Глава 11. Биохимические аспекты

Дирк Хелльхаммер, Кристина Хайм и Ангелика Буске Киршбаум

 

Введение

 

Коммуникация между нервными клетками в головном мозге, а также между центральной и периферической нервной системой регулируется посредством медиаторов, участвующих в передаче возбуждения в синапсах. Помимо этого, иммунная и гормональная системы используют химические агенты, которые с током крови достигают далеко расположенных клеток-мишеней. Биохимия изучает молекулы, которые принимают участие в этих процессах коммуникации. Новейшие технические достижения, и прежде всего в области молекулярной биохимии, способствовали быстрому росту знаний, что, в свою очередь, явилось мощным стимулом для развития клинической психологии.

С помощью инструментов биохимии можно определить эти химические агенты (медиаторы) и рецепторы, дать их описание на молекулярном уровне и целенаправленно манипулировать ими с помощью фармакологических средств. Таким образом, биохимия помогает понять функции нервной, гормональной и иммунной систем, а также измерять и корригировать патологические изменения. В качестве хорошего учебного пособия по введению в биохимию можно рекомендовать учебник Любера Стриера (Luber Stryer, 1990), где описываются в том числе и разные типы рецепторов, на которых мы не будем подробно останавливаться в этой главе. Мы уже знаем, что все три системы находятся в необычайно сложном взаимодействии друг с другом и что далее определенные химические агенты оказывают соответственно характерное влияние на поведение и эмоции.

Вначале речь пойдет о некоторых важных нейромедиаторах, которые значительно влияют на активность ЦНС. Вслед за этим мы опишем гормональные системы, коснувшись здесь же новейших, клинически значимых эндокринологических методов. В заключение мы скажем несколько слов об иммунной системе и ее значении в области клинической психологии.

Для научного обсуждения результатов биохимического исследования требуются довольно обстоятельные методические познания, и здесь мы не имеем возможности говорить об этом подробно. В качестве вводной литературы по лабораторной технике измерения веществ, речь о которых пойдет в этой главе, можно рекомендовать книгу, которую написали Гедер и Гедер (Häder & Häder, 1993). Сюда относятся иммунные пробы (например, для измерения стероидных гормонов), жидкостная хроматография (например, для измерения биогенных аминов) или связанные с энзимами иммунные пробы (например, для определения пептидов). Это очень чувствительные измерительные методы, и с их помощью определяются значения, которые сравниваются с известными количествами определяемого вещества, прибавленными к каждой пробе в разных дозировках, с целью построения стандартной кривой. Именно из-за высокой чувствительности этих методов при проведении одной или нескольких проб имеют место легкие колебания значений, и поэтому в серьезных публикациях всегда указывается вариация этих значений в виде коэффициента вариации внутри пробы и соответственно коэффициента вариации между пробами. Область статистически нормальных значений в клинической пробе очень велика, и иногда очень низкие или очень высокие значения еще не считаются патологическими. Это может привести к ошибочным суждениям: например, если у пациента гормоны щитовидной железы в здоровом состоянии находились у нижней границы нормы, а после травмы переместились к верхней границе нормы, то в этом случае изменения физических функций (потливость, сердцебиение и т. д.), наступающие вследствие относительной гиперфункции, иногда ошибочно интерпретируются как психогенные нарушения. Наконец, нельзя забывать, что очень многие количественные значения в биохимии варьируют в зависимости от времени суток (ср. Touitou & Haus, 1992), так что при их сравнении нужно учитывать, в какое время суток бралась проба.

