Перименопаузального возраста

 

 

Данные опроса и обследования пациентки	Баллы
+		-
Возраст/время, годы Применопаузе: 47-53 >54 <46	2 4
После менопаузы: <2 3-5 >5
Состояние костной системы Семейный анамнез Курение Ожирение Истощение	2 2
Сердечно-сосудистые заболевания Семейный анамнез Гипертензия Гиперлипидемия	2 2 2
Рак молочной железы 1 родственница < 60 лет 1 родственница > 60 лет > 2 родственниц Гистерэктомия: Да Нет		0 0	6 6
Всего

При выраженных симптомах постменопаузального синдрома алгоритм обследования включает систему последовательного об­суждения необходимых вопросов, связанных с характеристикой

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клинических проявлений, выявлением преимуществ ЗГТ, оценкой факторов риска, отношения к этому методу профилактики и/или лечения самой пациентки. В ходе обсуждения принимаются также во внимание репродуктивный анамнез и статус к моменту обсле­дования и определяется спектр необходимых дополнительных диа­гностических мероприятий.

Непосредственными показаниями к ЗГТ служат:

• вегетоневротические нарушения (приливы жара, ночные поты, депрессия, нарушения сна);

• урогенитальные нарушения (диспареуния, сухость во вла­галище, учащенное мочеиспускание, дизурия, недержание мочи);

• системные нарушения (остеопороз, ИБС).
Абсолютными противопоказаниями для проведения ЗГТ явля­
ются:

• рак молочной железы;

• рак эндометрия;

• коагулопатии;

• нарушения функции печени;

• тромбофлебит;

• маточное кровотечение неуточненного генеза.

Учитывая сложное переплетение патобиологии возрастных си­стемных изменений в организме женщины и нередкую неоднознач­ность принимаемых решений, мы сочли целесообразным отойти от традиционного описания лечебных мероприятий и ЗГТ примени­тельно к каждому из конкретных осложнений постменопаузально-го периода в отдельности и представить эту проблему комплексно, предоставив врачу самостоятельное решение относительно раци­онального выбора оптимальной стратегии и методов воздействия. Соответственно этому ниже изложены общие принципы ведения женщин с интактной маткой в пери- и постменопаузальном воз­расте, возможности использования современной ЗГТ, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, альтернативных и различных других методов воздействия.

К настоящему времени достаточно четко сформулирована кон­цепция о кратко- и долгосрочной стратегии ЗГТ, не подлежит со­мнению постулат о необходимости реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к эндометрию, выявлены нюансы клинического профиля и фармакодинамического эффекта проге-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стинов (производных прогестеронового и норстероидного ряда). Можно также считать установленными альтернативы лечения ран­них проявлений менопаузального синдрома путем назначения ком­бинированных эстроген-гестагенных препаратов в циклическом и (в более старшем возрасте) монотонном режимах у практически здоровых женщин [27, 29]. Особое место среди популяции женщин постменопаузального возраста, у которых выявлены несомненные показания к ЗГТ, занимает когорта женщин с преждевременной (до 40 лет) идиопатической или хирургической менопаузой в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4—5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, т.е. в возрастной группе, в которой ИБС встречается редко [20]. Если же принять во внимание, что порог возникновения костных пере­ломов у женщин группы риска достигается через 10—15 лет после прекращения функции яичников, то становится очевидным, что для женщин с преждевременной менопаузой этот период наступает уже в 6-м десятилетии жизни.

В процессе первоначального консультирования пациентка должна быть ориентирована врачом в отношении оптимальной про­должительности основного курса постменопаузальной ЗГТ.

