Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

Последнее двадцатилетие отмечено значительными достижениями в анализе механизмов эндокринного контроля менструального цик­ла женщины. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования дали возможность существенно расширить представ­ления об основных закономерностях процессов роста фолликула, овуляции и развития желтого тела, охарактеризовать особенности гонадотропной и гипоталамической регуляции этих процессов. По­лученные данные в совокупности с результатами изучения секреции половых и гонадотропных гормонов в динамике менструального цикла послужили основой для создания стройной концепции о системе взаимосвязей, обеспечивающих циклическую активность репродуктивной системы женщины.

Для общей характеристики функционирования репродуктивной системы хотелось бы вернуться к аналогии, предложенной класси­ками репродуктивной эндокринологии [53, 155], которые сравнили

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

деятельность репродуктивной системы с игрой оркестра, в котором роль дирижера выполняют гонады. На основе полученных нами но­вых данных, а также анализа данных литературы к этому можно было бы добавить, что, поскольку ведущие музыканты оркестра играют на электроинструментах, для исполнения программы необходим не только дирижер, но и источник питания инструментов — перемен­ный ток. Более простой аналогией может служить обычный теле­визор, внутри которого (в черном ящике) происходят прием, перера­ботка и выдача сигналов, однако необходимым условием его работы является питание от сети током определенной частоты и напряжения. Изменение же параметров тока, как известно, приводит к тому, что совершенно исправный телевизор может дать искаженное изображе­ние или вообще перестать работать. Выявление природы «источника питания» — пульсирующего выброса ГЛ — позволило не только по­лучить новые представления о патогенезе нарушений репродуктив­ной функции, но и поставить вопрос о механизмах и сроках форми­рования «черного ящика», т.е. всей репродуктивной системы в целом.

Соответственно этим представлениям до последнего времени было принято считать, что как у низших млекопитающих, так и у человека секреция гонадотропных гормонов находится под контро­лем двух центров в гипоталамусе — циклического, расположенного в преоптической области промежуточного мозга, и ациклического (тонического) — в аркуатной зоне. Клетки тонического центра, се-кретирующие гонадотропин-рилизинг гормон — ГнРГ (люлиберин, или гонадолиберин), специфически воспринимают ингибирующее влияние половых гормонов и тем самым определяют базальный уровень секреции гонадотропинов у особей как мужского, так и женского пола. Циклический же центр, функционирующий только у женских особей, способен принимать стимулирующие эффекты Э₂ и обеспечивает овуляторный выброс гонадотропных гормонов. Од­нако в течение последнего десятилетия эта традиционная концепция была существенно пересмотрена на основе новых клинико-экспе-риментальных данных. Этому в значительной мере способствовало внедрение в экспериментальные исследования новых методических приемов, а также совершенствование способов определения пеп­тидных гормонов, и в частности ГЛ, как в периферической крови, так и в портальной системе гипофиза.

Переоценка старых понятий также связана со сменой объекта исследований в эксперименте. Так, в последние годы в крупных

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

исследовательских центрах в качестве экспериментальной моде­ли все чаще используют низших обезьян Старого и Нового Света (главным образом, Масаса rhesus), временные и количественные характеристики менструального цикла которых наиболее близки к человеку. Оказалось, что регуляция менструального цикла у обезьян существенно отличается от регуляции астрального цикла у грызунов (крыса, кролик, морская свинка) [118, 150]. Переход от исследова­ний на низших млекопитающих к приматам в значительной мере способствовал разработке основных положений современной кон­цепции гипоталамо-гипофизарно-гонадальных взаимосвязей.

Первый камень в фундамент новой концепции был заложен открытием периодической флуктуации (или, как ее называют, пуль­сации) уровня ЛГ в периферической крови Масаса rhesus [79]. По­скольку подъем уровня ЛГ наблюдается приблизительно 1 раз в час, обнаруженное явление было названо цирхоральным ритмом секре­ции ЛГ. Цирхоральный ритм секреции гонадотропинов был выявлен также у грызунов, птиц, овец, телят и у человека [71, ПО].

