Патогенетически-симптоматическая терапия

Медикаментозная терапия. Верошпирон — 150-200 мг в сут­ки, до 20—30 дней. Этот препарат показан потому, что у больных с ГСППС, как и при любом ожирении, наблюдается вторичный альдостеронизм.

При выраженной гипертензии наряду с диуретиками назначают легкие гипотензивные средства.

Глютаминовую кислоту назначают по 1 г 2—3 раза в сутки во вре­мя или после еды в течение 1—3 мес. Пангамат кальция {витамин В15), с успехом применяемый при ожирении в связи с его действием на липидный обмен, назначают по 50 мг 3-4 раза в сутки в течение 20 дней. При ожирении методом выбора является и лечение тирео­идином, поскольку возможны снижение активности щитовидной железы и дефицит тиреоидных гормонов. Показаны аскорбиновая кислота, витамин В₁ В₆, фолиевая кислота и витамин Е. Витамин С назначается по 0,5 г 2 раза в сутки во второй фазе регулярного или «условного» менструального цикла. Витамин B1 дают во второй по­ловине менструального цикла в суточной дозе 2,5 мг. Витамин В₆ — в первой фазе менструального цикла 10—15 инъекций в дозе 2 мг/сут. Фолиевая кислота — также в первую половину менструального цик­ла в дозе по 0,001 г 3 раза в сутки. Витамин Е назначают в первой по­ловине менструального цикла от 30 до 50 мг через день, а во второй половине — ежедневно (в зависимости от возраста).

3.1. Нарушение полового созревания

По показаниям, при наличии неврозоподобных состояний, це­лесообразно в схему лечения включать психотропные препараты типа седуксена или тазепама, рудотеля по 0,5-1 таблетке в тече­ние 20—30 дней. Вегетотропные препараты при выраженной веге­тативной симптоматике назначаются по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 нед., затем 1—2 нед. по 1 таблетке 2 раза в день и 1 нед. по 1 таблетке.

Патогенетически-симптоматическая терапия проводится в сред­нем 2-2,5 года. Если в течение этого времени менструальная функ­ция не нормализуется, показана гормонотерапия.

Гормонотерапия, направленная на регуляцию менструального цикла, проводится по общепринятым схемам, в зависимости от ха­рактера нарушения: при повышенном или умеренном уровне эстро-генной насыщенности назначают гестагены или синтетические прогестины. Гестагены используют за 8 дней до предполагаемого срока менструации в течение 6 дней, эстроген-гестагенные препара­ты — по 10-дневной схеме во второй половине цикла, 3 цикла под­ряд. При резко выраженной эстрогенной недостаточности показана циклическая гормонотерапия (эстрогенами и гестагенами) — 3 цик­ла подряд в общепринятых дозах. Из антиандрогенных препаратов эффективно применение ЦА по 0,5—1 таблетке в день с 5-го по 26-й день цикла продолжительностью 5—8 курсов.

Немедикаментозная терапия. Диетотерапия преследует цель — резкое ограничение калорийности рациона. Сокращение калорий­ности должно быть пропорционально повышению массы тела. На­значаются продукты, содержащие достаточное количество амино­кислот, полиненасыщенных жирных кислот и витаминов. Следует ограничивать введение углеводов, жиров животного происхождения и исключать продукты, возбуждающие аппетит (острые закуски). Ограничивают прием соли до 5 г в сутки и жидкости до 1,0-1,5 л. Такую диету сочетают с разгрузочными днями (1 раз в 7-10 дней). Наряду с диетой рекомендуется увеличение энергозатрат за счет фи­зической нагрузки (лечебная физкультура).

Климато-балънеотерапия — обязательное пребывание на от­крытом воздухе (активные прогулки) повышает оксигенацию орга­низма и нормализует функции органов дыхания, сердечно-сосуди­стой и центральной нервной систем.

Рекомендуются общие индифферентные ванны, контрастные ножные ванны перед сном, что ослабляет спазм сосудов головного

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

мозга. Полезны и сульфидные (сероводородные) ванны, способ­ные активизировать гонадотропную функцию гипофиза. Бальнео­терапию можно проводить только после исчезновения клинических признаков гиперкортицизма при стойких нарушениях менструаль­ной функции.

Из физических методов рекомендуется вибрационный массаж паравертебральной зоны, гальванического воротника, особенно с кальцием и витамином В1, эндоназальный электрофорез с витами­ном В, (10-15 процедур).

