Трансплацентарное действие лекарственных средств.

Трансплацентарное действие лекарственных средств.

С проблемой безопасности применения лекарственных средств (ЛС) для лечения беременных встречаются врачи любого профиля. Действие ЛС возможно как на гонады, так и на многоступенчатый процесс беременности – оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез и фетогенез. Несмотря на экспериментальное изучение трансплацентарного действия новых ЛС, около 5% врожденных аномалий связано с приемом ЛС. Около 60-80% беременных женщин принимают ЛС (анальгетики, антибиотики, снотворные, седативные, антацидные, антигистаминные, отхаркивающие средства).

В I-м триместре беременности –противорвотные;

Во II-м триместре беременности – антигистаминные препараты и антибиотики;

В III-м триместре беременности – седативные и диуретические средства;

Во время родов – наркотические анальгетики, местные анестетики, средства для наркоза, для премедикации, противосудорожные средства;

Выделяют следующие критические периоды беременности, наиболее опасные для воздействия неблагоприятных факторов (микроорганизмов, ЛС, продуктов метаболизма в больших концентрациях) – эмбриогенез, органогенез, фетальный период.

На первой неделе беременности может произойти гибель зародыша и прерывание беременности (в этот п-д эмбрион нечувствителен к тератогенам).

С 3-й недели начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ, снижается регенеративная активность, повышается чувствительность к ЛС. Образуется плацента, начинается органогенез, который завершается к 3-4 месяцу. 3-8 неделя – возможен тератогенез.

С 3-9 недели до 38-й – плодный (фетальный период). В этот период возможна патология половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Чаще возникают значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов и т. д. В этот п-д проявляется фетотоксическое действие. Наиболее опасны 18-22 недели беременности.

Система “плацента –плод” функционирует как единое целое, и необходимо учитывать следующие факты:

1. Ни одно ЛС, даже для местного применения, не следует считать абсолютно безопасным для плода. В условиях патологии (стресс, гестозы) повышается проницаемость плаценты; при сахарном диабете, артериальной гипертензии и преэклампсии снижается плацентарный кровоток и снижается поступление ЛС в плод.

2. Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный вред от их побочных эффектов.

3. Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут отличаться.

4. Некоторые ЛС могут оказывать неблагоприятное влияние на плод.

5. Изменение фармакокинетики ЛС у беременных определяет необходимость проведения коррекции разовой дозы, кратности и пути введения.

6. Длительность действия ЛС у плода больше, чем у беременной, т. к. снижаеся скорость инактивации и выведения ЛС.

7. На концентрацию ЛС в организме плода влияют: режим дозирования, функциональное состояние ж.к.т., с.с.с, печени, почек беременной и плода; физико-химические свойства ЛС; метаболизм ЛС в организме плода.

 

Разделение ЛС по степени тератогенности (США)

Категория А – препараты с невыявленными тератогенными свойствами в эксперименте и в клинике. Риск полностью исключен.

Категория В – отсутствует тератогенное действие в эксперименте, клинических данных нет.

Категория Д – оказывают тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск повреждения плода. Назначают по жизненным показаниям, обязательно информируют беременную о возможных последствиях.

Категория Х – тератогенны. Противопоказаны при беременности. Если их ввели –прерывание беременности.

Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надежной контрацепции не следует назначать ЛС с тератогенным и эмбриотоксическим влиянием.

К категории Х относят:

- цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, винкристин, фторурацил и т. д.). Нарушают обмен фолиевой кислоты, что способствует эмриотоксическому действию, тератогенное действие проявляется в деформации лицевой части черепа и нарушении его окостенения.

- противогрибковые и противоопухолевые антибиотики (актиномицин. рубомицин)

- иммунодепрессанты (азатиоприн, имуран). Оказывают гонадотоксическое действие (до зачатия).

Действие этих средств сохраняется у мужчин до 3 месяцев, 6-12 месяцев у женщин.