В рамках кратковременной и средней продолжительности стра­тегии для устранения симптомов лечение проводится на протяже­нии 2—3 лет с постепенным выходом из лечебной программы при условии обратного развития симптомов. При их возобновлении по­сле отмены ЗГТ лечение продолжают до окончательного достиже­ния благоприятных результатов и устранения симптомов. При же­лании пациентки продолжать лечение после устранения симптомов при достижении хорошего самочувствия и/или в связи с семейным риском остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний при адек­ватном мониторинге и благоприятных обстоятельствах ЗГТ может быть продолжена в аналогичном режиме до 3-5 лет, после чего не­обходим пересмотр стратегии. Долговременная стратегия предусма­тривает принятие первоначального решения о продолжительности лечебного воздействия не менее 5 и, в отдельных случаях, до 10 лет [2, 42]. Прекращение лечения возможно на фоне любого режима при условии постепенного снижения дозы эстрогенного компонен­та на протяжении нескольких месяцев или, наоборот, повышения на этом фоне дозы прогестагенов.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

При выборе режима ЗГТ серьезное внимание уделяется выбору химической структуры и эстрогенного, и гестагенного компонента. Наряду с этим важную роль играет определение дозового режима эстрогенного компонента. При выборе дозы желательно обеспечение пременопаузального уровня эстрогенов в плазме периферической крови, при котором достигается значительное облегчение или пол­ное устранение симптомов и одновременно реализуется защитный эффект по отношению к костной ткани. Однако дозовый режим, обеспечивающий облегчение вегетоневротических симптомов, от остеопороза как такового не защищает. Суточные дозы 17(3-эстра-диола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1—4 мг; аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении дозы 0,625 мг; доза 17(3-эстрадиола при чрескожном введении — 0,025—0,50 мг/сут. После 60-летнего возраста суточная доза эстрогенов должна быть снижена в значительной степени в сравнении с предшествующим десятилетием жизни. Чрескожный путь введения предпочтителен при необходимости минимизации воздействия вводимых гормонов на функцию печени. Непременное сочетание эстрогенного компонента с прогестагенным может быть осуществлено в циклическом или непрерывном режиме.

Эволюция представлений о гормональном лечении и гормо­нальных препаратах, применяемых с лечебной и профилактической целью в пери- и постменопаузе, характеризуется значительным ди­намизмом. Возможности обсуждения подобных вопросов расшири­лись после введения в клиническую практику препаратов натураль­ных и синтетических эстрогенов с разнообразным и широким спек­тром фармакологической активности. Прежде всего, это препараты, содержащие называемые классические эстрогены. К ним относятся препараты Э₂ и его производных (эстрадиола дипропионат, эстради­ола валерат, эстрадиола бензоат, этинилэстрадиол, местранол и т.д.), препараты Э₁ и его производных (фолликулин, стабилизированный мононатриевый сульфат Э₁ и т.д.), а также Э₃ (эстриол, овестин) и его производные, в том числе эстриола сукцинат (синапаузе). Осо­бую группу представляют препараты конъюгированных эстрогенов, являющихся метаболитами эстрогенов преимущественно плацен­тарного происхождения. Это препараты эстрогенов из натуральных источников (моча жеребых кобыл) — премарин, пресомен, а так­же полученный синтетическим путем генезис. В состав премарина

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

входят Э₁ (50—60%), эквилин и 17а-дигидроэквилин (до 30%) и в небольших количествах 17в-эстрадиол (5—15%).

Биологические свойства отдельных эстрогенов тоже различны. Так, Э₂ способен оказывать в органах-мишенях пролиферативный эффект. Э₃ присуще антиэстрогенное действие на гормонозависи-мые структуры эндометрия и молочных желез; в результате при длительном его применении не только не происходит стимуляции пролиферативных изменений в эндометрии, но наблюдается даже угнетающее влияние на гиперпластические процессы, что обуслов­лено конкурентными отношениями Э₂ и Э₃ за внутриклеточные ре­цепторы. Э₃ свойствен выраженный кольпотропный эффект. В от­ношении Э₁ высказывается предположение о возможном карцино-генном его эффекте.