Хирургическое лечение ГСППС (резекция яичников) произво­дится при поликистозном перерождении яичников и безуспешности консервативных методов терапии СПКЯ. Операцию целесообразно проводить в конце периода полового созревания. Противопоказа­ния: активная форма заболевания, гиперкортицизм.

Курсы лечения проводят поэтапно. После клинического улуч­шения повторные курсы проводят каждые 3—12 мес. в зависимости от течения заболевания. При возникновении факторов, способству­ющих ухудшению течения болезни или ее рецидиву (см. этиологию ГСППС), рекомендуется проводить внеочередные курсы терапии.

Прогноз нарушения полового созревания по типу «стертой» ви­рилизации различен в зависимости от генеза гиперандрогении.

При надпочечниковом генезе прогноз благоприятен при сво­евременной и адекватной терапии. Менструальная и генеративная функции при условии активного диспансерного наблюдения и лече­ния больных могут нормализоваться. Показано наблюдение у гине­колога до конца периода полового созревания, передача в женскую консультацию для продолжения соответствующей терапии в случаях нарушения менструальной и генеративной функций (бесплодие, невынашивание беременности), что нередко наблюдается у данного контингента больных.

При СПКЯ, возникшем в период полового созревания, наруше­ние менструальной функции часто продолжается и в репродуктив­ном периоде; такие пациентки без соответствующей терапии стра­дают бесплодием. В конце периода полового созревания необходима передача больной в женскую консультацию с рекомендацией про­должения консервативной терапии, а при ее безуспешности — хи­рургическое лечение СПКЯ.

При гиперандрогении центрального генеза без активного ле­чения в период полового созревания прогноз неблагоприятный.

3.1. Нарушение полового созревания

В отсутствие лечения ГСППС в репродуктивном периоде транс­формируется в гипоталамический синдром с выраженными об-менно-эндокринными нарушениями; сопутствующие изменения в репродуктивной системе проявляются в виде гипоменструального синдрома и аменореи со стойкой ановуляцией, что может приводить к возникновению гиперпластических процессов в гормонозависи-мых органах — эндометрии и молочных железах.

Генеративная функция женщин, перенесших ГСППС, характе­ризуется высоким процентом первичного и вторичного бесплодия, невынашиванием.

Учитывая неблагоприятные отдаленные последствия ГСППС, все девочки и девушки, страдающие этим заболеванием, должны до 18 лет находиться на диспансерном учете в кабинете детской и подростковой гинекологии, им проводится соответствующая тера­пия, а по достижении 18 лет их передают гинекологу-эндокринологу репродуктивного периода для активного наблюдения, а при необхо­димости и лечения совместно с невропатологом.

Профилактика гиперандрогении надпочечникового и яичнико­вого генеза еще не полностью разработана. На современном уровне наших знаний профилактические мероприятия заключаются в пра­вильном ведении беременности у женщин, в родословной которых (а тем более у самих женщин) имеются указания на гиперандрогению.

Профилактика гиперандрогении центрального генеза состоит в предупреждении инфекционных заболеваний, адекватных лечебных мероприятиях при наличии соматических заболеваний, рациональ­ной организации питания, труда и отдыха, физической закалке.

3.1.4. Задержка полового развития

Определение понятия. Недоразвитие или отсутствие вторичных по­ловых признаков в 13—14 лет и отсутствие менструации в 15-16 лет следует рассматривать как задержку полового развития.

Частота ЗПР, по данным разных авторов, различна. Согласно исследованиям Е. Н. Богдановой [20], ЗПР в популяции составляет 0,5—0,8 %. В структуре гинекологической заболеваемости у подрост­ков частота ЗПР колеблется от 14 до 33 %.

Особого внимания заслуживают формы ЗПР без соматических аномалий и симптомов вирилизации, ибо, как показывает клиниче­ский опыт, именно этому контингенту девушек обычно предлагают

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

подождать с обследованием и лечением до 18-20 лет, что нередко приводит к запоздалой диагностике причин ЗПР, требующих кор­рекции в период созревания.

Во всем мире проблеме ЗПР придается большое значение, что послужило основанием для выделения этой патологии в отдельную нозологическую форму (№ 2590) 29-й Всемирной ассоциацией здра­воохранения в 1980 г.