Успехи в изучений природы и регуляции пульсации гонадотро­пинов и современное состояние теории нейроэндокринного кон­троля менструального цикла связаны в основном с работами лабо­раторий Е. Knobil и Ferin в США, которые подробно рассмотрены в разд. 1.1. В ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что в норме частота и амплитуда импульсов гонадотропи­нов существенно меняется в зависимости от фазы менструального цикла, причем при сопоставлении пульсаций ЛГ и ФСГ в течение всего цикла у женщины и астрального цикла у животных (крыса, корова, обезьяна) выявлена их полная идентичность [53, 87, ПО]. W. Crowley и соавт. [75] приводят результаты, полученные в 62 нор­мальных овуляторных циклах у женщин репродуктивного возраста, у которых кровь для исследования гормонов брали с 10-минутными интервалами в течение 24 ч в разные фазы цикла. Было установлено, что в ранней и средней фолликулиновой фазе частота импульсов ЛГ близка к цирхоральной. По мере нарастания уровня 17в-эстрадиола в крови отмечено снижение амплитуды импульсов гонадотропинов до 3—4 мМЕ/мл. По достижении определенного критического уров­ня секреции Э₂ авторы наблюдали кратковременное, но четко выра­женное увеличение частоты и амплитуды импульсных выбросов ЛГ и ФСГ; непосредственно после овуляции происходит восстановле­ние цирхорального ритма пульсации гонадотропных гормонов. Об-

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

разование желтого тела и увеличение секреции прогестерона меняли характер пульсации ЛГ и ФСГ: снижение частоты импульсов ЛГ до 5—6, а позднее до 2—3 в течение суток сопровождалось увели­чением их амплитуды в 4—10 раз по сравнению со средней фолли-кулиновой фазой. При этом пульсация гонадотропинов приобрела бимодальный характер: после каждого высокого пика ЛГ следовало несколько пиков с малой амплитудой. Такой характер пульсации ЛГ определяется, скорее всего, угнетающим действием прогестерона на секреторную активность аркуатного осциллятора. Приведенные данные о значительном колебании уровня гонадотропинов в крови (в особенности в лютеиновую фазу) необходимо учитывать при ис­следовании ЛГ и ФСГ в диагностических целях. Они объясняют также неоднозначность данных, получаемых разными авторами при 1—2-разовом определении гормонов в крови.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что цикли­ческое выделение гонадотропных гормонов, наблюдаемое на про­тяжении репродуктивного периода жизни женщины, определяется гормонами яичника. Данные многих исследователей позволили прийти к заключению, что точкой приложения действия половых гормонов является как гипоталамус, так и (преимущественно) ги­пофиз. Влияние гормонов яичника опосредуется через механизмы отрицательной и положительной обратных связей, временные и ко­личественные параметры которых подробно изучены. Известно, что созревание доминантного фолликула из примордиального — про­цесс, зависящий от ФСГ. По мере увеличения секреции Э₂ доми­нантным фолликулом усиливается (по механизму отрицательной обратной связи) торможение секреторной функции аденогипофиза. При достижении критического уровня Э₂ проявляется его кратков­ременный стимулирующий эффект на секрецию гонадотропинов, обусловливающий выброс ЛГ (в меньшей степени — ФСГ) и по­следующую овуляцию. После образования желтого тела проявляется совместный угнетающий эффект Э₂ и прогестерона на секрецию гонадотропинов. По мере снижения секреторной функции желтого тела в поздней лютеиновой фазе уровень гонадотропных гормонов в крови постепенно возрастает вплоть до наступления следующего цикла.

Таким образом, гормоны яичников регулируют процессы, про­текающие не только в самом яичнике, но и в гипоталамо-гипофизар-ном комплексе через механизмы отрицательных и положительных

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

обратных связей, временные и количественные параметры которых изложены в работах [93, 94].