Высокий лечебный эффект эстрогенов при КС представляет собой результат ЗГТ. У больных исчезают приливы жара, плохое самочувствие, улучшается состояние психики. При выборе гормо­нальных препаратов для лечения КС следует учитывать возможность появления нежелательных побочных влияний: нагрубание молоч­ных желез, гиперсекреция шеечной слизи, прибавка массы тела, тяжесть и судороги в ногах, нарушения со стороны ЖКТ. Имеется риск появления аллергических реакций, маточного кровотечения. Тщательного наблюдения и соблюдения большой осторожности при выборе метода гормонального лечения заслуживают больные диабетом, гипертонической болезнью, страдающие гиперлипиде-мией. Абсолютными противопоказаниями к применению эстроге­нов служат тяжелые заболевания печени, энзимопатии, порфирия, тромбоэмболические заболевания, нарушения мозгового крово­обращения, указания в анамнезе на рак матки, молочных желез и рак экстрагенитальной локализации, фиброзно-кистозная масто­патия; относительными — наличие миомы матки, эндометриоза, сердечно-сосудистой недостаточности с отечным синдромом. Лече­ние эстрогенами требует систематического обследования молочных желез (каждые 6 месяцев) и эндометрия (каждые 12 месяцев).

Выраженный эффект в отношении приливов жара и других ве­гетативных проявлений КС конъюгированные эстрогены, напри­мер эстрадиола валерат, оказывают обычно в дозах, не приводящих к возникновению маточных кровотечений. Наименее выраженное влияние на эндометрий оказывают препараты Э₃, которому свой­ствен специфический кольпотропный эффект. Вместе с тем дей-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ствие на вегетативные реакции проявляется лишь при назначении относительно высоких доз Э₃. Рекомендуемые суточные дозы эстро-генных препаратов составляют для конъюгированных эстрогенов 0,625-1,25 мг, эстрадиола валерата— 1,0-2,0 мг, Э₃— 0,4-2,0 мг, эстриола сукцината — 2,0—6,0 мг, этинилэстрадиола — 0,02—0,01 мг, этинилэстрадиола сульфоната — 0,25 мг, динэстрола — 0,5—2,0 мг, эквилина сульфата — 0,25 мг. И хотя, судя по данным литературы, многие исследователи склоняются к выбору стандартной суточной дозы в размере 0,625 мг, непременным условием рациональной так­тики является индивидуально дифференцированный подбор пре­паратов соответственно особенностям и степени гормонального дефицита пациентки. Это условие приобретает тем более важное значение, что профилактическое применение различных гормо­нальных препаратов (как в виде монотерапии, так и в виде двух- и трехфазных схем приема комбинированных препаратов) некоторые авторы рекомендуют начинать с 50-летнего возраста или с периода, непосредственно предшествующего наступлению менопаузы, т.е. еще более молодым женщинам. Знакомство с обширными мате­риалами литературы и личный опыт дают основание заключить, что применение препаратов эстрогенов в климактерическом пери­оде должно производиться по показаниям и при систематическом врачебном контроле. Назначение эстрогенов следует ограничивать случаями патологических проявлений переходного периода, обу­словленных в той или иной степени дефицитом эстрогенов.

Лечению препаратами эстрогенов, особенно длительному, всегда должна сопутствовать необходимая онкологическая настороженность и учет факторов риска возможных системных нарушений. Поэтому после установления диагноза КС рекомендуется осуществление ряда рутинных мероприятий: измерение АД и определение массы тела, анализ мочи, ультразвуковое и клиническое исследование органов малого таза, цитологическое исследование влагалищного мазка и по­верхностного соскоба с влагалищной части шейки матки, пальпация молочных желез. При выборе вида препарата следует принимать во внимание различия в оказываемом ими эффекте. Накопленный к на­стоящему времени опыт применения эстрогенов у больных с КС дает основание рекомендовать проведение прерывистых курсов лечения, начиная с 1-го года постменопаузы.

Мы с успехом применяем 4-дневный режим назначения препа­рата в неделю (с понедельника по четверг) с 3-дневным перерывом.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Реже рекомендуется прием препарата в циклическом режиме, в тече­ние 21 дня, с недельным перерывом в каждом календарном месяце. По данным статистики, в ³/₄ наблюдений лечение гормональными препаратами способствует исчезновению основных симптомов КС в течение 2,5—4 лет. У каждой 4-й больной сохраняется потребность в более длительном лечении — > 5 лет.

Необходимость длительного применения препаратов эстрогенов способствовала совершенствованию их форм и способов введения. Были созданы специальные трансдермальные системы для введения Э₂, новые лекарственные формы в виде влагалищных кремов, ампул с гормонами для имплантации в подкожную клетчатку.