Различают две формы ЗПР — центральную и яичниковую в зависимости от первичного звена в патогенезе заболевания. При центральном генезе ЗПР яичниковая недостаточность возникает вторично вследствие недостаточной гонадотропной стимуляции. При первичном поражении гонад наблюдается повышенная секре­ция гонадотропных гормонов, вызванная отсутствием тормозящего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную область. Это дало основание центральные и яичниковые формы рассматри­вать как гипо- и гипергонадотропные формы ЗПР.

3.1.4.1. Центральная форма задержки полового развития

Этиология. Наиболее частыми факторами возникновения ЗПР являются такие инфекционно-токсические заболевания, как хро­нический тонзиллит, ревматизм, вирусный грипп, пневмония, ту­беркулез, а также стрессовые ситуации, в том числе чрезмерные физические нагрузки.

В возникновении ЗПР большое значение имеет семейная предрас­положенность к нарушению репродуктивной системы [ 11 ]. В анамнезе матерей девочек с ЗПР центрального генеза более чем в 50 % случаев отмечается позднее менархе, в 20 % — опухоли гениталий и дис­функция яичников, почти в 30 % — самопроизвольные выкидыши. Аналогичные нарушения в системе репродукции отмечаются и у родственников II— III степени родства, причем у 76 % — по линии матери и у 50 % — по линии отца. Патологическое течение беремен­ности может обусловить выраженные нарушения в нейросекретор-ных ядрах гипоталамуса и способствовать гибели до 40 % нейронов, что в конечном итоге приводит к нарушению функции центральных механизмов регуляции [11, 20]. В возникновении ЗПР могут иметь значение асфиксия и родовая травма новорожденных. Показано, что воздействие этих факторов не только у недоношенных, но и у доношенных новорожденных сопряжено с задержкой активации ги-поталамо-гипофизарной области в препубертатном периоде [20].

3.1. Нарушение полового созревания

ЗПР может выявляться и при таких заболеваниях, как гиперто­ническая болезнь, сахарный диабет, нарушение функции щитовид­ной железы, неврастения, истерический невроз и т.д. [49, 116].

Патогенез. При центральном генезе ЗПР первичное нарушение происходит на гипоталамо-гипофизарном уровне и выражается в снижении секреции гонадотропных гормонов гипофиза, обуслов­ливающем вторичную недостаточность яичников.

ЗПР центрального генеза может быть связана с функциональ­ной незрелостью гипоталамических структур, ответственных за по­ловое развитие, что проявляется в виде пониженной секреции ГЛ и, соответственно, гонадотропинов.

Реже встречается первичное поражение гипофиза. Кроме уменьшения секреции ФСГ и ЛГ, при ЗПР отмечается гиперпро-лактинемия, обусловленная, по-видимому, нарушением секреции гипоталамусом ПИФ. Угнетение функции гипоталамуса возникает при стрессе (длительном или одномоментном) [8, 32, 109, 117]. Осо­бое место в возникновении ЗПР занимают большие физические нагрузки, связанные со спортом. Высказывалось мнение, что при­чина этого — антигонадотропное влияние мелатонина, уровень которого повышается при физической нагрузке, но в дальнейшем это мнение не подтвердилось. С. А. Левенец и соавт. [32] полага­ют, что ингибирующее влияние на секрецию гормонов гипофиза оказывает гиперфункция коры надпочечников, наблюдающаяся у спортсменок. У них же отмечаются изменения и в симпатоадрена-ловой системе [43].

R. Counts и соавт. [76] не обнаружили задержки адренархе у де­тей с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Показан эффект времени воздействия патологического фактора на характер нарушения функции гипоталамических структур [61].

За последние годы появилось много работ, свидетельствующих о значении моноаминов и продуктов их метаболизма в развитии ЗПР. При ЗПР отсутствует характерная для здоровых девушек возраст­ная динамика экскреции катехоламинов и индоламинов. Последние проявляют себя как факторы, тормозящие становление репродук­тивной системы [32, 42].

ЗПР может возникать при ювенильной аутоиммунной эндо-кринопатии. У девушек с ЗПР центрального генеза выявлено по­вышение антитимоцитарной активности сыворотки крови [12]. При нарушении гематоэнцефалического барьера антитела к ткани мозга

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

могут реагировать с тканью тимуса, вызывая изменения в иммуно­логическом статусе.