 

Нейрохимические системы, регулирующие поведение

 

В этом разделе мы кратко опишем важнейшие трансмиттеры в ЦНС, имеющие значение для клинической психологии. Трансмиттеры синтезируются нервными клетками и высвобождаются на аксонных окончаниях. К последним подходят рецепторы, расположенные на отростках (дендритах) или на клеточных телах (сомах) клеток-мишеней. Вся эта система — пресинаптическая мембрана, из которой высвобождаются трансмиттеры, узкая синаптическая щель и постсинаптическая мембрана клетки-мишени, на которой расположены рецепторы, — называется синапсом. Эффективность передачи сигнала зависит от степени стимуляции рецептора. Последняя, в свою очередь, варьирует в зависимости от числа рецепторов, которое может увеличиваться (Up-регуляция) и уменьшаться (Down-регуляция), но также и от расположения молекул трансмиттеров. Количество молекул трансмиттеров зависит, в частности, от объема производства (Synthese) и высвобождения (Release) трансмиттеров, ферментативной инактивации в синаптической щели и обратного захвата (Reuptake) в пресинаптическое окончание аксона. Обратный захват — особенно важный механизм инактивации, который часто поддерживается так называемыми молекулами-транспортерами. Распад освобожденных трансмиттеров в синаптической щели, а также после обратного захвата в пресинаптический аксонный бугорок приводит к возникновению продуктов распада (метаболитов), которые можно измерить, например, в ликворе и которые таким образом опосредованно отражают активность нейронов. Как правило, для отдельных трансмиттеров имеются разные рецепторы с различным действием. Рецепторы при этом могут находиться не только в постсинаптической мембране, но и в пресинаптической. Пресинаптические рецепторы влияют на освобождение трансмиттеров в основном ауторегуляторно. Следует отметить, что в нервных клетках есть также и другие вещества; эти так называемые ко-локализованные трансмиттеры тоже могут влиять на постсинаптическую стимуляцию — как ко-медиаторы, рецепторные протеины или транспортеры.

От всех этих механизмов в существенной мере зависит, взаимодействуют ли — и в каком объеме, если взаимодействуют, — нервные клетки друг с другом. При психических расстройствах и заболеваниях изменения в этих процессах могут быть индуцированы, в частности, переработкой раздражения, опытом, полученным в процессе научения, или генетическими влияниями. Задача психофармакологии — целенаправленно воздействовать на биохимические механизмы, например разрабатывая стимулирующие (агонисты) или блокирующие вещества (антагонисты). Замечательные обзорные работы по этой теме можно найти в учебниках по психофармакологии (см., например, Bloom & Kupfer, 1995; Schatzberg & Nemeroff, 1995).

 

Биогенные амины

 

Биогенные амины — особенно значимые нейромедиаторы в ЦНС. К ним относятся катехоламины дофамин (ДА), норадреналин (НА) и адреналин (А), а также индоламин серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT). Биогенные амины интенсивно исследовались на протяжении последних тридцати лет.

 

2.1.1. Дофамин

 

Основная часть дофаминергических нервных клеток находится, во-первых, в Substantia nigra, откуда аксоны простираются прежде всего в неостриатум (нигростриальную систему), а во-вторых — в вентральном тегментуме, откуда аксоны проецируются преимущественно в лимбическую систему (мезолимбическая система). Меньшие дофаминергические системы находятся в гипоталамусе. К настоящему времени идентифицированы пять дофаминовых рецепторов, один транспортер дофамина влияет на обратный захват трансмиттера (Bannon, Granneman & Kapatos, 1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland, 1995).

Нигростриальная и мезолимбическая ДА-системы вместе регулируют целенаправленное и целесообразное поведение. Нигростриальная система в основном обеспечивает сенсомоторную настройку в ходе действия, а также способствует инициированию целесообразных реакций и ускорению когнитивных функций. Мезолимбическая система влияет на моторный ответ на раздражители с эмоциональным и мотивационным значением и является предпосылкой для аффективно детерминированного, целенаправленного действия (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995).

Наиболее исследованы функциональные и морфологические изменения ДА-системы при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при шизофрении и депрессивных расстройствах. При болезни Паркинсона мы находим нарушение моторных функций (тремор, замедленность движений, ригидность) иногда при довольно раннем нарушении способности к концентрации внимания с последующей деменцией. Первопричиной этого заболевания считается дегенерация ДА-нейронов в Substantia nigra, этим и объясняется терапевтическая эффективность Levadopa, который в головном мозге превращается в ДА и таким образом компенсирует дефицит продукции ДА (Korczyn, 1995).