Трансдермальная система (например, эстрадерм TTS-50, фирма Ciba Geigi) состоит из резервуара около 3 см в диаметре с раствором Э₂, ограниченного двумя мембранами. Система предназначена для заместительного и контролируемого вводимой дозой гормона ле­чебного воздействия. Нижняя мембрана покрыта липкой пленкой, проницаемой для Э₂. Пластырь наносится на нижние отделы перед­ней брюшной стенки. Содержащийся в синтетическом резервуаре с полунепроницаемой мембраной Э₂ проникает в кожу, откуда он, медленно всасываясь, поступает в циркулирующую в подкожных ка­пиллярах кровь. Для достижения необходимого уровня эстрогенов используются различные модификации указанной системы и ре­жимы введения препарата. Пластырь накладывается ежедневно или 2 раза в неделю. Чрескожный способ введения препарата обладает определенными преимуществами в сравнении с другими парен­теральными методами, в том числе и с влагалищным. Длительное влагалищное применение крема с Э₃ не лишено определенной сте­пени риска патологической пролиферации гормонозависимых сли­зистых оболочек влагалища, шейки и тела матки. При чрескожном же введении действующее начало препарата минует печеночный кровоток, что существенно снижает превращение Э₂ в Э₁. Одним из вариантов чрескожного способа введения является применение геля, например эстрожеля. Одна доза геля (1,50 мг 17в-эстрадиола) наносится самой женщиной, регулярно утром или вечером в виде тонкого слоя на чистую кожу предпочтительно в области живота, поясницы, предплечья или плеча. При этом следует избегать по­падания препарата на кожу в области молочных желез. В клиниче­ской практике чаще используют пластырь, смена которого требует­ся через каждые 84 ч. У пациенток с клиническими проявлениями

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

мастопатии и/или мастодинии трансдермальные препараты в виде геля с гестагенами могут применяться непосредственно на область молочных желез. У данного контингента больных одна доза 1% про-жестожеля (25 мг натурального прогестерона) наносится на поверх­ность каждой молочной железы до полного впитывания 1-2 раза в сутки ежедневно.

Исследования многих центров США и Европы свидетельствуют о высокой эффективности чрескожного введения Э₂ при лечении климактерических расстройств и остеопороза в период постмено­паузы [31]. В целом все без исключения исследователи отмечают хорошую переносимость чрескожной терапевтической системы; не­которые кожные проблемы имели место не более чем у 1/₃ наблю­давшихся женщин. Различий в эффекте при наложении пластыря на кожу передней брюшной стенки или кожу бедра не выявлено.

Любопытно сопоставить терапевтический эффект, достигаемый по основным клиническим параметрам климактерического симпто-мокомплекса, при чрескожном введении Э₂ и приеме внутрь различ­ных доз эквилиновых производных конъюгированных эстрогенов. По всем изученным параметрам благоприятные результаты достиг­нуты в 96 % наблюдений. По лечебному эффекту суточная доза Э₂ при чрескожном введении эквивалентна 1,25 мг конъюгированных эстрогенов при пероральном применении. Чрескожная система вве­дения Э₂ в связи с достижением при ее применении высокого лечеб­ного эффекта и хорошей переносимостью служит терапевтической альтернативной пероральному назначению препаратов конъюгиро­ванных эстрогенов.

Серьезным аргументом в пользу более широкого назначения гестагенов женщинам переходного возраста является возрастное повышение уровня секреции Э, независимо от вида принимаемых эстрогенных препаратов. Применение гестагенов способно умень­шать гиперпластические изменения эндометрия. Кроме того, од­ним из механизмов лечебного эффекта гормональных препаратов, обладающих гестагенными свойствами, является способность вы­зывать снижение содержания ЭР в гормонозависимых структурах, в результате чего последние становятся менее чувствительными к действию эстрогенов.

