Модуляция иммунной системы посредством процессов в ЦНС

 

Впечатляющее свидетельство влияния ЦНС на иммунные процессы предоставляют исследования по классическому обусловливанию иммунной функции. Так, при использовании различных парадигм научения удалось выявить классическую обусловленную модуляцию гуморальных иммунных функций, например продукции антител, или даже модуляцию целлюлярных иммунных процессов, таких как пролиферация лимфоцитов или активность естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Более новые данные тоже указывают на возможное изменение иммунной активности у человека путем научения (Ader et al., 1991; Ader & Cohen, 1993; Buske-Kirschbaum et al., 1992, 1994).

Помимо классического обусловливания иммунных функций о регуляции защиты организма посредством ЦНС свидетельствуют и данные об изменении иммунной реактивности, индуцированной стрессом. Так, в модели на животных можно добиться подавления соматических защитных процессов, предъявляя различные стрессоры, такие как шок, стеснение движений, вращение, а также используя социальные стрессоры — например, разлучение детеныша с матерью или конфронтацию с доминирующими особями данного вида. Однако необходимо учесть, что, судя по всему, изменение иммунной функции, наблюдаемое после предъявления стрессора, зависит, с одной стороны, от частоты и длительности стрессора и от момента его предъявления, а с другой — от вида и дозы антигена. Эти данные указывают на некую «критическую фазу», в которой иммунологические функции особенно чувствительны к стрессовым раздражителям (Ader & Cohen, 1993).

Сопоставимые данные об измененной иммунной реактивности после стресса имеются и применительно к человеку. Так, неоднократно сообщалось о положительной связи между психосоциальным стрессом (смерть партнера, развод, потеря работы или ситуации экзаменов) и сниженной реактивностью различных иммунных параметров. Судя по всему, и гуморальные защитные процессы, например титр антител против латентных вирусов (Herpes simplex — простой пузырьковый лишай I, вирус Эпстайна—Барра), и целлюлярные иммунные функции, например активность NK-клеток или пролиферация лимфоцитов, оказываются чувствительными к психосоциальным стрессам. В этих исследованиях иммунной модуляции у человека действительно наблюдалось в первую очередь некое подавление иммунной реактивности после предъявления стрессора, стрессового воздействия, однако есть и сообщения об активации иммунной функции после стресса. Лежащие в основе механизмы двусторонней реактивности иммунной системы после стресса нам еще не понятны до конца, но представляется, что здесь играют роль такие факторы, как оценка стрессора, копинг-стратегии или социальная поддержка (O'Leary, 1990; Kiecolt-Glaser & Glaser, 1991; Herbert & Cohen, 1993).

 

Клиническая значимость психонейроиммунологических взаимосвязей

 

Доказательство тесной, двусторонней коммуникации между иммунной системой и ЦНС имеет эвристическую, но особенно клиническую ценность. Так, возможность обусловливания иммунной системы указывает на вероятное участие заученных иммунных реакций при некоторых иммунообусловленных расстройствах. Эта гипотеза подкрепляется клиническими наблюдениями, такими как индукция аллергических симптомов при восприятии раздражителей, ассоциирующихся с аллергией. Но в таком случае возникает мысль о возможности интервенции, основанной на теории научения, — что-то вроде угасания ассоциативной связи или латентной ингибиции. Если бы удалось доказать, что стресс индуцирует модуляцию иммунных параметров, релевантных для болезни, то это можно было бы использовать как психобиологический подход к объяснению специфических, обусловленных стрессом заболеваний, а также положительной связи между психосоциальным стрессом и течением таких заболеваний, как рак, ревматоидный артрит, аллергии, инфекции и пр. (Dorian & Garfinkel, 1987; Cohen & Williamson, 1991). В этой связи доказательство того, что можно редуцировать симптоматику посредством психотерапевтических мероприятий, таких как управление стрессом или релаксация, представляет клинический интерес.