17Р-эстрадиол является у приматов основным гормоном, уча­
ствующим в обеспечении функциональных связей между отдельны­
ми звеньями репродуктивной системы. Нейтрализация 17в-эстради-
ола в крови у обезьян введением антисыворотки к нему приводит к
нарушению циклической активности репродуктивной системы [90].
Увеличение концентрации 17в-эстрадиола в крови предшествует
активации секреции ЛГ и играет важную роль в реализации его пре-
довуляторного выброса. Насколько велика роль Э₂ в поддержании
циклической секреции ФСГ, пока остается неясным, поскольку по­
вышение содержания ФСГ можно расценивать и как сопутствующее
увеличение ЛГ в результате воздействия общего рилизинг-фактора
(гонадолиберина).

К настоящему времени получены новые данные о механизмах, обусловливающих предовуляторный выброс ЛГ. Если раньше счи­талось, что этому предшествует активация секреции ГЛ, то с помо­щью современных методов установлено, что у приматов, в отличие от животных с астральным циклом, центр циклической секреции гонадотропинов отсутствует [150]. Показано, что как у обезьян, так и у человека выделение ГЛ из гипоталамуса происходит в виде им­пульсов. Характер изменений частоты импульсов и их амплитуды на протяжении менструального цикла еще обсуждается [53]. Известно, однако, что постоянное введение одной и той же дозы ГЛ (в режиме 1 инъекция/90 мин) обезьянам с поврежденным гипоталамусом, у которых нет эндогенного ГЛ, индуцирует восстановление менстру­ального цикла, не отличающегося от спонтанного [90]. Введение ГЛ в таком же режиме женщинам с гипоталамической формой амено­реи приводит к созреванию фолликула, овуляции и формированию полноценного желтого тела [122, 123]. В зависимости от характера и степени нарушений в ритмическом выделении ГЛ у женщин могут наблюдаться ановуляция, олигоменорея, недостаточность желтого тела, аменорея, причем все эти явления можно рассматривать как стадии одного патологического процесса [123]. Аналогичные со­бытия, но в обратном порядке происходят в процессе становления менструальной функции у девочек, когда постепенная стабилизация выделения ГЛ вначале обусловливает появление олигоменореи, за­тем ановуляторных циклов с недостаточностью лютеиновой фазы и только затем — нормальных циклов.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Таким образом, можно полагать, что в регуляции менструально­го цикла гипоталамус осуществляет роль пермиссивного механизма, тогда как регуляция циклической секреции гонадотропинов контро­лируется преимущественно на гипофизарном уровне содержанием Э₂ (и прогестерона) в периферическом кровотоке. В ряде работ было показано, что ЛГ (а возможно, и ФСГ) присутствует в гипофизе в виде двух пулов — легко освобождаемого и резервного [93, 104]. Предполагается, что соотношение обоих пулов регулируется как гормонами яичника, так и самим ГЛ посредством самостимулиру­ющего эффекта, развивающегося под влиянием Э₂. На протяжении менструального цикла прослеживается динамическое изменение со­отношения обоих пулов гонадотропинов [104], что рассматривается авторами как существенно важный элемент механизма, определяю­щего циклический выброс гонадотропинов.

Роль других гормонов яичника в поддержании циклическо­го ритма образования гонадотропинов у приматов нельзя считать окончательно выясненной. В экспериментах на обезьянах и в серии клинических исследований установлено, что прогестерон только в сочетании с Э₂ способен вызывать изменения секреции гонадотро­пинов [117,118]. Эффект прогестерона может быть стимулирующим или тормозящим в зависимости от его содержания в крови, эстро-генной насыщенности организма и характера временных сочета­ний его взаимодействия с эстрогенным компонентом. В литературе широко обсуждается вопрос о роли ПРЛ и гиперпролактинемии в регуляции фертильности.

