после повреждения) - Прямое повреждение артериол, капилляров, венул (существует на протяжении всего воспаления) - Повреждение лейкоцитами (поздняя фаза увеличения проницаемости) - Активация ультрапиноцитоза

­ гидростатического давления в капиллярах и венулах - венозная гиперемия

­осмотического и онкотического давления в очаге воспаления - ­ электролитов и белка в тканях

 

Виды экссудатов:

Серозный	Фибринозный	Геморрагический
(ожоговое, вирусное, аллергическое воспаление) Содержит 2-3% белка (альбумины), небольшое количество лейкоцитов, прозрачен	Образуется при значительном повреждении эндотелия. Содержит фибриноген, который при соприкосновении с тканями превращается в фибрин (при дифтерии, дизентерии)	Образуется при тяжелых повреждениях сосудов с разрушением базальной мембраны. Характерен для гриппозной пневмонии, сибирской язвы. Содержит значительное число эритроцитов
Гнойный	Гнилостный	Смешанный
Разделяется при центрифугировании на гнойную сыворотку и осадок. В осадке – гнойные тельца, разрушенные ткани, микробы. В сыворотке – гидролитические ферменты лизосом лейкоцитов. Способен лизировать окружающие ткани	При попадании анаэробной инфекции

 

Значение экссудации:

Положительное:	Отрицательное:
- разведение бактериальных токсинов - разрушение токсинов и микробов поступающими из крови антителами и ферментами - локализация процесса	- нарушение функции органа - нарушение микроциркуляции и ишемическое повреждение тканей

 

Эмиграция лейкоцитов – выход лейкоцитов в очаг воспаления

Стадии эмиграции:

1. Краевое стояние лейкоцитов у внутренней стенки сосудов и роллинг (качение)	2. Выход лейкоцитов через стенку сосуда	3. Движение лейкоцитов в очаге воспаления
- Замедление кровотока - Активация и экспрессия Е- и Р –селектинов на поверхности эндотелия - Рецепторное взаимодействие L-селектинов лейкоцитов с Е- и Р- селектинами эндотелия ® роллинг - Экспрессия интегринов на поверхности лейкоцитов и взаимодействие их с адгезивными молекулами на эндотелии (ICAM, VCAM) ® адгезия к эндотелию	Патогенез: - Образование псевдоподий и прохождение между эндотелиальными клетками - Лизис базальной мембраны протеазами	- Хемотаксис - Явления тиксотропии - Сокращение сократительных элементов лейкоцитов

 

 

Положительный хемотаксис

Хемоаттрактанты

Неспецифические (воздействующие на разные формы лейкоцитов)	Специфические (воздействующие на определенные лейкоциты)
- Продукты бактерий - Активные компоненты комплемента (С5а) - Лейкотриены (В4) - Фактор активации тромбоцитов	- Интерлейкин-8 - для нейтрофилов - MCP-1 – для моноцитов - Лимфотаксин – для лимфоцитов и натуральных киллеров - Эотаксин – для эозинофилов

Хемоаттрактанты → взаимодействие с рецепторами на поверхности лейкоцитов → увеличение Са⁺⁺ в цитоплазме→активация микротубулярной системы лейкоцита, образование псевдоподий, активация внутриклеточных ферментов → активное движение лейкоцита (энергия за счет анаэробного гликолиза)

Фагоцитоз – процесс поглощения и разрушения микроорганизмов

Стадии фагоцитоза:

Приближение	Прилипание	Погружение	Переваривание
См. эмиграцию лейкоцитов	Рецепторное взаимодействие микроорганизмов с фагоцитами при участии опсонинов (IgG, C3b, С - реактивный белок, лизоцим)	Формирование фагосомы	Образование фаголизосомы и разрушение погибших микроорганизмов гидролазами. Бактерицидная система лейкоцитов: 1. Кислородный «взрыв» - образование активных радикалов О2 и OCl^- 2. Бактерицидные вещества гранул лейкоцитов – дефенсины, лизоцим, лактоферрин; 3. Н^+, NO.

 

 

Недостаточность фагоцитоза

 

Наследственная

Приобретенная

1. Дефекты адгезии лейкоцитов(ДАЛ) - Дефекты интегринов (ДАЛ-1) - Дефекты углеводных лигандов, с которыми взаимодействуют Е и Р селектины (ДАЛ-2) 2. Дефекты хемотаксиса - дефицит хемотаксических факторов - дефекты микротубулярной системы лейкоцита, нарушение движения лейкоцитов (синдром Чедиак-Хигаши- синдром «ленивых лейкоцитов») 3. Дефекты бактерицидной системы фагоцитов - генетический дефект НАДФН – оксидазы ® нарушение образования активных радикалов О2 - дефекты катионных белков - низкая активность лизосомальных ферментов

Приобретенные нарушения адгезии, хемотаксиса, нарушения бактерицидной системы, снижение активности лизосомальных ферментов при сахарном диабете, интоксикации солями тяжелых металлов, лучевой болезни, белковом голодании, при длительном лечении стероидными гормонами, в старческом возрасте   Незавершенный фагоцитоз ® генерализация инфекции

12.2.3. ПРОЛИФЕРАЦИЯ (от лат. рroliferatio – размножение) – размножение клеточных элементов соединительной ткани. Ведущая роль в пролиферации принадлежит макрофагам.

Пролиферируют стволовые клетки – полибласты, адвентициальные и эндотелиальные клетки мелких сосудов, ретикулярные клетки лимфатических узлов ® дифференцировка ® зрелые фибробласты, фиброциты, тучные и плазматические клетки ® образование основного вещества соединительной ткани и волокон ® замещение поврежденного участка ткани.