Наряду с приведенными выше рассуждениями в свете новейших данных все чаще ставится вопрос: можно ли через иммунную систему влиять на процессы в ЦНС и имеет ли это клиническое значение (и если да, то какое)? Хотя в том, что касается человека, мы располагаем сегодня лишь очень немногими данными по этому поводу, но экспериментальные данные, полученные на животных, говорят о том, что после стимуляции иммунной системы имеют место специфические изменения поведения, которые характеризуются отсутствием побуждений, апатией или потерей способности к научению. Далее, в рамках этих исследований удалось показать, что наблюдаемые изменения в поведении могут происходить за счет цитокинов, которые выделяются в ходе иммунной реакции (Dantzer, Bluthe, Kent & Godall, 1993). Новейшие данные о повышенной иммунной реактивности при психических заболеваниях, например при депрессивном расстройстве, заставляют предполагать, что «иммуноневрологические» процессы, возможно, участвуют в патогенезе симптоматики (Maes, Smith & Scharpe, 1995). Даже если бы эту гипотезу удалось подтвердить путем наблюдения характерных симптомов депрессивного расстройства в ходе цитокиновой терапии, в будущем тем не менее не мешало бы прояснить связь между иммунной функцией, цитокинами и психическими изменениями. Нынешний уровень исследований пока не позволяет выдвинуть гипотезу о конкретном значении иммунологических детерминант психических расстройств. Но есть надежда, что соответствующие сведения будут получены уже в обозримом будущем.

 

Перспективы

 

За прошедшие годы в психологии значительно возрос интерес к биохимическому исследованию. Особенно это относится к США, где мы наблюдаем активное вовлечение психологии в неврологические науки. Обе дисциплины в конечном итоге имеют один и тот же предмет исследования и могут принести друг другу немалую пользу, а потому кажется вполне вероятным все большее «породнение», а возможно и слияние, обеих дисциплин. Стремительное развитие измерительных методов будет способствовать этой тенденции. Новые, неинвазивные молекулярно-биологические методы анализа, неинвазивные томографические методы и возможности неинвазивного измерения гормонов в моче и слюне все больше облегчают и упрощают междисциплинарное исследование.

До сих пор исследователи традиционно пытались подтвердить нейробиологическими результатами психологические концепции психических расстройств; теперь же развивается новое направление. В частности, особенный вклад нейробиологии заключается в том, чтобы распознать собственно биологические закономерности, после чего выяснить их значимость для поведения. Приведенные выше сведения о CRF и окситоцине отчетливо показывают, что для координации особо сложных способов поведения центральная нервная система пользуется определенными биохимическими веществами. Психология больше не может и не должна пренебрегать этими знаниями. Кроме того, в настоящее время мы знаем, что организм активирует многочисленные протективные и регенеративные вещества, которые способствуют значимым защитным рекреативным функциям только тогда, когда в этом есть необходимость. Вполне вероятно, что в обозримом будущем мы научимся, с одной стороны, измерять индивидуальную мобилизованность этих веществ и включать ее в клиническую диагностику, а с другой — сможем проверить, каким образом активизировать эти вещества психологическими способами, чтобы повысить эффективность психотерапевтических методов.

 

Литература

 

Abbas, A. K. Lichtman, A. H. & Pober, J. S. (1994). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders, W. B.

Ader, R. & Cohen, N. (1991). The influence of conditioning on immune responses. In R. Ader, D. L. Feiten & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 611-646). San Diego: Academic Press.

Ader, R. & Cohen, N. (1993). Psychoneuroimmunology: Conditioning and stress. Annual Reviews of Psychology, 44, 1-5.

Ader, R., Felten, D. L. & Cohen, N. (1991). Psychoneuroimmunologie. San Diego: Academic Press.

Azmitia, C. E. & Whitaker-Azmitia, M. P. (1995). Anatomy, cell biology, and plasticity of the serotonergic system: Neuropsychopharmacological implications for the actions of psychotrophic drugs. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 443-449). New York: Raven Press.

Ballenger, C. J. (1995). Benzodiazepines. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 215-230). Washington: American Psychiatric Press.

Bannon, J. M., Granneman, G. J. & Kapatos, G. (1995). The dopamine transporter. Potential involvement in neuropsychiatric disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 179-188). New York: Raven Press.

Barker, L. E. & Blakely, D. R. (1995). Norepinephrine and serotonin transporters molecular targets of antidepressant drugs. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 321-333). New York: Raven Press.