Для лечебных целей назначают препараты прогестеронового ряда или производные норстероидов. Выбор препарата и схему его применения определяют в соответствии со специфическими си-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стемными эффектами, состоянием репродуктивных органов и про­должительностью постменопаузы или особенностями перименопау-зального периода. Гестагенные препараты назначают на фоне введе­ния эстрогенов или в каждом месячном цикле в течение 7—13 дней или (для более пожилого возраста) периодически в течение такого же отрезка времени 1 раз в 2—3 мес. Для оценки защитного эффекта циклического назначения гестагенов была изучена динамика из­менений под их влиянием состояния внутриклеточных рецепторов Э₂ и прогестерона эндометрия. Оптимальная продолжительность приема гестагенных препаратов до 10 дней. Снижение содержания ЭР и ПР в эндометрии наблюдалось после применения гестагенов от 6 до 10 дней и не отмечалось при более кратковременном или, напротив, более длительном их назначении.

Наиболее распространенной схемой лечения больных с при­ливами жара в пери- и постменопаузе при отсутствии патологии матки является циклический прием конъюгированных эстрогенов в дозе 0,625 мг с 1-го по 25-й день каждого месяца (условного лечеб­ного цикла) с приемом гестагенов (чаще — норстероидных произ­водных) в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день с последующим перерывом на 5—6 дней.

При чрескожном введении Э₂ рекомендуемые различными ис­следователями схемы назначения гестагенов отличаются опреде­ленным многообразием. В этих условиях применяют МПА внутрь в дозе 5—10 мг в течение 7—12 последних дней каждого условного лечебного цикла или препараты норэтистерона ацетата по 5 мг/сут с 22-го по 28-й день. Попытки снизить дозы препаратов норсте-роидного ряда ниже 250 мкг/сут сопровождались возникновением кровотечений прорыва. При назначении эстрогенных и гестагенных препаратов в указанных выше режимах кровотечения отмены возни­кают, как правило, через 3—4 дня после прекращения приема препа­ратов; продолжительность кровотечения — 3—4 дня. Кровотечения прорыва появляются преимущественно в виде скудных мажущих выделений; их отмечали в 2,7—6,3 % наблюдений.

При длительном назначении эстрогенов с успехом используется защитный эффект гестагенов прогестеронового ряда, назначаемых в циклическом режиме в течение 10—12 дней каждого лечебного цик­ла: дюфастон (дидрогестерон) в дозе 10—20 мг/сут перорально или в виде капсул с микронизированным прогестероном (утрожестан) по 2 капсулы в день (200 мг).

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

В свете рассматриваемых вопросов особого внимания заслу­живают перспективы назначения больным с КС комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

Использование двух- и трехфазных схем при индивидуальном подборе комбинированных препаратов современных поколений зна­чительно расширило терапевтические возможности лечения боль­ных с теми или иными клинико-патогенетическими формами КС. Одновременно обеспечивается возможность использования при пе-роральном применении гестагенов с различными биологическими свойствами. Так, препарат трисеквенс (фирма Novo), назначаемый в непрерывном режиме, содержит в одной конволюте 12 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола в каждой; 10 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 таблеток по 1 мг эстрадиола + 0,5 мг эстриола. Двухфазный препарат дивина (фирма Orion) создан на основе иных компонентов. В конволюте содержится 11 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и 10 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и по 10 мг МПА для 21-дневного приема с 7-дневным перерывом. Величина кровопотери при кровотечениях отмены, возникающих в процессе ЗГТ в климактерическом периоде, сугубо индивидуальна и не зависит от вида гестагена, входящего в ту или иную комбинацию. У большинства пациенток кровопотеря не превышает 30 мл, что ниже обычной менструальной кровопотери.

Препарат трисеквенс у больных 45—54 лет с КС в постменопаузе продолжительностью от 0,5 до 3 лет оказывал наилучший эффект (по­сле 2 лет заместительного лечения) на такие симптомы, как приливы жара и инсомния. У большинства женщин кровянистые выделения в ответ на отмену препарата были регулярными. Положительный эффект наступал при снижении уровня ФСГ и ЛГ до пременопаузального [4]. Признаков гиперпластических изменений или внутриэпителиального рака в эндометрии женщин после длительного применения двух- и трехфазных препаратов (от 3 до 8 лет) выявлено не было, что служит веским подтверждением защитного эффекта гестагенов. У большин­ства женщин, получавших трехфазный препарат в течение 12 мес, наблюдалась секреторная трансформация эндометрия.