Уровень поражения при центральных формах ЗПР, как уже упо­миналось, может быть различным. При гипоталамическом гипо-гонадизме (гипогонадотропный евнухоидизм, синдром Каллмана) ряд врожденных и спорадически возникающих дефектов связан с гипоталамической недостаточностью продукции ГЛ, что приводит к нарушению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Реже встречается ЗПР, связанная с первичным нарушением функции гипофиза. Как пра­вило, гипофизарный гипогонадотропный гипогонадизм возникает при органическом поражении турецкого седла (врожденная или воз­никающая в постнатальном периоде жизни гипоплазия гипофиза). При некоторых заболеваниях выпячивание арахноидальной оболоч­ки через отверстие в диафрагме седла приводит к сдавливанию ги­пофиза и формированию «пустого» турецкого седла. У большинства девушек с ЗПР выявляются изменения костей черепа, нерезко вы­раженный гиперостоз внутренней пластинки лобной кости, иногда в сочетании с гиперостозом теменных костей; утолщение или ис­тончение, остеопороз, обызвествление диафрагмы и связок спинки турецкого седла; пневматизация сосцевидных отростков, основных, лобных и гайморовых пазух; у некоторых больных наблюдаются признаки внутричерепной гипертензии. Все эти изменения связы­вают с недостаточностью половых гормонов [123J.

К редкой патологии гипофиза относится избирательное на­рушение синтеза р- или а-цепей гонадотропинов, приводящее к недостаточности ФСГ и ЛГ [56]. Сочетание недостаточности СТГ, ФСГ и ЛГ встречается при краниофарингиоме и может иметь иди-опатический или семейный характер.

К наследственно обусловленным формам гипогонадотропного гипогонадизма относятся синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля и болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена. В обоих случаях наблюда­ются множественные дефекты гипоталамо-гипофизарной системы (дегенеративные изменения ядер гипоталамуса, уменьшение коли­чества ганглиозных клеток и разрастание на их месте глии).

Каковы бы ни были причины, вызывающие ЗПР центрально­го генеза, в конечном итоге ведущую роль играет недостаточность секреции гонадотропинов, изолированная или в сочетании с дефи­цитом других гормонов гипофиза; последнее определяет специфику клинической картины ЗПР.

3.1. Нарушение полового созревания

Клиника. ЗПР зависит от характера нарушения гипоталамо-гипофизарной области.

При синдроме Лоренса—Муна—Барде—Бидля, который встре­чается очень редко, наблюдаются пигментный ретинит, ожирение, умственная отсталость, аменорея, гипоплазия наружных и внутрен­них гениталий.

При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена наряду с половым инфантилизмом наблюдаются нанизм, экзофтальм, несахарный диабет, ксантоматоз, увеличение лимфатических узлов, выражен­ные изменения со стороны костного скелета. При наследствен­ной форме ЗПР у подавляющего большинства больных (94,4 %) показатели роста и массы тела не выходят за пределы возрастных норм, но костный возраст отстает от календарного почти у 70 % больных. Кариотип при этой форме ЗПР 46,XX, половой хрома­тин — 18-26%.

Для гипопитуитаризма органического происхождения характер­но сочетание низкого роста (вплоть до карликовости) с ЗПР разной степени выраженности (от недостаточности развития вторичных по­ловых признаков до полного их отсутствия, половой инфантилизм, аменорея).

При остальных формах ЗПР клиническая картина более одно­типна. Обычно менструальная функция отсутствует или очень редко имеют место скудные менструации (1—2 раза в год). Антропоме­трическое исследование выявляет евнухоидное телосложение: вы­сокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, некоторое уменьшение поперечных размеров таза. Задержки про­цессов окостенения не отмечается. Костный возраст соответствует календарному. Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно это касается молочных желез. Задержки адре-нархе, как правило, не наблюдается. Гинекологическое обследова­ние выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтверждается при УЗИ органов малого таза [27]. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Яичники располагаются на 2—4 см выше углов матки, объем их составляет около 4 см³. Шейка матки у половины больных ЗПР не дифференцируется, а у осталь­ных недоразвита. Угол между телом и шейкой матки не выражен. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения.

Продукция ЛГ и ФСГ значительно снижена по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем она имеет аци-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

клический характер. Секреция половых гормонов нарушена и тоже носит ациклический характер. Имеются данные, что содержание серотонина в крови больных колеблется в широких пределах, а вы­деление его метаболита, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) снижено [32]. Это свидетельствует об угнетении процессов окисли­тельного дезаминирования при ЗПР.