В экспериментах, проведенных в лаборатории Knobil, перевязка ножки гипофиза у крыс и разрушение аркуатных ядер гипотала­муса сопровождались резким повышением уровня ПРЛ в перифе­рической крови — до 500 нг/мл (при норме — 20 нг/мл). Вместе с тем это не являлось препятствием для индукции у этих животных при импульсном введении ГЛ. Имеются данные о снижении ритма импульсного выделения ГЛ при всех типах гиперпролактинемии. Однако снижение уровня ПРЛ у женщин, получающих парлодел по поводу гиперпролактинемии, не оказывает влияния на характер пульсации гонадотропинов [88, 183]. Импульсное введение ГЛ было также применено у 4 мужчин с пролактиномами [60]. На фоне лече­ния отмечалась нормализация ритма секреции гонадотропинов, их уровня и уровня тестостерона, тогда как содержание ПРЛ в крови повышалось в еще большей степени. Авторы пришли к заключе-

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

нию, что непосредственной причиной гипогонадизма у больных с гиперпролактинемией является недостаточность ГЛ, сопровожда­емая увеличением секреции ПРЛ. Приведенные результаты под­тверждает и Leendecker, которому удалось индуцировать овуляцию у женщин с пролактиномой с помощью импульсного введения ГЛ [122]. В описанном им случае лечение ГЛ привело к нормализации уровней гонадотропинов и Э₂ в крови на фоне высоких значений ПРЛ и овуляция наступила в те же сроки, что и у пациенток, име­ющих нормальный уровень ПРЛ.

Таким образом, имеются основания считать, что в описанных случаях основной причиной аменореи и гипогонадизма у больных с гиперпролактинемией являлась недостаточность ГЛ.

Экспериментальные и клинические данные о взаимном вли­янии ГЛ и ПРЛ многочисленны и противоречивы. Несомненно, что недостаточность функции аркуатного осциллятора прямо или косвенно влияет на секрецию ПРЛ [126], тогда как существование обратного эффекта на функции гипоталамуса еще требует под­тверждения. К настоящему времени представления о механизмах регуляции репродуктивной системы существенно расширились. Было показано, что секреция ФСГ контролируется не только по­ловыми гормонами, но и белковыми факторами — прежде всего ингибинами А и В [78]. Каждый из ингибинов состоит из двух по­липептидных субъединиц — аив. Ингибин А сформирован из общей а-субъединицы и специфичной для него [З-А-субъединицы, а ингибин В — из а- и в-В-субъединиц. Первый секретируется пре­имущественно желтым телом, а второй — растущими полостными фолликулами.

Физиологическая роль ингибинов заключается в торможении аденогипофизарной секреции ФСГ. По мере роста доминантного фолликула содержание ингибина В в крови начинает прогрессивно увеличиваться, в результате чего снижается секреция ФСГ и тем самым предотвращается новая волна фолликулогенеза. Ингибин А, активно секретируемый желтым телом, обеспечивает дополнитель­ную блокаду синтеза ФСГ.

Поскольку концентрация ингибинов в крови зависит от чис­ла фолликулов в яичнике, в лабораторной практике определение ингибинов широко используется для оценки «овариального резер­ва» — количества фолликулов, способных отвечать на стимуляцию гонадотропинами.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Постоянно развиваются представления об участии в регуляции менструального цикла и таких соединений, как опиаты (эндорфин, энкефалины, динофрин). Они синтезируются в гипофизе, гипо­таламусе и во многих органах и тканях (гонады, плацента, легкие, ЖКТ).

Эстрадиол усиливает секрецию опиатов, а они в свою очередь снижают частоту пульсов ГЛ. Таким образом эндогенные опиаты угнетают секрецию гонадотропинов, воздействуя на гипоталамиче-ский центр, синтезирующий ЛГ.

В заключение следует отметить, что открытие аркуатного осцил­лятора в гипоталамусе и его роли в репродуктивной функции чело­века позволило объяснить нарушения этой функции при ряде па­тологических состояний, связанных с поражениями ЦНС, в стрес-сорных ситуациях, при лактации и т.д.

В физиологических условиях аркуатная область гипоталамуса служит, по-видимому, интегратором, воспринимающим и куму-лирующим как высшие нейронные сигналы, так и влияние гонад и других эндокринных желез, переводя «нервный сигнал на язык эндокринной системы» [3, 118]. Афферентная информация в виде нервного импульса воспринимается аркуатным осциллятором и реализуется в виде изменения ритма его секреторной активности. Примером могут служить стрессорные ситуации. При их устране­нии или при искусственном наведении ритма секреции ГЛ могут наблюдаться восстановление цирхоральной пульсации гонадотро­пинов и нормализация деятельности репродуктивной системы. Так, например, введение ГЛ в импульсном режиме больным с нервной анорексией способствует восстановлению менструального цикла, несмотря на продолжающуюся потерю массы тела [87].