Препарат Фемостон (Solvay Pharma) содержит в своем составе ана­логи натуральных женских половых гормонов - микронизированный 17(3-эстрадиол и Дидрогестерон. Наличие разных форм предоставляет возможность выбора режима приема и дозы гормонов, индивидуально подходящих для каждой пациентки в различных возрастных группах:

• В перименопаузе — низкодозированный и классический ци­клический режим (Фемостон 1/10, Фемостон 2/10)

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

• В постменопаузе — низкодозированный монофазный режим (Фемостон 1/5)

После прекращения менструальной функции предпочтение от­дается комбинированным эстроген-гестагенным монофазным пре­паратам, назначаемым в непрерывном режиме: клиогест, содержа­щий 2 мг 17в-эстрадиола и 1 мг ноэтистерона ацетата, или фемостон 1/5, содержащий аналогичную дозу 17(3 - эстрадиола и 5 мг. дидро-гестерона. В связи с различием в гестагенном компоненте выбор препарата основывается на степени выраженности метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

В клинической оценке эффективности лечебного воздействия гор­мональных препаратов при КС важную роль играет адекватный выбор времени контроля за действием препарата. Помимо первоначальной оценки приемлемости того или иного препарата в течение первых дней его приема, рекомендуется проводить следующее обследование спустя 4-6 мес. от начала лечения. Индивидуализация лечения должна быть особенно строгой при тяжелых формах заболевания.

При длительной ЗГТ препаратами половых гормонов в пери- и постменопаузальном периодах возникает необходимость контроля за состоянием эндометрия. В современных условиях эта задача не­сколько облегчается с применением УЗИ срединной маточной эхо-структуры и наличием возможности динамического исследования аспирата из полости матки. Вместе с тем появление кровянистых выделений служит абсолютным показанием для диагностическо­го выскабливания эндометрия и гистероскопии. Диагностическое выскабливание эндометрия при приеме одних только эстрогенных препаратов без гестагенов должно производиться каждые 12 месяцев.

В лечении больных с тяжелым течением КС, в том числе раз­вившегося на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, давно уже с успехом используется комбинация эстрогенных и андрогенных сое­динений. Кроме того, показаниями для комбинированного их назна­чения служат тяжелые и сочетанные формы КС у больных, имеющих противопоказания для лечения эстрогенами (отягощенный семейный анамнез, экстрагенитальные опухолевые заболевания, гиперпласти­ческие процессы в матке и молочных железах, отсутствие эффекта от эстрогенных препаратов, астенодепрессивные состояния, потеря либидо, аноргазмия, остеопороз). Различные стороны подобного ле­чебного воздействия изложены достаточно полно в наших работах [ 1, 3]. Новым этапом развития данного направления в лечении больных КС явилось создание комбинированных инъекционных препаратов.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Мы располагаем опытом применения одного из подобных пре­паратов гинодиана-депо, в одной ампуле которого (месячная доза) эстрогены (эстрадиола валерат) и андрогены (ДЭА энантат) пред­ставлены в соотношении 1:50 [3]. Был изучен клинический и мета­болический эффект препарата при лечении тяжелых клинических проявлений вегетоневротического синдрома у женщин переходного возраста, перенесших ранее гистерэктомию по поводу миомы мат­ки. Средний возраст больных к началу лечения 49,8 ± 0,7 лет.

У всех больных проводившееся в течение первых 12—18 месяцев после операции лечение гинодианом-депо оказалось эффективным. Продолжительность курса лечения составила в среднем 6 мес. Пре­парат, в 1 мл масляного раствора которого содержится 4 мг эстради­ола валерата и 200 мг ДЭА энантата, вводили внутримышечно 1 раз в 30 дней. В процессе лечения отмечен положительный эффект, сопровождавшийся у большинства пациенток ликвидацией или существенным ослаблением основных вегетоневротических, психо-

Рис. 5.8. Влияние депо-инъекций эстрадиола валерата с ДЭА энан-татом (гинодиан-депо) на течение вегетоневротических нарушений у женщин переходного возраста после удаления миомы матки. За­штрихованная часть столбцов — частота выявления средней тяжести и тяжелых форм заболевания; кривая — динамика среднего менопау-зального индекса в процессе лечения

