Глава 7. Лекарственные интоксикации и антидоты

 

Одно из наиболее распространенных осложнений фармакотерапии - токсическое действие лекарств. По данным отечественных и зарубежных авторов, в настоящее время от 11 до 13% всех отравлений вызываются лекарствами. Основные их причины - передозировка медикаментозных средств или же нарушения функционирования органов выделения и ферментных систем, обеспечивающих биотрансформацию лекарств. Повышенная чувствительность отдельных лиц к лекарственным препаратам может возникнуть из-за недостаточной функции печени или почек. В этих случаях лекарственное вещество накапливается в организме и наступает его токсическое действие от обычных доз, в особенности при длительном применении. Отравления могут быть также следствием нерациональной комбинации и несовместимости медикаментов, что в свою очередь приводит к изменению скорости метаболизма лекарств, их выделения из организма, связывания с белками, а также к нарушению всасывания в желудочно-кишечном тракте. Это особенно важно отметить в связи с растущей тенденцией к одновременному приему нескольких лекарственных препаратов с целью усиления терапевтического эффекта. Не исключается возникновение токсических осложнений и при чрезмерно быстром введении лекарств в принятых дозах или же при нарушении способов их введения. Надо также отметить существенную роль составных частей пищи в усвоении организмом лекарственных препаратов и их фармако-динамике, что косвенно может определить возникновение и развитие медикаментозных интоксикаций. Так, ряд клиницистов и фармакологов как в нашей стране, так и за рубежом обратили внимание, что при приеме лекарств - ингибиторов моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид) - совместно с пищей и напитками, содержащими большое количество тирамина - биогенного амина с высокой степенью биологической активности (сыры, фасоль, пиво, сухое вино и др.), повышается кровяное давление вплоть до развития гипертензивных кризов с тяжелыми последствиями. Такие осложнения связываются с лекарственным ослаблением ферментной защиты организма против вещества гипертензивного действия, каким является тирамин. При этом обычная реакция его детоксикации (окислительное дезаминирование) резко затормаживается. Все больше накапливается данных об отрицательном влиянии алкогольных напитков на процессы превращения лекарств в организме. В частности, алкоголь потенцирует действие гистамина, барбитуратов, производных хлорпромазина и других веществ. Например, токсичность барбитуратов алкоголь повышает на 50%.[179]

Немецкие исследователи Байнхауэр и Шмакке пишут: "Очевидно, что в предстоящие 30 лет фармацевтическая промышленность будет расти более высокими темпами, чем в прошедшие полвека. Уже сейчас производство лекарственных препаратов имеет большое значение для химической промышленности (даже с экономической точки зрения). На их долю приходится 12% мирового производства химической промышленности".[180]Неудивительно поэтому, что в литературе последних лет приводятся многочисленные данные, свидетельствующие о все возрастающей опасности лекарственных интоксикаций.

В Советском Союзе создана стройная система контроля за безопасностью применения лекарственных средств. В настоящее время она включает четыре ступени:

 1) экспериментальное фармакологическое и токсикологическое исследование препарата;

 2) предварительное клиническое изучение лекарства;

 3) лимитированное клиническое испытание препарата;

 4) контроль за действием лекарств в широкой врачебной практике с информацией о выявленных при этом отклонениях в соответствующий регистрирующий центр.[181]

Получаемые таким образом данные служат материалом для выработки более обоснованных рекомендаций по применению лекарств, разработке рациональных схем лечения и мерах профилактики медикаментозных осложнений. Однако, несмотря на строго обоснованные правила применения и достаточно высокий качественный уровень современных лекарственных средств, пока еще нет гарантии полной безопасности их использования.[182]Так, французские исследователи в течение 5 лет наблюдали в специализированной токсикологической клинике 1814 случаев неблагоприятного, главным образом токсического действия лекарств. При этом они отметили, что наибольшее число осложнений давали болеутоляющие, противосвертывающие и нейротропные средства (соответственно 24, 14 и 9%).[183]Что касается причин медикаментозных отравлений, то анализ показывает, что примерно 60% из них возникают из-за передозировки лекарств, а около 40% связаны с различными изменениями внутренней среды организма и наблюдаются при приеме лекарств в допустимых лечебных дозах. При лекарственных отравлениях значительно чаще наблюдается не общая интоксикация, а нежелательное воздействие на те органы или системы, которые являются наиболее чувствительными к тому или иному лекарству.[184]Так, препараты наперстянки в первую очередь действуют токсически на сердце, стрептомицин - на орган слуха, а цитостатические препараты - на кроветворную систему и печень.