Появление в начале 1960-х гг. принципиально новых методов количественного определения гормонов повлекло за собой интен­сивное изучение динамики секреции гонадотропных и половых гормонов на протяжении менструального цикла женщины. Полу­ченные данные послужили основанием для выявления объективных критериев нормы, т.е. такого состояния репродуктивной системы, при котором возможна реализация генеративной функции [94, 155]. Вместе с тем по мере расширения исследований, посвященных из­учению эндокринного профиля менструального цикла, выяснилось, что наличие нормальной продукции гормонов не всегда оказывается свидетельством сохранности репродуктивной функции [1, 90, 118],

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

так что далеко не каждый цикл является фертильным. Отсюда воз­никает вопрос о значении информации, получаемой при оценке гормональных параметров периферической крови, а именно: по­зволяют ли эти данные судить о готовности всей репродуктивной системы к реализации генеративной функции? Возникает предпо­ложение, что нормальные значения этих параметров свидетельству­ют лишь о сохранности овуляции и характеризуют функциональную активность органов, обеспечивающих ее осуществление.

Изучение гормональных параметров менструального цикла здо­ровых женщин показало следующее. Средние значения базальной секреции ЛГ на протяжении обеих фаз цикла сохраняются практиче­ски на постоянном уровне и не превышают 10 МЕ/л, амплитуда ову-ляторного пика составляет 39,5 МЕ/л (от 30,9 до 50,5). Содержание ФСГ начинает возрастать в конце предыдущего цикла и удерживает­ся на высоком уровне до «-7» дня (колебания от 4,0 до 10,0 МЕ/л), после чего временно снижается и затем вновь повышается одновре­менно с пиком ЛГ до значения 9,5 (7,4—14,1) МЕ/л. В последующем до «+9» дня наблюдается снижение уровня ФСГ, за которым следует очередное возрастание базальной секреции гормона.

Секреция Э₂ характеризуется двухфазным увеличением. Про­грессирующее нарастание уровня гормона в фолликулиновой фазе длится в среднем 5 дней и достигает максимума за день до пика со­держания ЛГ — 1152 (986—1335) пмоль/л. В лютеиновой фазе секре­ция Э₂ увеличивается до значений, приблизительно вдвое меньших предовуляторного пика. Секреция прогестерона достоверно уве­личивается в день пика ЛГ и непрерывно возрастает до «+8» дня, достигая значения 28,0 (24,0—33,0) нмоль/л.

Следует подчеркнуть, что, согласно полученным нами данным, процесс овуляции в индивидуальных циклах протекал при значи­тельно различающихся уровнях секреции гормонов. Так, значения пиков циклической секреции как ЛГ, так и ФСГ различались в от­дельных наблюдениях почти в 5 раз, а их отношения колебались от 0,8 до 3,4. Значения предовуляторного пика секреции Э₂ колебались от 900 до 2000 пмоль/л. Содержание Э₂ и прогестерона в плазме пе­риферической крови в период расцвета желтого тела различалось в 7 и 5 раз соответственно, а отношение прогестерон/эстрадиол коле­балось в этот период от 34,5 до 170,3.

Можно полагать, что количественные параметры секреции гормонов не являются определяющими в системе эндокринного

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

контроля процесса овуляции. Подтверждением этого могут служить результаты изучения секреции гормонов в циклах с искусственно из­мененными гормональными параметрами. Так, например, в циклах, индуцированных пергоналом при гипогонадотропной аменорее, по­казатели секреции гормонов, сопровождавшие процесс овуляции, не обнаруживают количественных закономерностей не только в ци­клах разных пациенток, но и в повторных лечебных циклах у одной и той же женщины; кроме того, не выявлено значимых различий в уровнях продукции гормонов в циклах, завершившихся беремен­ностью (фертильных) и не завершившихся ею.