Bloom, E. F. & Kupfer, J. D. (1995). Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press.

Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Lehnert, H. & Hellhammer, D. H. (1992). Conditioned increase of natural killer cell activity (NKCA) in humans. Psychosomatic Medicine, 54, 123-132.

Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Jabaii, L. & Hellhammer, D. H. (1994). Conditioned manipulation of natural killer (NK) cells in humans using a discriminative learning protocol. Biological Psychology, 38, 143-155.

Charney, S. D., Bremner J. D. & Redmond Jr., D. E. (1995). Noradrenergic neural substrates for anxiety and fear. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 387-395). New York: Raven Press.

Civelli, O. (1995). Molecular biology of the dopamine receptor subtypes. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 155-161). New York: Raven Press.

Cohen, S. & Williamson, C. (1991). Stress and infectious disease in humans. Psychological Bulletin, 109, 5-24.

Cotman, W. C., Kahle, S. J., Miller, E. S., Ulas, J. & Bridges, J. R. (1995). Excitatory amino acid neurotransmission. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 75-85). New York: Raven Press.

Dantzer, R., Bluthe, R. L., Kent, S. & Godall, G. (1993). Behavioral effects of cytokines: An insight into mechanisms of sickness behavior. In E. B. DeSouza (Eds.), Neurobiology of Cytokines (pp. 130-151). San Diego: Academic Press.

Dorian, B. & Garfinkel, P. E. (1987). Stress, immunity and illness. Psychological Medicine, 17, 393-407.

Duman, S. R. & Nestler, J. E. (1995). Signal transduction pathways for catecholamine receptors. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 303-320). New York: Raven Press.

Glennon, A. R. & Dukat, M. (1995). Serotonin receptor subtypes. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 415-429). New York: Raven Press.

Häder, D.-P. & Häder, M. (1993). Moderne Labortechniken, Stuttgart: Thieme.

Hellhammer, D. H. (1983). Gehirn und Verhalten. Eine anwendungsorientierte Einführung in die Psychobiologie. Münster: Aschendorff.

Hellhammer, D. H. & Ehlert, U. (1991). Psychoneurobiologie der Angst. In D. H. Hellhammer & U. Ehlert (Hrsg.), Verhaltensmedizin — Ergebnisse und Anwendungen (S. 85-96). Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H., Ehlert, U. & Lehnert, H. (1992). Verhaltensmedizinische Aspekte der Hypertonie. Gräfeling: Soziomedico Verlag.

Hellhammer, D. H., Gutberiet, I., Kreutz, M, Traupe, H. & John, F. (1989). Psychobiologie der männlichen Sterilität. In R. Wahl & M. Hautzinger (Hrsg.), Verhaltensmedizin: Konzepte, Anwendungsgebiete, Perspektiven (S. 105-112). Köln: Deutscher Ärzteverlag.

Hellhammer, D. H. & Kirschbaum, C. (im Druck). Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. In D. H. Hellhammer & C. Kirschbaum (Hrsg.), Enzyklopädie der Psychologie. Psychoendokrinologie und Psychoneuroimmunologie. Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H. & Pirke, K. M. (Im Druck). Neuroendokrinologische Grundlagen. In A. Ehlers & K. Hahlweg (Hrsg.), Grundlagen der Klinischen Psychologie. Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H., Rea, M. A., Bell, M. & Belkien, L. (1984). Leraned helplessness. Effects on brain monoamines and the pituitary gonadal axis. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 21, 481-485.

Heninger, R. G. (1995). Indoleamines. The role of serotonin in clinical disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 471-482). New York: Raven Press.

Herbert, T. B. & Cohen, S. (1993). Stress and immunity in humans: A meta-analytic review. Psychosomatic Medicine, 55, 364-379.

Holmes, V. P. & Crawley, N.J. (1995). Coexisting neurotransmitters in central noradrenergic neurons. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 347-353). New York: Raven Press.

Kahn, S. R. & Davis, L. K. (1995). New developments in dopamine and schizophrenia. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 1193-1203). New York: Raven Press.

Kelley, K. W. (1991). Growth hormone in immunobiology. In R. Ader, D. L. Felten & N. Cohen (Hrsg.), Psychoneuroimmunology (pp. 377-402), San Diego: Academic Press.