Регенерация – восстановление исходной ткани. Регенерация развивается вторично после пролиферации.

Регуляция пролиферации

Стимуляторы пролиферации
Эпидермальный фактор роста (ЭФР)   Трансформированный фактор роста-a   Тромбоцитарный фактор роста (ТФР)   Фактор роста фибробластов     Трансформированный фактор роста-b     Эндотелиальный фактор роста   Цитокины (Интерлейкин –1)	Стимулирует деление эпителиальных клеток и фибробластов клеток, активируя тирозин-киназный рецептор на клеточных мембранах Действует через рецепторы для ЭФР   Образуется тромбоцитами (содержится в a-гранулах), макрофагами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, стимулирует пролиферацию фибробластов, гладкомышечных клеток, моноцитов   Выделяется активированными макрофагами и др. клетками стимулирует пролиферацию и ангиогенез   Синтезируется эндотелиальными клетками, тромбоцитами, Т-лимфоцитами, макрофагами, активируется плазмином. В больших концентрациях ингибирует пролиферацию. В низких концентрациях стимулирует синтез ТФР. Стимулирует движение фибробластов и синтез ими коллагена и фибронектина. Играет основную роль в хроническом воспалении   Гомологичен ТФР, стимулирует ангиогенез, обеспечивает строму для врастания фибробластов и эндотелиальных клеток. Рецепторы для эндотелиального фактора роста только на эндотелии сосудов. Стимулирует пролиферацию и движение фибробластов
Ингибиторы пролиферации
Ингибиторы роста (BRCA-1) Breast cancer;   Трансформированный фактор роста -b,   Фактор некроза опухолей Интерферон -g Гепарин Кейлоны Адгезивные молекулы-кадгерины, интегрины	Секретируется эпителием молочной железы, ингибирует пролиферацию   В больших концентрациях подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток   Подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток   Выделяются зрелыми клетками, подавляют синтез ДНК Сдерживают деление соседних клеток

12.3. Признаки воспаления

12.3.1. Местные признаки острого воспаления и их патогенез (ЦЕЛЬСА-ГАЛЕНА):

КРАСНОТА - RUBOR	развитие артериальной гиперемии
ПРИПУХЛОСТЬ - TUMOR	экссудация и воспалительный инфильтрат
ЖАР - CALOR	­ притока теплой артериальной крови и ­ интенсивности обмена веществ
БОЛЬ - DOLOR	раздражение нервных окончаний брадикинином, К^+, Н^+; механическое сдавление экссудатом
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ - FUNCTIO LAESA	припухлость, боль, повреждение клеток

 

12.3.2. Общие признаки воспаления

Ответ острой фазы

Макрофаги, Лимфоциты, эндотелиальные клетки

¯

синтез цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6); ФНО

¯

Лихорадка, сонливость, потеря аппетита, боли в мышцах – миалгия, боли в суставах – артралгия, синтез в печени белков острой фазы (С – реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, церуллоплазмин, гаптоглобин, антиферменты - антитрипсин), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, активация клеток иммунной системы.

12.4. Хроническое воспаление

Сравнительная характеристика, острого и хронического воспаления

Острое воспаление	Хроническое воспаление
- Характеризуется небольшой продолжительностью и выраженной интенсивностью - Начинается с нарушений микроциркуляции - Основную роль играют нейтрофилы - Выражены сосудистые изменения и экссудация, прогрессирует вторичная альтерация, повышение коллоидно-осмотического давления в тканях	- Характеризуется большой длительностью и слабой выраженностью - Начинается с увеличения количества активированных макрофагов - Основными клетками являются макрофаги и лимфоциты. - Преобладает пролиферация - Одновременной присутствие деструкции тканей и выраженной пролиферации

 

 

ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

 

Незавершенный фагоцитоз

Фагоцитоз частиц, которые невозможно расщепить (SiO2, частицы угля)

Иммунная стимуляция Активированный Т-лимфоцит (ИФ -g) Интерферон g

Эндотоксины

Хемотаксические факторы

для моноцитов

		ИЛ-1, ФНО
Повреждение тканей - Активные метаболиты кислорода - Протеазы - Хемотаксические факторы - Эйкозаноиды - Оксид азота	Фиброз - Факторы роста (ТФР, ФРФ) - Факторы, стимулирующие ангиогенез	ИФ-g Активация лимфоцитов
	Эмиграция моноцитов из сосудов

 

 

Хроническое повреждение

Тканевые и бактериальные хемотаксические факторы моноцитов ¯ эмиграция моноцитов из сосудов	Активация Т-лимфоцитов ¯ Хемотаксический фактор   Фактор роста	Тканевой митогенный продукт   Пролиферация тканевых макрофагов
Долгоживущие тканевые макрофаги	Накопление макрофагов в очаге воспаления	Эпителиоидные клетки	Многоядерные гигантские клетки

12.5. Принципы лечения воспаления

Этиотропная терапия:

Воздействие на причинный фактор: - Бактериостатические и бактерицидные препараты - иссечение поврежденных тканей

Повышение резистентности организма

Патогенетическая терапия

* Применение препаратов, стабилизирующих мембраны (антиоксидантов) ® уменьшение выделения медиаторов ® уменьшение вторичной альтерации и сосудистых реакций

* Физиотерапевтические и тепловые процедуры ® уменьшение микроциркуляции

* Применение антимедиаторных препаратов® уменьшение вторичной альтерации и сосудистых реакций

* Стимуляторы пролиферации

Такое состояние называется альвеолярным шунтом и приводит к артериальной гипоксемии.

Благодаря компенсаторному повышению вентиляции здоровых альвеол гиперкапния не развивается.

* Измерение концентрации Нболее информативно, чем определение рН, что видно из Таблицы 2.