Возможность реализации полноценной овуляции при резком из­менении уровня секреции гонадотропинов свидетельствует в пользу широко признаваемого в настоящее время положения о том, что ритмический характер активности репродуктивной системы опреде­ляется яичником. Гонадотропная функция гипофиза, находящаяся под множественным контролем факторов внутренней и внешней среды и, кроме того, обладающая собственным ритмом активности, оказывается гораздо более лабильной, нежели функция яичников. Определенная независимость процесса фолликулогенеза от гона-дотропной стимуляции является, по-видимому, эволюционно обу­словленной, поскольку яичник представляет собой физиологически более древний орган по сравнению с центральными структурами.

В отличие от количественных характеристик, временные пара­метры секреции гормонов характеризуются большей стабильностью. Примечательно, например, что длительность предовуляторного на­растания уровня Э₂ в отдельных циклах, как спонтанных, так и ин­дуцированных пергоналом, колеблется в узких пределах (4—6 дней, в среднем 5,5 ± 0,3 дня), причем продолжительность этого периода не зависит от общей продолжительности фолликулиновой фазы цикла. Более того, этот период остается постоянным и при значительных изменениях длительности циклов на фоне приема норэтистерона. Предовуляторный максимум концентрации Э₂ в наибольшем коли­честве циклов прослеживается за день или в день пика ЛГ, тогда как первое достоверное возрастание секреции прогестерона отмечается в день пика ЛГ [1].

На основании сказанного выше можно выдвинуть ряд предпо­ложений по вопросу о принципах функциональной организации репродуктивной системы женщины — вопросу, который и на сегод­няшний день остается открытым. По-видимому, в основе этой ор-

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

ганизации лежат не количественные, а временные факторы. Одним из наиболее вероятных принципов функциональной организации репродуктивной системы является стохастический. Известно, что сконструированные по данному принципу саморегулирующиеся системы обладают очень высокой прочностью, и неслучайно, что при попытках разработать математические модели менструального цикла был использован именно стохастический подход. Определен­ная неадекватность ряда разрабатываемых моделей связана, скорее всего, с абсолютизацией количественных управляющих параме­тров, что приводит к ограничению их применимости для описания ряда конкретных ситуаций. Существование пороговых значений продукции гормонов, необходимых для реализации циклической активности репродуктивной системы, не может рассматриваться как факт, противоречащий сформулированному выше положению. Действительно, указанные параметры могут, с одной стороны, рас­цениваться как триггерные элементы, а с другой — как показатели, характеризующие деятельность отдельных звеньев репродуктивной системы.

Последнее предположение нашло обоснование в исследовани­ях, посвященных выяснению источника половых гормонов в пе­риферической крови [41]. С помощью многофакторного корреля­ционного анализа различных параметров, характеризующих рост и созревание доминантного фолликула, в сопоставлении с уровнем половых гормонов в периферической крови удалось подтвердить гипотезу, выдвинутую рядом авторов [55, 131], о наличии двух тка­невых структур, синтезирующих Э₂ в развивающемся фолликуле. Исходя из этой гипотезы, можно принять, что клетки теки способны как продуцировать андрогены, так и ароматизировать их до эстро­генов. Ткань теки фолликула хорошо васкуляризована, и образую­щийся Э₂, не попадая во внутреннюю среду фолликула, поступает непосредственно в кровяное русло. В то же время васкуляризован-ные клетки гранулезы продуцируют прогестерон и ароматизируют поступающие к ним от теки андрогены; их продукция аккумулиру­ется в фолликулярной жидкости и не поступает в периферический кровоток. Однако в данном контексте практически отсутствует ин­формация о внутренней среде фолликула — фолликулярной жид­кости и самого объекта овуляции — яйцеклетки.