Kiecolt-Glaser, J. K. & Glaser, R. (1991). Stress and immune function in humans. In R. Ader, D. L. Felten, & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 849-867). San Diego: Academic Press.

Klein, J. (1991). Immunologie. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft.

Knable, B. M., Kleinman, E. J. & Weinberger, R. D. (1995). Neurobiology of schizophrenia. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 479-499). Washington: American Psychiatric Press.

Korczyn, D. A. (1995). Parkinson's disease. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 1479-1484). New York: Raven Press.

Le Moal, M. (1995). Mesocorticolimbic dopaminergic neurons: Functional and regulatory roles. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 283-294). New York: Raven Press.

Maes, M. & Meltzer, Y. H. (1995). The serotonin hypothesis of major depression. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 933-944). New York: Raven Press.

Maes, M., Smith, R. & Scharpe, S. (1995). The monocyte-T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology, 20, 111-116.

Maier, S. F., Watkins, R. R. & Fleshner, M. (1994). Psychoneuroimmunology. American Psychologist, 49, 1004-1017.

Marin, B. D., Davis, L. K. & Speranza, J. A. (1995). Cognitive enhancers. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 391-404). Washington: American Psychiatric Press.

Moore, E. K. & Lookingland, J. K. (1995). Dopaminergic neuronal Systems in the hypothalamus. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 245-256). New York: Raven Press.

Nathan, I. K., Musselman, L. D., Schatzberg, F. A. & Nemeroff, B. C. (1995). Biology of mood disorders. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 439-477). Washington: American Psychiatric Press.

Nemeroff, C. B. (1992). The presynaptic serotonin uptake site in depression. Clinical Neuropharmacology, 15, 347A-348A.

North, W. G., Friedman, A. S. & Yu, X. (1993). Tumor biosynthesis of vasopressin and oxytocin. Annals of the New York Academy of Sciences, 689, 107-121.

O'Leary, A. (1990). Stress, emotion and immune function. Psychological Bulletin, 108, 363-382.

Pedersen, C. A., Caldwell, J. D., Peterson, G., Walker, C. H. & Mason, G. A. (1992). Oxytocin activation of maternal behavior in the rat. In C. A. Pedersen, J. D. Caldwell, G. F. Jirikowski & T. R. Insel (Eds.), Oxytocin in Maternal, Sexual and Social Behavior. Annals of the New York Academy of Sciences (pp. 58-69). New York: NYAA.

Plotsky, M. P., Owens, J. M. & Nemeroff, B. C. (1995). Neuropeptide alterations in mood disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 971-981). New York: Raven Press.

Robbins, W. T. & Everitt, J. B. (1995). Central norepinephrine neurons and behavior. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 363-372). New York: Raven Press.

Schatzberg, F. A. & Nemeroff, B. C. (1995). Textbook of psychopharmacology. Washington, DC; London, England: American Psychiatric Press.

Schatzberg, F. A. & Schildkraut, J.J. (1995). Recent studies on norepinephrine systems in mood disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 911-920). New York: Raven Press.

Shih, C. J., Chen, J.-S. K. & Gallaher, K. T. (1995). Molecular biology of seroton in receptors. A basis for understanding and addressing brain function. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 407-414). New York: Raven Press.

Stryer, L. (1990). Biochemie. Heidelberg: Spektrum der Wissenschaft.

Touitou, Y. & Haus, E. (1992). Biological rhythms in clinical and laboratory medicine. Berlin: Springer.

Valentino, J. R. & Aston-Jones, S. G. (1995). Physiological and anatomical determinants of locus coeruleus discharge. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 373-385). New York: Raven Press.

Willner, P. (1995). Dopaminergic mechanisms in depression and mania. In E. F. Bloom &J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 921-931). New York: Raven Press.

Yu, H. S., Tsin, A. T. & Reiter, R. J. (1993). Melatonin: history, biosynthesis, and assay methodology. In H. S. Yu & R. J. Reiter (Eds.), Melatonin, Biosynthesis, Physiological Facts and Clinical Applications (pp. 1-16). Boca Raton: CRC Press.