По-видимому, ДА играет доминантную роль также при шизофрении. С одной стороны, клинически активные нейролептики особенно эффективны тогда, когда повышен метаболит ДА — гомованилиновая кислота (ГВК), а с другой стороны, успех терапии связан со снижением уровня ГВК, и на основании этого можно сделать вывод о функциональной гиперактивности ДА при шизофрении. Патологоанатомические исследования позволяют предположить, что терапевтическая эффективность нейролептиков в первую очередь, возможно, объясняется усилением обмена веществ ДА в стриатуме. Другие данные говорят о том, что при шизофрении имеет место некоторое увеличение числа D1-рецепторов в стриатуме и терапевтический эффект может объясняться также тем, что они блокируются нейролептиками. Необходимо отметить, что хотя ДА-антагонисты и противодействуют галлюцинациям, бредовым переживаниям и формальным расстройствам мышления, но при этом они, пожалуй, усиливают так называемую негативную симптоматику (дефицит побуждений, потеря интересов, уплощение аффекта). Причиной этого является то, что субкортикальной гиперфункции ДА противостоит кортикальная гипофункция, которая передается в первую очередь через мезолимбические D1- и D5-рецепторы. Поэтому в настоящее время наряду с D2-антагонистами в фармакотерапию нередко включают и D1- и D5-агонисты (Kahn & Davis, 1995). Нельзя не упомянуть пептидный гормон нейротензин, который тесно взаимодействует с мезолимбической и нигростриальной дофаминергической системой, а первые результаты фармакологического фундаментального исследования позволяют надеяться, что на основе нейротензин-агонистов может быть разработана группа новых антипсихотиков, свободных от побочных эффектов (Nemeroff, личное сообщение).

При аффективных расстройствах,по-видимому, существенную роль играют норадреналин и серотонин. В последнее время появляется все больше свидетельств того, что клиническая эффективность антидепрессантов сопровождается повышенной ДА-активностью D2- и D3-рецепторов в Nucleus accumbens. Первые доклинические исследования показывают в связи с этим, что агонисты этих рецепторов, возможно, обладают антидепрессивным действием (Willner, 1995).

 

2.1.2. Норадреналин

 

Норадреналин является особенно важным медиатором не только в симпатической нервной системе, но и в ЦНС. Норадренергические нервные клетки располагаются в стволе головного мозга, преимущественно в голубом пятне (регион А6), откуда аксоны поднимаются в многочисленные области мозга и спускаются в более глубоко лежащие ареалы ствола мозга и спинного мозга. Кроме этого дорзального норадренергического пучка существует меньший вентральный норадренергический пучок с клеточными телами в области А1 и восходящими путями, простирающимися главным образом к гипоталамусу. В обоих пучках сосуществуют пептиды галанин и нейропептид Y (NPY); они влияют на широкую палитру психических и нейроэндокринных эффектов, которые передаются посредством норадреналина пресинаптически и постсинаптически через различные альфа- и бета-рецепторы (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Обратный захват норадреналина тоже регулируется молекулами-транспортерами, специфическое значение которых, правда, известно только приблизительно (Barker & Blakely, 1995).

Уже одно то, что проекция дорзальных норадренергических путей в ЦНС необычайно тонко специализирована, позволяет предполагать, что эта филогенетическая древняя трансмиттерная система, возможно, имеет, скорее, всеобщую функцию, синхронизируя разнообразные функции ЦНС или согласовывая их друг с другом. Норадреналин, по-видимому, выполняет в целом активирующую функцию как в симпатической нервной системе, так и в головном мозге, в результате чего улучшаются внимание, концентрация и состояние бодрствования; кроме того, норадреналин оказывает косвенное влияние на эмоционально и мотивационно детерминированное поведение, и обычно параллельно с этим активируется симпатическая нервная система (Robbins & Everitt, 1995; Valentino & Aston-Jones, 1995).