Особенности ЭЭГ у больных с ЗПР указывают на участие в па­тологическом процессе диэнцефальных структур: это — гиперсин-хронизированный а-ритм, неравномерный по частоте, пароксиз-мальные разряды медленной активности, иногда — группы верете­нообразных а-колебаний на фоне низкоамплитудной активности.

У девочек с ЗПР центрального генеза снижены адаптивные воз­можности организма. Общая работоспособность у них соответствует их биологическому, а не календарному возрасту.

Диагностика основана на клинической картине ЗПР и данных ряда дополнительных методов исследования, причем для уточнения генеза ЗПР (центральный или яичниковый) широко применяются гормональные пробы.

С этой целью проводятся пробы с ХГ и пергоналом. Эти препа­раты стимулируют деятельность яичников. Если последние функци­онально активны, то в ответ на стимуляцию в яичниках появляются фолликулы, растет секреция половых гормонов. Неполноценные яичники не отвечают на стимуляцию даже при применении боль­ших доз препаратов.

ХГ вводится ежедневно по 500—1500 ЕД внутривенно в тече­ние 3—5 дней. До пробы, во время ее проведения и в последующие 7—10 дней исследуют содержание эстрогенов в сыворотке крови и моче. При центральном генезе ЗПР проба положительная. Через 10—14 дней может наступить менструальноподобная реакция.

При проведении пробы с пергоналом (ампула препарата содер­жит по 75 ME ЛГ и ФСГ) в первые 3 дня вводится 1 ампула/сут, а затем 1,5—2 ампулы/сут внутримышечно. Контроль осуществляется определением содержания эстрогенов в крови и моче. Во избежа­ние гиперстимуляции яичников пробу следует прекращать, если их объем увеличивается по данным УЗИ в 2 раза (примерно до 6 см³). При сомнительном результате УЗИ ответную реакцию яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию можно оценить с по­мощь лапароскопии с последующим гистологическим исследовани­ем биоптата гонад (при положительной реакции в ткани яичников

3.1. Нарушение полового созревания

определяются множественные примордиальные, единичные зрею­щие и кистозно-атрезирующиеся фолликулы).

Для дифференциации гипоталамического и гипофизарного уровня поражения проводится проба с ГЛ [20]. Препарат вводят в количестве 100 мкг однократно внутривенно, после чего определяют содержание гонадотропинов в крови на протяжении 3 ч. Повыше­ние уровня ЛГ и ФСГ через 30-120 мин после введения ГЛ указы­вает на гипоталамический генез заболевания.

Проба с ГЛ не всегда достаточно информативна, ибо ответная реакция аденогипофиза возможна лишь при определенном уровне половых гормонов в крови.

Лечение больных с ЗПР — трудная, не вполне решенная про­блема. Ясно лишь одно — ждать до конца периода полового со­зревания не следует. В зависимости от причины, вызвавшей ЗПР, лечение различно. При опухолях гипофиза — лечение хирургиче­ское. При лечении синдрома Лоренса—Муна—Барде—Билля по­казана строгая низкокалорийная диета, ЛФК, терапия тиреоидином по 0,05—0,2 г курсами (ежедневно в течение 5 дней с перерывами в 2—3 дня). С 12—13 лет — циклическая гормонотерапия по общепри­нятым схемам. При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена показана диета с ограничением липидов, иногда эффективна рентгенотера­пия гипоталамо-гипофизарной области.

При всех остальных ЗПР терапия должна быть комплексной, направленной на нормализацию функции диэнцефальной области (при соответствующих показаниях терапия проводится совместно с невропатологом, психоневрологом).

Во всех случаях рекомендуется общеукрепляющая циклическая витаминотерапия, физиотерапия.

Общеукрепляющие мероприятия включают в себя диетотера­пию (увеличение или снижение калорийности пищи в зависимости от массы тела), уменьшение физической и умственной нагрузки, ЛФК, по показаниям — психотропные препараты, а также санация всех очагов инфекции и адекватная терапия экстрагенитальной па­тологии.

Циклическая витаминотерапия состоит из применения в услов­но первую фазу цикла (15 дней) витаминов, фолиевой (0,02 г) и глу-таминовой (0,25 г) кислот — 3 раза в день, витамина Е в капсулах (50% — 0,2) — по 1 капсуле через день; во вторую условную фазу менструального цикла (последующие 15 дней): витамин Е— по

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

1 капсуле ежедневно и витамин С — по 1,0 г в день (по 0,3 г 3 раза или по 0,5 г 2 раза после еды).