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Рис. 5.9. Изменение содержания сывороточных гонадотропинов в процессе лечения гинодианом-депо

эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений (рис. 5.8). Кроме того, общий клинический эффект проявился в положитель­ной динамике течения сопутствующих заболеваний. Существен­но уменьшилось количество больных, страдавших выраженными проявлениями ИБС, в половине наблюдений была констатирована нормализация или стабилизация уровня АД, в 3 раза уменьшилось количество больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез, в 2,5 раза — с жалобами со стороны опорно-двигательно­го аппарата. Под влиянием депо-инъекций произошло отчетливое снижение уровня гонадотропинов в плазме периферической крови (рис. 5.9). Наглядная иллюстрация эффекта препарата представлена на рис. 5.10.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Рис. 5,10. Клинический метаболический эффект при лечении гиноди-аном-депо больной 52 лет с тяжелым вегетоневротическим синдромом

Применение комбинации эстрогенов и андрогенов у больных с КС имеет ряд аспектов, связанных с возможностью возникновения некоторых признаков дефеминизации, особенно при длительном лечении. К числу последних следует отнести изменения кожи (по­явление акне и себореи), которые наблюдаются у очень небольшого количества больных и обычно исчезают сразу после отмены препа­ратов. Более сложен вопрос об изменении тембра голоса у женщин, имеющих определенную профессию, — актрисы, телефонистки, дик­торы. Решение этой проблемы требует тщательного индивидуального подбора оптимальных доз и схем приема гормональных препаратов.

У части женщин с противопоказаниями к применению эстро­генов положительный эффект в отношении основных проявлений климактерического симптомокомплекса может быть достигнут на­значением гестагенных препаратов — производных норстероидного ряда. Имеются данные, которые позволяют рассматривать лечение гестагенами в качестве самостоятельного метода лечебного воздей­ствия при патологии периода постменопаузы, сопровождающейся вегетоневротическими проявлениями. Такой метод лечения можно использовать у больных, подвергшихся операции по поводу добро­качественных новообразований матки и придатков. Рекомендуемые суточные дозы при проведении курса лечения норколутом — 2,5-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

5 мг ежедневно. Согласно данным литературы, удовлетворительно­го лечебного эффекта при использовании одного этого препарата удается достигнуть приблизительно в 1/₃ наблюдений у пациенток после удаления придатков матки.

Действующим началом в препарате является норэтистерон; пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 ч после приема. При оценке терапевтического эффекта необходи­мо учитывать, что в процессе биотрансформации в организме не­большое количество норэтистерона (0,15—0,6 % пероральной дозы) превращается в этинилэстрадиол. Противопоказаний к назначению норколута в постменопаузе практически нет, но при длительном его применении следует обратить внимание на предрасположенность пациенток к тромбоэмболическим осложнениям, печеночной дис­функции и др.

Имеется опыт применения хломадинона ацетата, который, со­гласно опубликованным в литературе данным, также дает благопри­ятные результаты терапии КС.

Для лечения больных с КС, протекающим на фоне гиперэстро-гении, установленной при кольпоцитологическом исследовании и морфологическом изучении соскоба эндометрия, рекомендуется применение линестренола (оргаметрил). Первые 3 дня препарат на­значают по 3 таблетке (0,05 мг) 3 раза в день, в 4—5-й день — по 1 таб­летке 3 раза в день, затем прием линестренола продолжают в дозе 0,05 мг в течение нескольких месяцев или даже до года. При этом у большинства больных полностью исчезают вегетативные и нервно-психические симптомы, восстанавливается работоспособность.

Необходимость длительного использования гормональных пре­паратов у женщин в пери- и постменопаузе ставит перед клиници­стами ряд сложных вопросов. Среди них одно из первых мест по праву занимает вопрос о влиянии этих лекарственных средств на липидный спектр крови. В литературе приводятся данные о том, что разные группы гормональных препаратов оказывают неоднознач­ное действие на липидный спектр крови пациенток с КС в пре- и постменопаузе [14, 16]. Так, этинилэстрадиол повышает на 20—40 % содержание в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эстрадиола валерат оказывает менее выраженный эффект на ли­пидный спектр крови, чем этинилэстрадиол.