В экспериментах на животных стресс и (условный) страх вызывают отчетливую активацию дорзального норадренергического пучка, и наоборот — норадренергическая активация, индуцированная электрофизиологически или фармакологически, переживается как нечто тревожащее. Далее, норадренергическую активность снижают клинические эффективные анксиолитики. В различных клинических исследованиях в качестве индикатора центральной норадренергической активности измеряли метаболит норадреналина — 4-гидрокси-3-метоксифенигликол (MHPG). Также исследовались реакции пациентов, страдающих психическими расстройствами, на специфические агонисты и антагонисты норадреналина. В результате оказалось, что норадренергическая активация играет роль прежде всего при панических атаках и посттравматическом стрессе, а также при тревожных расстройствах, которые сопровождаются высокой симпатической активностью (Charney, Bremner & Redmond, 1995). Расстройства дорзальной норадренергической системы, возможно, являются еще и причиной или коррелятами униполярного депрессивного расстройства (Nathan, Musselman, Schatzberg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schildkraut, 1995).

Очевидно, норадренергическая система довольно неспецифическим образом активируется при способах поведения, требующих бодрствования, внимания и концентрации и связанных с активными действиями. Клинически релевантные феномены поведения, такие как агрессивность, гнев и подавление гнева или поведение типа А, судя по всему сопровождаются активацией этой системы путей, а также активацией симпатического нерва и способствуют появлению соматических нарушений функций, связанных со стрессом (прим. 11.1). В противоположность этому, при некоторых депрессивных расстройствах скорее предполагается понижение активности (ср. Schatzberg & Nemeroff, 1995).

 

Примечание 11.1. Бесплодие и стресс

В некоторых наших собственных клинико-психологических исследованиях мы попробовали применить психобиологические методы. В этом исследовательском проекте получилось три раздела.

Раздел 1

Постановка вопроса. Можно ли нарушить репродуктивную способность мужчины посредством психической перегрузки?

Результаты. Клинические обследования. В результате психодиагностического обследования на двух выборках из 117 и 101 бесплодных мужчин выделилась подгруппа пациентов, которые, с одной стороны, обнаруживают повышенные значения по шкалам измерения уверенности в себе, поведения типа А и доминирования, а с другой стороны, у них можно было установить пониженное количество спермы и пониженный уровень тестостерона.

Раздел 2

Постановка вопроса. Можно ли доказать наличие соответствующих отношений в эксперименте на животных и прояснить патофизиологические механизмы?

Результаты. Экспериментальные исследования на животных. В эксперименте на животных индуцировалось путем стресса активное и пассивное поведение. Обнаружилось, что только при активном поведении во время стресса происходила сильная норадреналиновая активация в различных областях головного мозга, вследствие чего активизировался симпатический нерв и кровоснабжение ткани яичка становилось недостаточным. Из-за этого ЛГ уже не стимулировал клетки Лейдига в достаточной мере, поэтому наблюдалось снижение продукции тестостерона с последующей дегенерацией семенных клеток в тестостерон-чувствительных фазах созревания. Из идентифицированных таким образом патофизиологических механизмов можно было сделать вывод, что при этой форме бесплодия есть показания к психотерапии.

Раздел 3

Постановка вопроса. Будут ли эффективны психотерапевтические мероприятия у мужчин с соответствующими факторами риска?

Результаты. Проведенная у подгруппы бесплодных мужчин (N = 15) поведенческая терапия имела своим следствием отчетливое повышение количества спермы, а также семь зачатий, происшедших в последующий четырехмесячный период наблюдения (ср. обзорную статью Hellhammer et al., 1989).

---

 

2.1.3. Серотонин

 

Как и норадреналин, серотонин является важным нейротрансмиттером. Серотонинергические нервные клетки находятся в дорзальных и медиальных ядрах шва в стволе головного мозга. Восходящие и нисходящие пути по своему направлению более или менее совпадают с таковыми дорзальной норадренергической системы (Azmitia & Whitaker-Azmitia, 1995). К настоящему времени известно почти двадцать серотонин-рецепторов; правда, и у человека, и у животных отдельные рецепторы сильно различаются между собой, то есть можно говорить о разных подтипах рецепторов (Glennon & Dukat, 1995; Shih, Chen & Gallaher, 1995).