Из физиотерапевтических мероприятий показан эндоназальный ионофорез кальция, электрофорез тиамина и 1% раствора новокаи­на интраназально, гальванизация воротниковой зоны 2% раствором натрия бромида и др. При выраженной гипоплазии матки целесо­образно применение различных видов физиотерапии на нижние отделы живота с целью усиления кровоснабжения. Такая терапия проводится 1—2 раза с интервалом 3—6 мес.

При нерезко выраженных формах ЗПР указанного лечения обычно бывает достаточно для нормализации менструального цикла.

При выраженной форме ЗПР, проявляющейся резким недораз­витием или отсутствием вторичных половых признаков, показана гормонотерапия.

Для лечения гипоталамических форм ЗПР используют ГЛ, вво­димый в импульсном режиме каждые 90 мин подкожно или вну­тривенно [61, 115]. Хорошие результаты получены при введении препарата в дозе 2 мг в интервале от 23.30 до 7.30 (12 мг/сут) 3 раза в неделю на протяжении 6 нед. При гипоталамических формах ЗПР с успехом применяли кломифен, действие которого объясняется связыванием его с рецепторами 17(3-эстрадиола в гипоталамических ядрах, что приводит к усилению синтеза и секреции гонадотропи-нов. Не исключено также, что кломифен стимулирует биосинтез стероидов в яичниках и уменьшает активность эндогенных опио-идных пептидов [108]. Терапию кломифеном следует проводить в конце периода полового созревания.

Введение экзогенных гонадотропинов является патогенетиче­ской терапией ЗПР центрального генеза. К указанным препаратам относятся пергонал, профази, ХГ и фоллитропин.

Во всех случаях ЗПР центрального генеза при безуспешности общеукрепляющей терапии, лечения витаминами и физическими методами показано применение ЗГТ половыми стероидами по об­щепринятым схемам; при выборе схемы лечения учитывают степень развития вторичных половых признаков и состояние гениталий па­циентки (см. лечение яичниковой формы ЗПР).

Применение экзогенных эстрогенов в малых дозах при ЗПР центрального генеза связано не столько с их воздействием на ор­ганы-мишени (хотя это тоже имеет значение), сколько с их сти­мулирующим влиянием на образование и выделение ГЛ, а также

3.1. Нарушение полового созревания

с действием на рецепторный аппарат гипофиза [132]. Применение эстрогенов оказывает выраженное действие на обмен моноаминов, что проявляется в увеличении содержания серотонина в крови, нор­мализации экскреции с мочой адреналина, НА, ванилилминдальной кислоты. Это способствует восстановлению физиологического вза­имодействия между нейромедиаторами, гонадотропными и стеро­идными гормонами.

При сочетанной недостаточности гонадотропинов и СТГ назна­чают соматотропин, гонадотропины, негормональные анаболики (инозин, оротат калия), ферментные препараты (абомин, панзинорм).

Вопрос о длительности ЗГТ продолжает обсуждаться. Опреде­ляющими факторами для ее продолжения служат половое развитие и характер менструального цикла больной.

Прогноз при органических формах ЗПР в аспекте восстановле­ния менструальной и генеративной функции неблагоприятный или сомнительный. При функциональных нарушениях и адекватной те­рапии — благоприятный, но девушка с ЗПР должна наблюдаться у гинеколога до конца периода полового созревания, а при отсутствии выраженного клинического эффекта показана активная диспансе­ризация и в репродуктивном периоде.

Профилактика ЗПР сводится в основном к таким общим меро­приятиям, как борьба с интранатальными нарушениями, инфекци­ями и интоксикациями, разумное чередование труда и отдыха, за­каливание организма к различным неблагоприятным воздействиям средовых факторов.

3.1.4.2. Задержка полового развития яичникового генеза

ЗПР гонадного генеза можно рассматривать как гипергонадотроп-ную патологию, так как для нее характерен высокий уровень гона­дотропинов при низком содержании эстрогенов.

Наиболее частой причиной гонадной ЗПР служат генетиче­ские дефекты. Можно утверждать, что наследственные факторы имеют решающее значение в нарушении становления системы ре­продукции у девочек с различными формами гипогонадизма [91]. Показано, что у 77 % девочек с ЗПР матери страдали различными нарушениями репродуктивной системы. Аналогичные нарушения выявлены и у родственников II—III степени родства [11, 50].