 

ЛС значительной степени риска (категория Д)

Применение в первые 3-10 недель беременности могут вызвать гибель эмбриона или самопроизвольный выкидыш

- антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин)

- атипротозойные ( препараты хинина)

- противосудорожные средства (карбамазепин)

- противопаркинсонические средства

- соли лития

- глюкокортикоиды

- НПВС

- пероральные гипогликемические средства

 

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

- снижается всасываемость ЛС в желудке, имеющих низкую гидрофильность;

- повышается всасываемость ЛС в кишечнике из-за снижения скорости перистальтики и повышения нахождения ЛС в тонком кишечнике;

- скорость абсорбции ЛС при в/м введении в верхнюю треть бедра снижается из-за ухудшения кровоснабжения этой области;

- во время беременности повышается ОЦК, повышается клубочковая фильтрация, изменяются активность ферментов печени, объем распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и элиминации;

- повышается объем внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременных; учитывается поступление ЛС в амниотическую жидкость и плод – все это приводит к снижению концентрации препарата в крови беременных женщин по отношению к небеременным

- с 15 недель беременности и до 2-х недель после родов снижается связывание ЛС с белками плазмы и повышается свободная фракция ЛС в крови;

- при беременности снижается активность метилтрансферазы глюкуронилтрансферазы;

- повышается клубочковая фильтрация и реабсорбция;

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ТКАНЯХ ЭМБРИОНА И ПЛОДА

 

- гидрофильные ЛС имеют большой объем распределения, липофильные ЛС накапливаются в последнем триместре беременности.

- ткани плода меньше связывают ЛС, это приводит к повышению содержания свободной фракции ЛС, что повышает риск поражения плода.

- активность микросомальных ферментов печени появляется в конце I триместра беременности, но значительно ниже, чем у взрослых.

- основные органы биотрансформации у плода: надпочечники>печень> поджелудочная железа>половые железы.

- в процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов – тератогенное действие.

- снижается образование глюкуроновых конъюгатов ЛС и повышается связывание их с серной кислотой.

 

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ПЛАЦЕНТЫ

- окислительная способность плаценты и активность ферментов, метаболизирующих этиловый спирт, выражена слабо и зависит от срока бременности;

- плацента- главный экскреторный орган и важный фактор транспорта;

- почки, как экскреторный орган, имеют второстепенное значение

- из амниотической жидкости ЛС могут попасть в ж.к.т. или всасываться через кожу. П.Э. ЛС могут повторно циркулировать у плода, что удлиняет их действие.

- созревание рецепторов в органах плодов происходит в разные сроки внутриутробного развития –в 12-13 нед. b–АР функционируют, a-АР еще неактивны.

 

 

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ.

 

В первый год жизни особенно изменчива фармакокинетика ЛС из-за значительных изменений физиологических процессов. Фармакодинамические отличия мало изучены и, вероятно, незначительны. Исключение составляют ткани-мишени, которые созревают к рождению или вскоре после него (напр., закрытие артериального протока).

Всасывание ЛС

У новорожденных, особенно недоношенных, секреция НСL¯, пассаж желудочного содержимого¯. Интенсивность перистальтики непредсказуема, п.э. до 15 дня жизни¯ всасывание рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание диазепама и дигоксина не зависит от возраста. При патологии –стеаторее- снижается всасывание жирорастворимых витаминов. У новорожденных ¯ содержание жирных кислот, из-за этого ¯ всасывание жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС при п/к и в/м введении зависит от местного кровотока, который непредсказуем (¯ или ­ всасываемости).

При трансдермальном назначении ЛС новорожденным наблюдается более интенсивное всасывание. Осторожно следует назначать глюкокортикоидные мази. Борная кислота в присыпках может всасываться и вызывать диарею, усугубляет течение потницы и других кожных болезней.

 

Распределение ЛС

Различия в распределении ЛС зависят от относительного содержания в организме воды (у недоношенных –86%, у доношенных –75%, к концу 1 года жизни –65%). Внеклеточная жидкость у младенцев –40%, а у взрослых –20%. Диурез появляется в первые 24-48 часов. Многие водорастворимые препараты (аминогликозиды) распределяются через внеклеточную жидкость, п.э. их распределение у новорожденных ­

Недоношенные младенцы имеют 1% жировой ткани, а доношенные –15%. П.э. у недоношенных меньше накапливаются жирорастворимые ЛС (ж.р. витамины и т. д.).

Связывание ЛС с альбуминами ¯ и концентрация свободных ЛС в крови­

(местные анестетики, диазепам, ампициллин, фенобарбитал). Эффект этих веществ может усиливаться вплоть до интоксикации. Сульфаниламиды вытесняют из связанного состояния с альбуминами билирубин и вызывают билирубиновые энцефалопатии.

Проницаемость ГЭБ повышена для жирорастворимых ЛС (седативные, снотворные препараты, ср-ва для наркоза, местные анестетики, наркотические анальгетики). Может возникнуть ацидоз, гипоксия, гипотермия, ­проникновение ЛС в ЦНС.