Существует тесная взаимная иннервация голубого пятна и ядер шва, и, по-видимому, она тоже является функционально значимой. Так, представляется, что серотонинергическая система оказывает на центральную и вегетативную нервную систему эффект, часто обратный норадреналиновому: когнитивная и аффективная активация снижается, и нарастает парасимпатическая активность. Серотонинергическая система в нормальных обстоятельствах, видимо, ответственна за расслабление и покой и способствует сну (Hellhammer, 1983).

Почти невозможно сделать обзор всех доклинических и клинических исследований, в которых были зарегистрированы патофизиологически релевантные изменения серотонинергической медиации, в том числе при депрессивных расстройствах, навязчивых расстройствах, фобиях, посттравматическом стрессе, нервной булимии, аутизме, расстройствах сна и болевых синдромах, а также моторных расстройствах (Heninger, 1995). Особенно интенсивно исследовалась роль серотонина при депрессивном расстройстве, где дефицит этого вещества считается существенным фактором уязвимости (Maes & Meltzer, 1995). Воздействуя на серотонинергическую медиацию фармакологическими препаратами, можно вызвать изменения отдельных симптомов тех расстройств, которые рассматриваются как прямые или косвенные следствия серотонинергической медиации, но ее значение для патогенеза все еще не ясно. Заметим, однако, что в экспериментах на животных активация серотонинергической системы наблюдалась и реактивно, скажем в модели выученной беспомощности (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe & John, 1989). Такого рода результаты позволяют сделать вывод, что на выученное поведение, возможно, влияют клинически релевантные нейрохимические изменения.

В психосоматической сфере, судя по всему, имеет значение баланс дорзальной норадренергической и серотонинергической систем. Предполагается, что при хроническом стрессе в результате высоких требований к норадренергической системе наступает все большее истощение этого нейротрансмиттера. Видимо, из-за этого дефицита норадреналина после стресса происходит дисбаланс обеих систем с повышением серотонинергической и парасимпатической активности. Возможно, что именно благодаря этой несбалансированности в состоянии после стресса наступают спазмы кишечного тракта, астматические реакции, мигрени или сердечно-сосудистые нарушения. В таком случае получается, что нейрохимические процессы индуцируются поведением, а затем вызывают изменения вегетативной нервной системы, которые могут привести к соматоформным расстройствам (Hellhammer, Ehlert & Lehnert, 1992).

 

Аминокислоты

 

Глютаминовая кислота. В современном психобиологическом фундаментальном исследовании процессов научения и памяти нейротрансмиттер глютамат приобретает особое значение. Глютамат является возбуждающей аминокислотой, которая активирует постсинаптическую мембрану через так называемые NMDA- и не-NMDA-рецепторы (Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges, 1995). В клинике есть указания на значение глютамата при когнитивных нарушениях, в частности при болезни Альцгеймера и шизофрении (Knable, Kleinman & Weinberger, 1995; Marin, Davis & Speranza, 1995).

Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК). Аминокислота ГАМК является важнейшим ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС. Примерно 30% всех синапсов в головном мозге — ГАМК-эргические. ГАМК-эргические синапсы расположены преимущественно в промежуточных нейронах и не имеют специфической локализации в ЦНС. Клиническая значимость этого медиатора стала очевидной, когда было открыто, что бензодиазепины оказывают свое психотропное действие через ГАМК-А-рецептор. Поскольку бензодиазепины снимают страх, судороги и вызывают сон и поэтому принадлежат к наиболее часто используемым лекарственным средствам, ГАМК-эргические синапсы возбудили огромный интерес. При этом оказалось, что бензодиазепины напрямую не влияют на высвобождение ГАМК, а повышают эффективность ГАМК-эргической передачи постсинаптически, посредством изменений в субъединицах рецептора. В результате фармакологических исследований с активацией и торможением этих «бензодиазепин-рецепторов» напрашивается предположение, что существуют также эндогенные вещества, которые, во-первых, высвобождаются при тревожных расстройствах и действуют анксиолитически, а во-вторых, вызывают тревожные расстройства посредством блокады и имеют функцию тревоги (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).