К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первич­ной или преждевременной яичниковой недостаточностью, относят-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

ся дефицит 17а-гидроксилазы, галактоземия, мистическая мышеч­ная дистрофия (болезнь Штейнерта).

Первичная яичниковая недостаточность отмечена у девочек, родившихся от неблагоприятно протекавшей беременности, причем степень повреждения фетальных яичников зависит от продолжи­тельности патологического воздействия: при непродолжительном воздействии на плод происходит активация, а при длительном — за­медление структурной и функциональной дифференциации яични­ка, вплоть до гибели герминативных элементов.

Из инфекционных болезней овариальную недостаточность чаще всего вызывает паротит (особенно, в фетальном и пубертатном пе­риодах) [91] и коревая краснуха. Полагают, что у девочек с карио-типом 47,XXX недостаточность яичников может быть результатом аутоиммунных нарушений, поскольку в сыворотке крови у них вы­являются антиядерные и антитиреоидные антитела [ПО].

Общим патогенетическим признаком для всех форм гонадной ЗПР является высокий уровень ЛГ и, особенно, ФСГ при низком содержании эстрогенов. Уровень ФСГ в 5—6,5 раза, а ЛГ в 1,5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщи­ны репродуктивного возраста.

Клиника. Менструации отсутствуют. В телосложении отмеча­ются интерсексуальные черты: увеличение размеров окружности грудной клетки, уменьшение размеров таза, костный возраст, как правило, отстает от календарного. Вторичные половые признаки, особенно молочные железы, сильно недоразвиты.

Для данной группы больных характерен резко выраженный (больше, чем при центральных формах заболевания) половой ин­фантилизм. При осмотре наружных половых органов выявляется недоразвитие больших и малых половых губ, их депигментация, половое оволосение скудное либо отсутствует. Отмечается сухость вульвы и слизистой входа во влагалище; гимен тонкий, кольцевид­ный; складчатость слизистой оболочки влагалища не выражена; шейка и тело матки значительно меньше нормы; симптом «зрачка» отрицательный. Кольпоцитологическое исследование соответствует II или II—III типу реакции.

Отставание биологического возраста от календарного у этих больных выражено больше, чем при ЗПР центрального генеза. Судя по состоянию сердечно-сосудистой системы, у 50 % больных с гипо-гонадизмом яичникового генеза адаптивные возможности организ-

3.1. Нарушение полового созревания

ма и работоспособность снижены, причем в большей степени, чем при центральных формах заболевания.

УЗИ выявляет значительно уменьшенные размеры матки (перед-незадний размер — 1,5 см) и яичников (средний объем — 0,75 см³), вплоть до полного отсутствия последних. Расположение яичников более высокое, чем при центральных формах ЗПР, — на границе входа в полость малого таза.

Содержание серотонина, мелатонина и метаболита серотонина 5-ОИУК снижено или находится на нижней границе нормы, ак­тивность моноаминоксидазы ниже возрастной нормы. Повышена экскреция адреналина и НА.

К яичниковым формам ЗПР у больных с нормальным карио-типом можно отнести и синдром резистентных или рефрактерных яичников, который, развиваясь в допубертатном периоде, приводит к гипоэстрогении и половому инфантилизму. При этом заболевании морфологически полноценные яичники не отвечают на эндогенную гонадотропную стимуляцию, что приводит к гиперсекреции гона-дотропинов.

Этиология синдрома резистентных яичников до конца не вы­яснена.

Патогенез. Наиболее частой причиной ЗПР яичникового генеза является врожденный первичный дефект развития половых желез, иногда с полным отсутствием яичниковой ткани (гонадальная апла­зия).

Дисгенезия гонад — дефект развития половых желез, чаще всего обусловленный хромосомными аномалиями. Исходя из того, что у рассматриваемых больных, несмотря на повышенное содержание гонадотропных гормонов в крови, развития фолликулов в интакт-ной ткани гонад не наблюдается, было выдвинуто предположение, что в данном случае отсутствие эффекта от гонадотропной стиму­ляции может быть объяснено недостаточностью ФСГ-рецепторов в яичниках либо нарушением биохимического механизма рецепции, в частности переноса сигнала дистальнее ФСГ-рецепторов на ядра клеток гранулезы.