В связи с этим особый интерес представляют данные о гормо­нальных параметрах периферической крови в сопоставлении с гор-

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

мональным составом фолликулярной жидкости и морфологическим состоянием ооцитов, аспирированных из доминантного фолликула. В отдельных наблюдениях выявлено, что на фоне предовулятор-ных значений Э₂ в периферической крови в фолликулярной жид­кости концентрация гормона была низкой и присутствовал ооцит с признаками явной дегенерации. В других случаях при низких концентрациях половых гормонов в фолликулярной жидкости об­наруживался полноценный ооцит, а при высоком уровне гормонов находили ооцит, носящий явные признаки дегенерации. При этом гормональные параметры крови соответствовали предовуляторным показателям. Сказанное выше позволяет предположить определен­ную разобщенность двух функций фолликула: эндокринной, за­ключающейся в выработке половых стероидных гормонов, которым принадлежит интегрирующая роль в деятельности всей репродук­тивной системы, и собственно репродуктивной функции. Таким образом, понятия нормальный и фертильный менструальный цикл неравнозначны. Понятие фертильного цикла должно включать в себя наличие нормальных гормональных параметров крови, необ­ходимых для функционирования всей репродуктивной системы, и выхождение в процессе овуляции полноценной яйцеклетки. Учиты­вая известную зависимость между продукцией гормонов и состоя­нием органов-мишеней, можно предположить, что при интактности всех звеньев системы реализация репродуктивной функции более вероятна в циклах с нормальными гормональными показателями. В то же время нормальная продукция гормонов не служит гарантией активности системы, оптимальной для наступления беременности. Вследствие многокомпонентности репродуктивной системы сохра­нение синхронности всех процессов, обеспечивающих ее функци­ональную целостность, является лишь вероятностным событием. В связи с этим правильнее рассматривать гормональные параметры менструального цикла как характеристики циклической деятель­ности репродуктивной системы и функциональной активности ее компонентов.

Одним из элементов, определяющих реализацию репродук­тивной функции женского организма, является состояние специ­фического акцептора тканей органов-мишеней — рецепторного аппарата, осуществляющего реализацию действия гормонов, вы­рабатываемых элементами репродуктивной системы. Исследования по изучению субклеточных процессов, происходящих в гормоно-

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

зависимых тканях-мишенях репродуктивной системы под влиянием экзо- и эндогенных гормонов, послужили основой для нового этапа развития репродуктивной эндокринологии. На первых порах нака­пливались данные о механизме действия пептидных и стероидных гормонов на субклеточные структуры органов и тканей репродук­тивной системы — фундаментальные аспекты проблемы, которые позволили получить реальное представление о внутриклеточных процессах, инициируемых этими гормонами и обеспечивающих их специфический эффект (рис. 1.30).

Рис. 1.30. Механизм действия эстрогенов

Так, было установлено, что механизм действия пептидных гор­монов на клеточном уровне состоит в их связывании с рецептора­ми, расположенными на мембране клетки, последующем влиянии на процессы в цитозоле и ядре клетки до возникновения опосре­дованного эффекта. В противоположность этому местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии их в клетки организма. Они проникают в любые клетки организма, задерживаясь лишь в клетках гормоночувствительных тканей, где образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокаций в ядро клетки и воздействием на генетический аппа­рат. Таким путем реализуется эффект на уровне генетического кода клетки — специфический эффект, свойственный данной ткани. Ис­следования этого процесса опубликованы во многих оригинальных и обобщающих работах последнего десятилетия [36].

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Многочисленные исследования посвящены изучению внутри­клеточного распределения эстрадиол- и прогестерон-рецепторных систем эндометрия матки женщины. Так, группой авторов была проделана серия работ, посвященных изучению внутриклеточного распределения рецепторов стероидных гормонов в клетках эндоме­трия. В работе Е Bayard и соавт. [56] приводятся данные о содержа­нии рецепторов эстрогенов и гестагенов в цитоплазматической и ядерной фракциях клеток эндометрия в ходе менструального цикла (определение методом лигандного обмена). Показано, что макси­мальный уровень рецепторов Э₂ и прогестерона приходится на пе-риовуляторный период и в дальнейшем постепенно снижается к концу менструального цикла. При этом к началу лютеиновой фазы в цитозоле происходит более резкое снижение уровня рецепторов, чем в ядерной фракции. К концу цикла вдвое снижается уровень ядерных рецепторов Э₂, причем в фолликулиновой фазе цикла на­блюдается превалирование цитозольной фракции над ядерной, а в лютеиновую — наоборот. Что касается рецепторов прогестерона, то превалирование уровня их цитоплазматической фракции над ядер­ной наблюдается в течение всего цикла, кроме начала лютеиновой фазы, когда связывающие места в указанных компонентах клетки распределены равномерно. Суммарное количество рецепторов про­гестерона больше, чем Э₂, на протяжении всего цикла, за исключе­нием начала пролиферативной фазы.