 

Метаболизм ЛС

Метаболизм ЛС происходит в печени. Метаболическая активность ферментов снижена более, чем в 2 раза по отношению к взрослым. Образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой достигает уровня взрослого человека в 3-4 года. П. э. t₅₀ ­ у многих ЛС, концентрация ЛС и интоксикация. Это необходимо учитывать при длительном назначении ЛС детям.

Прием матерью фенобарбитала индуцирует раннее созревание печени у новорожденных.

При нарушении конъюгации с глюкуроновой кислотой левомицетин вызывает токсическое действие – “серый синдром” или циркуляторный коллапс (­содержания левомицетина в плазме). Нарушается конъюгация с индометацином, салицилатами, налидиксовой кислотой. Скорость выведения парацетомола не изменяется, т. к. он сульфатируется.

Окислительное гидроксилирование в печени новорожденных ¯ и скорость выведения ¯ для фенобарбитала, лидокаина, дифенина, диазепама.

Снижается активность эстераз, п.э. использование в родах местных анестетиков приводит к угнетению дыхания и брадикардии новорожденных.

Т. к. t₅₀ ­ в детском возрасте, то необходимо ¯ дозу ЛС или ­ интервал между введениями препарата.

 

Выведение ЛС

Скорость гломерулярной фильтрации у новорожденных резко снижена по сравнению с таковой у младенцев,детей и взрослых (у новорожденных этот показатель составляет 30-40% от взрослых значений, у недоношенных – ниже 30%). Данный показатель к 6-12 месяцу достигает значений взрослого человека (на единицу площади поверхности).

Препараты, элиминирующие через почки, в первые недели жизни выводятся очень медленно. Напр., пенициллин выводится у недоношенных детей на уровне 17% от взрослых значений. Пониженная скорость элиминации характерна для ампициллина, гентамицина, канамицина, неомицина, стрептомицина, дигоксина. Возможна кумуляция ЛС. В тяжелых случаях (сопутствующая патология) необходимо определять концентрацию препарата в крови.

 

 

Дозирование ЛС в педиатрии

Наиболее надежна информация о педиатрических дозах, которая указана в листке-вкладыше (контроль МЗ). Если пед. Доза не указана, то используют расчет с учетом возраста, массы или площади поверхности тела. Эти методы менее надежны. Полученная доза не должна превышать взрослую дозу.

Правило Янга

Доза =Взр.доза´ Возраст (год) / Возраст+12

Правило Кларка

Доза =Взр.доза´Масса(кг)/70

 

Гипно –седативные средства.

К 70 годам t₅₀ снижается на 50-150%. Болезни печени и почек снижают выведение бензодиазепинов. Усиливается атаксия и др. виды двигательных нарушений. Лоразепам и оксазепам оказывают наименьшее подобное влияние.

Нейролептики.

Фенотиазины и галоперидол недостаточно эффективны при психозах у пожилых, сильнее проявляется М-ХБ и a-АБ действие (чаще возникает ортостатический коллапс)

Антидепрессанты.

Эффект как у молодых, но пожилые больные более чувствительны к их токсическому эффекту. Необходимо осторожное дозирование. Из трициклических антидепрессантов лучше использовать нортриптакин – у него слабое антимускариновое действие.

Сердечные гликозиды.

Период полувыведения ­ на 50% и более. Опасны аритмогенный эффект, ¯К и Мg в крови. Чаще, чем у молодых, наблюдаются нарушения зрения, эндокринной системы.

Антиаритмические средства.

Клиренс хинидина и новокаинамида ¯ и t₅₀ ­. Дизопирамид токсичен (атропиноподобное действие – нарушение мочеиспускания, сократимости миокарда). Лидокаин - t₅₀ ­, необходимо ¯ дозу насыщения.

Кортикостероиды.

Ускоряют развитие остеопороза.

Противоязвенные средства.

Циметидин вызывает спутанность сознания, нарушение речи, ¯ метаболизм лекарств в печени (b-АБ, антикоагулянты непрямого действия).

Антигистаминные средства.

¯ когнитивные функции, ­ седацию, из-за атропиноподобного действия вызывают задержку мочи, глаукому.

Противомикробные средства.

У пожилых ¯ функция Т-лимфоцитов, в легких снижен мукоцилиарный клиренс (возраст и курение). У мужчин - инфекция мочевого тракта из-за задержки мочи и катетеризации мочевого пузыря.

Принципы антимикробной терапии у пожилых.

-¯ функция почек и элиминация b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, фторхинолов.

- t₅₀ гентамицина, канамицина­ в 2 раза.

-

Практическая аспекты.