Этиология и патогенез. Как показали классические опыты Yost, женский фенотип является основным нейтральным феноти­пом. Если отсутствует секреция эмбриональной мужской половой железы — «организатора» мужского типа дифференцировки, фор­мируется женский фенотип. Исходя из этого, можно предположить,

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

что возникновение дисгенезии гонад связано с неблагоприятными воздействиями на организм матери (инфекция, интоксикация и др.) в критическом периоде развития — в периоде дифференци-ровки половых желез. Обладающая высокой чувствительностью ткань гонад повреждается, а в последующем погибает, замещаясь соединительной тканью («ранняя внутриматочная кастрация» по Yost). Из-за отсутствия детерминирующего действия формирование идет по нейтральному (женскому) фенотипу, но развитие гонад не­обратимо нарушается. Как показали исследования последних лет, причины этого нарушения связаны не только с токсическим влия­нием на плод. Многие авторы считают, что в основе дисгенезии гонад лежит хромосомный дефект.

Что касается полового хроматина (или третичного признака пола), то было установлено, что при дисгенезии гонад у 80 % боль­ных он отсутствует.

Исследование половых хромосом у больных с дисгенезией гонад показало, что у большинства из них (при отрицательном половом хроматине) имеется неполный набор хромосом 45,Х0 (общее число хромосом 45 вместо 46), или мозаицизм. Причина этого — нераз­деление хромосом в мейозе или выпадение одной из хромосом в анафазе деления, следующей за оплодотворением. При этом един­ственная половая хромосома X материнского происхождения. На это указывает и частое сочетание дисгенезии гонад с нарушением цветового зрения, передающееся только по материнской линии. В то же время выявлены больные, у которых при отрицательном по­ловом хроматине имеется правильный мужской набор хромосом XY, а при положительном половом хроматине — правильный женский хромосомный набор XX и мозаичный набор хромосом с отрицатель­ным или положительным половым хроматином. Эти данные говорят в пользу токсического влияния на гонады плодов генетически муж­ского и женского пола.

Таким образом, к дисгенезии гонад приводят как остановка их развития вследствие неразделения половых хромосом на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, так и неблагоприятное влияние через материнский организм на гонады плода в период их диффе-ренцировки. При дисгенезии гонад в связи с отсутствием реакции «яичников» на гонадотропины возникает компенсаторное усиление секреции гонадотропинов. У больных наблюдаются непропорцио­нально высокий уровень ФСГ по сравнению с ЛГ и гипоэстрогения.

3.1. Нарушение полового созревания

Клинически различают три формы этого заболевания:

1) синдром Шерешевского—Тернера;

2) чистую форму дисгенезии гонад;

3) смешанную форму дисгенезии.

До сих пор причины разнообразия клинической картины при дисгенезии гонад не выяснены. Полагают, что синдром Шерешев­ского—Тернера представляет собой комплекс генетических поро­ков, одним из которых является неспособность тканей к развитию (повреждения мезодермальных зачатков мышц, костей и кожи в эмбриональном периоде). Чистая же форма дисгенезии гонад воз­никает, вероятно, на почве изолированного дефекта гонад при нормальном развитии мышечной, костной и других систем. Счи­тают также, что в хромосомах находятся три гена: ген I — полового инфантилизма, ген S — карликовость и ген или комплекс генов А (аномалии) — различных костно-мышечных, сердечных, кожных, почечных, глазных аномалий. В зависимости от генного дефекта исследователи предлагают подразделять дисгенезии гонад на сле­дующие группы:

1) I+S+A — налицо все три гена (инфантилизм, карликовость, аномалии): выраженный синдром Шерешевского—Тернера у лиц генетически женского и мужского пола;

2) S+A — малый рост с различными аномалиями без признаков инфантилизма;

3) А — только один набор дефектных генов: различные анома­лии у особей с нормальным ростом и отсутствием инфанти­лизма;

4) I+S — инфантилизм и малый рост;

5) I — инфантилизм: особи нормального роста, без врожденных дефектов, но с первичным отсутствием полового созревания.

Клиника дисгенезии гонад зависит от того, является ли повреж­дение гонад единственным дефектом эмбрионального развития или же оно сопровождается повреждением мезодермальных зачатков.

Синдром Шерешевского—Тернера. Впервые клиника этого за­болевания описана Н. А. Шерешевским в 1926 г. Уже при рожде­нии дети с дисгенезией гонад этого типа отличаются малой массой т