В этой связи следует остановиться также и на вопросе о на­значении ЗГТ больным с особой формой КС — климактерической

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

кардиопатией (миокардистрофией). При этой форме КС ЗГТ явля­ется методом выбора и способствует устранению не только приливов жара и других типичных проявлений заболевания, но и кардиал-гических симптомов. Этот эффект сопровождается у большинства больных положительной динамикой и даже нормализацией ЭКГ и наблюдается на фоне достоверного снижения уровней содержания ФСГ и ЛГ в плазме периферической крови. Располагая опытом при­менения различных поколений комбинированных эстроген-геста-генных соединений, авторы рекомендуют дифференцированный подход и индивидуализацию при выборе минимально-оптимальной дозы препарата в зависимости от степени выраженности эстроген-ного дефицита [5, 10].

Основные затруднения в повседневной клинической практике возникают в связи с необходимостью выбора адекватного лечебно­го воздействия при остеопорозе в рамках долгосрочной стратегии для преодоления возрастных метаболических нарушений в костной ткани как у женщин группы риска, так и, особенно, при уже раз­вившихся проявлениях остеопороза или сердечно-сосудистых на­рушений. Несмотря на неоднозначность приводимых в литературе данных, большинство исследователей единодушны в положитель­ной оценке лечебного эффекта половых гормонов по отношению к костной ткани, особенно при назначении их в профилактических целях. На фоне ЗГТ эстрогенами существенно снижается степень риска и частота наступления переломов, однако эффект подобного воздействия связывается в большей степени с поддержанием, не­жели восстановлением костной ткани [24].

При выборе гормонального препарата и схемы его назначения при остеопорозе с профилактической и/или лечебной целью следует руководствоваться такими параметрами, как:

• максимум (пик) массы костной ткани в возрасте 35 лет;

• степень потери ее в течение первых 3—6 лет после менопаузы;

• снижение темпа возрастных метаболических изменений и потери костной ткани в 65-летнем возрасте.

Эстрогены, как и кальцитонин, бисфосфонаты и большие дозы кальция, тормозят резорбцию костной ткани; стимулирующим влиянием на новообразование последней обладают гормон роста и паратиреоидный гормон.

К настоящему времени накоплен значительный опыт примене­ния отдельных эстрогенных препаратов для лечения остеопороза.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Мы придерживаемся той точки зрения, что, по данным литерату­ры, наибольшим клиническим эффектом (рис. 5.11) обладают пре­параты конъюгированных эстрогенов. Их назначают длительно в клиническом режиме по 4—5 дней с 2—3-дневным перерывом в дозе 0,625—1,25 мг/сут. В зависимости от исходного уровня эстрогенов каждые 2—3 месяца в течение 6—8 дней больным назначают геста-генные препараты (норэтистерон, МПА).

Рис. 5.11. Влияние времени начала лечения препаратами конъюги­рованных эстрогенов после кастрации (сра­зу — квадратики; спустя 3 года — кружки; спустя 6 лет — треугольники) в сравнении с плацебо (заштрихованная часть рисунка) на потерю кост­ной ткани (по [26])

Согласно данным более ранних исследований, необходимая суточная доза этинилэстрадиола для предупреждения остеопороза после хирургического выключения функции яичников у женщин моложе 45 лет составляет 20 мкг. Показано, что удаление яичников у женщин старше 45 лет, уже вступивших в перименопаузальный период, не увеличивает риска развития болезни. Следует учитывать, что клинический эффект эстрогенных препаратов у женщин с уда­ленными яичниками выше, чем у женщин аналогичного возраста при спонтанной менопаузе. Важно время начала приема гормональ­ных препаратов после удаления яичников, что хорошо иллюстрирует рис. 5.12. С введением в клиническую практику комбинированных эстроген-гестагенных двух- и трехфазных препаратов существенно расширились возможности лечебно-профилактического воздей­ствия при остеопорозе.

Глава 5. Патология репродуктив