1. Учитывать стоимость препарата.

2. Назначать по специфическим и рациональным показаниям.

3. Назначать с малых доз и ­ до эффекта.

4. Контроль за соблюдением предписаний (упростить режим дозирования)

^5. Проявлять высокую бдительность в отношении побочных и токсических реакций.

Трансплацентарное действие лекарственных средств.

С проблемой безопасности применения лекарственных средств (ЛС) для лечения беременных встречаются врачи любого профиля. Действие ЛС возможно как на гонады, так и на многоступенчатый процесс беременности – оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез и фетогенез. Несмотря на экспериментальное изучение трансплацентарного действия новых ЛС, около 5% врожденных аномалий связано с приемом ЛС. Около 60-80% беременных женщин принимают ЛС (анальгетики, антибиотики, снотворные, седативные, антацидные, антигистаминные, отхаркивающие средства).

В I-м триместре беременности –противорвотные;

Во II-м триместре беременности – антигистаминные препараты и антибиотики;

В III-м триместре беременности – седативные и диуретические средства;

Во время родов – наркотические анальгетики, местные анестетики, средства для наркоза, для премедикации, противосудорожные средства;

Выделяют следующие критические периоды беременности, наиболее опасные для воздействия неблагоприятных факторов (микроорганизмов, ЛС, продуктов метаболизма в больших концентрациях) – эмбриогенез, органогенез, фетальный период.

На первой неделе беременности может произойти гибель зародыша и прерывание беременности (в этот п-д эмбрион нечувствителен к тератогенам).

С 3-й недели начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ, снижается регенеративная активность, повышается чувствительность к ЛС. Образуется плацента, начинается органогенез, который завершается к 3-4 месяцу. 3-8 неделя – возможен тератогенез.

С 3-9 недели до 38-й – плодный (фетальный период). В этот период возможна патология половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Чаще возникают значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов и т. д. В этот п-д проявляется фетотоксическое действие. Наиболее опасны 18-22 недели беременности.

Система “плацента –плод” функционирует как единое целое, и необходимо учитывать следующие факты:

1. Ни одно ЛС, даже для местного применения, не следует считать абсолютно безопасным для плода. В условиях патологии (стресс, гестозы) повышается проницаемость плаценты; при сахарном диабете, артериальной гипертензии и преэклампсии снижается плацентарный кровоток и снижается поступление ЛС в плод.

2. Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный вред от их побочных эффектов.

3. Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут отличаться.

4. Некоторые ЛС могут оказывать неблагоприятное влияние на плод.

5. Изменение фармакокинетики ЛС у беременных определяет необходимость проведения коррекции разовой дозы, кратности и пути введения.

6. Длительность действия ЛС у плода больше, чем у беременной, т. к. снижаеся скорость инактивации и выведения ЛС.

7. На концентрацию ЛС в организме плода влияют: режим дозирования, функциональное состояние ж.к.т., с.с.с, печени, почек беременной и плода; физико-химические свойства ЛС; метаболизм ЛС в организме плода.

 

Разделение ЛС по степени тератогенности (США)

Категория А – препараты с невыявленными тератогенными свойствами в эксперименте и в клинике. Риск полностью исключен.

Категория В – отсутствует тератогенное действие в эксперименте, клинических данных нет.

Категория Д – оказывают тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск повреждения плода. Назначают по жизненным показаниям, обязательно информируют беременную о возможных последствиях.

Категория Х – тератогенны. Противопоказаны при беременности. Если их ввели –прерывание беременности.

Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надежной контрацепции не следует назначать ЛС с тератогенным и эмбриотоксическим влиянием.

К категории Х относят:

- цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, винкристин, фторурацил и т. д.). Нарушают обмен фолиевой кислоты, что способствует эмриотоксическому действию, тератогенное действие проявляется в деформации лицевой части черепа и нарушении его окостенения.

- противогрибковые и противоопухолевые антибиотики (актиномицин. рубомицин)

- иммунодепрессанты (азатиоприн, имуран). Оказывают гонадотоксическое действие (до зачатия).

Действие этих средств сохраняется у мужчин до 3 месяцев, 6-12 месяцев у женщин.

 

ЛС значительной степени риска (категория Д)

Применение в первые 3-10 недель беременности могут вызвать гибель эмбриона или самопроизвольный выкидыш

- антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин)

- атипротозойные ( препараты хинина)

- противосудорожные средства (карбамазепин)

- противопаркинсонические средства

- соли лития

- глюкокортикоиды

- НПВС

- пероральные гипогликемические средства