P. Robel и соавт. [160] приводят сравнительные данные о внутри­клеточном распределении рецепторов эстрогенов и прогестерона в ди­намике нормального овуляторного цикла и соответствующие данные для ановуляторных циклов и циклов с недостаточной лютеиновой фа­зой. Авторы обнаружили, что содержание ядерных рецепторов эстро­генов, а следовательно, отношение уровней рецепторов в цитозольной и ядерной фракциях, в эндометрии женщины с недостаточностью лютеиновой фазы существенно отличается от значений, характеризу­ющих нормальный овуляторный цикл вне зависимости от его фазы. Что касается уровня рецепторов прогестерона в цитозоле и ядрах эн­дометрия при данной патологии, то он соответствует таковому в на­чале лютеиновой фазы. В ановуляторных циклах авторы обнаружили увеличение доли ядерных рецепторов Э₂ и снижение ядерных рецеп­торов прогестерона по сравнению с показателями предовуляторного периода. Полученные в Научном Центре акушерства и гинекологии РАМН данные по характеристике уровня стероидных рецепторов не-

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

сколько отличаются от изложенных в предыдущей работе [47], что, по-видимому, обусловлено различиями как в подборе обследованных пациенток, так и в методах измерения рецепторов стероидных гор­монов в ядрах клеток эндометрия. Более поздние сведения о внутри­клеточном распределении рецепторов эстрогенов, представленные P. Jungblut и соавт. [111], указывают на то, что более половины ре­цепторов внеядерной локализации ассоциированы с цитоплазматиче-скими структурами, в основном с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом. Авторы связывают выявленную локализацию с местом синтеза рецепторов женских половых гормонов.

При интерпретации данных, приводимых различными иссле­дователями, об уровнях рецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия, следует иметь в виду, что соответствующие значения могут различаться в зависимости от участка эндометрия, из кото­рого получена ткань для исследования. Так, например, D. Robertson и соавт. [161] и J. Tsibris и соавт. [176] показали, что концентрация стероидных рецепторов в эндометрии снижается от дна матки по направлению к каналу шейки. F. Bayard и соавт. [56] также отмечают различия в концентрации рецепторов стероидных гормонов в сли­зистой различных отделов матки, однако, по их наблюдениям, эти различия не носят систематического характера. Соотношение же между уровнями содержания рецепторов Э₂ и прогестерона остается постоянным вне зависимости от локализации биоптата эндометрия. В рамках данного исследования авторы отметили также высокую положительную корреляцию между уровнем содержания Э₂ в плаз­ме крови и концентрацией рецепторов эстрогенов в эндометрии в фолликулиновой фазе цикла. Вместе с тем между концентрацией прогестерона в крови и концентрацией цитозольных рецепторов женских половых гормонов была обнаружена отрицательная кор­реляция [135], хотя A. Sevey и соавт. [168] отмечают низкий уровень значимости этих корреляций.

Измерение содержания Э₂ и прогестерона в ткани эндометрия в течение менструального цикла выявило, что в пролиферирующем эндометрии содержится около 1 нг эстрадиола и от 2 до 9 нг про­гестерона на 1 г ткани, в то время как в стадии секреции количество Э₂ в эндометрии снижается в два раза, а прогестерона, наоборот, возрастает 3—4 раза. Данные, полученные J. Poortman и соавт. [152] по внутриклеточному распределению Э₂ в эндометрии, свидетель­ствуют о превалировании Э₂ в ядерной фракции независимо от фазы

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

цикла. При этом максимальный уровень Э₂ приходится на периову-ляторный период — 0,9 и 2,5 нг/г ткани в цитозольной и ядерной фракциях соответственно. К концу секреторной фазы цикла внутри­клеточное содержание Э₂ достигает минимума.