Все сказанное указывает на большое практическое" значение лечебных средств, специфически влияющих на течение медикаментозных отравлений.[185]Мы рассмотрим те из них, которые, будучи химическими соединениями антидотного типа действия, могут непосредственно реагировать с лекарственными веществами или же вмешиваться в функцию тех или иных биоструктур. В связи с необходимостью в ряде случаев применять лекарства в заведомо больших, а нередко и токсических дозах такие средства иногда могут использоваться и профилактически одновременно или незадолго до приема соответствующего лечебного препарата. Логично предположить, что прежде всего это должны быть химические соединения, действующие на организм противоположно ядовитому агенту. И действительно, такие фармакологические антагонисты довольно широко используются на практике, так как способны тормозить или прерывать течение лекарственных отравлений. Их антидотный эффект может рассматриваться как следствие разнонаправленного реагирования с одними и теми или же с разными рецепторными структурами, т. е. основываться на различных видах функционального антагонизма. Так, препараты ацетилхолина (карбахолин и др.), действуя на соответствующие холинорецепторы, замедляют сердечный ритм, расширяют кровеносные сосуды, суживают зрачки, бронхи, усиливают секрецию слюнных и потовых желез, перистальтику кишечника, в то время как катехоламины (например, адреналин) вследствие возбуждения адренорецепторов вызывают в организме противоположные сдвиги. И хотя названные вещества имеют в организме разные "точки приложения", при адреналиновой интоксикации в качестве антидотов показаны соединения типа карбахолина, а при ацетилхолиновой - типа адреналина.[186]И конечно, прямыми функциональными антагонистами адреналиновых лекарственных средств являются α- и β-адреноблокаторы. В частности, при передозировках препаратов адреналина, изадрина, эфедрина противоядием служит α-адреноблокатор фентоламин. Есть еще немало примеров, когда противоположно действующие на организм лекарственные препараты выступают в роли антидотов. Наибольший интерес среди них, безусловно, представляют вещества, обладающие сходным химическим строением и вследствие этого конкурентно влияющие на однотипные рецепторы. Одним из таких соединений является налорфин, весьма близкий по строению к морфину, как это видно из приводимых далее формул. Налорфин (синоним - апторфин) оказался очень эффективным антидотом при острых отравлениях морфином и другими наркотическими препаратами из группы опия (кодеином, промедолом).

 

 

Широко известно, что применение аналептиков - средств, сильно возбуждающих центральную нервную систему, благотворно сказывается на течении отравлений лекарственными препаратами, вызывающими ее глубокое торможение. Недаром эти средства называют еще оживляющими. К примеру, аналептик бемегрид быстро улучшает состояние отравленных люминалом, барбиталом и другими снотворными, стимулирует дыхание и кровообращение. Можно полагать, что для такого эффекта определенное значение имеет структурное сходство названных фармакологических антагонистов:

 

 

При тяжелых отравлениях снотворными бемегрид вводят многократно массивными дозами (через каждые 10 мин) до появления рефлексов и нормализации дыхания. Введение бемегрида удобно комбинировать с другим аналептиком - стрихнином, что подчас позволяет добиться излечения в самых безнадежных случаях. Так, например, одной отравленной, принявшей 5 г этаминал-натрия, эти антидоты непрерывно вводились в течение 2 суток. Возвращение сознания было достигнуто после введения больной 1900 мг бемегрида и 162 мг (!) стрихнина. Для сравнения отметим, что обычная лечебная суточная доза стрихнина - 1-3 мг. В этой связи представляет интерес беллоид - лекарственный препарат, содержащий барбитуровую кислоту и алкалоиды красавки. Отравление беллоидом характеризуется явлениями переатропинизации с выраженным снотворным действием барбитуровой кислоты. Вот почему здесь наиболее эффективно как показали И. М. Девагин и соавторы,[187]комплексное применение пилокарпина и прозерина (антагонистов алкалоидов красавки) и бемегрида и стрихнина (антагонистов барбитуратов). Авторы приводят случай успешного антидотного лечения перечисленными препаратами ребенка 1 года 10 мес, которому по ошибке вместо витаминов дали внутрь одномоментно 10 таблеток беллоида (около 30 разовых доз). Естественно предположить, что снотворные и наркотические препараты могут проявить себя как противоядия при интоксикации лекарственными веществами, возбуждающими центральную нервную систему. Так, в частности, действуют гексенал и люминал при отравлении стрихнином и коразолом, когда возникают приступы судорог. Но особенно сильными противосудорожными средствами оказались дифенин и гексамидин. По-видимому, названные фармакологические антагонисты влияют на различные элементы нервных клеток, так как не имеют структурного сходства. Это видно, например, при сопоставлении химических формул стрихнина и дифенина:

 

 

Но вернемся, однако, к разнонаправленному действию сходных по химическому строению лекарственных веществ и проиллюстрируем его еще несколькими интересными примерами. Первый из них связан с использованием антагонистов фолиевой кислоты. Согласно современным представлениям, фолиевая кислота является необходимым витаминным компонентом процесса клеточного деления, выполняющим важную роль при синтезе нуклеиновых кислот и белков. Выключение или торможение функции фолиевой кислоты с неизбежностью приводит к замедлению или даже к подавлению деления клеток, причем в большей степени это будет сказываться тогда, когда митотическая активность резко возрастает, например при развитии злокачественных опухолей. Вот почему антагонисты фолиевой кислоты оказались эффективными противоопухолевыми (цитотостатическими) препаратами. Таким веществом является ее структурный аналог - метотрексат:

 

 

Метотрексат способен вмешиваться в некоторые из тех биохимических реакций, в которых участвует фолиевая кислота, нарушать обмен нуклеиновых кислот и тем самым тормозить безудержное размножение опухолевых клеток. При длительном лечении лейкозов - злокачественных заболеваний крови - нередки передозировки метотрексата. В этих случаях фолиевая кислота, как его конкурентный антагонист, естественно, становится противоядием. Надо также иметь в виду, что такое использование фолиевой кислоты оправдывается и признаками недостаточности ее в организме на фоне длительного применения метотроксата, когда становятся сильно уязвимыми и нормальные клетки. Как и некоторые другие стимуляторы размножения клеток (цианокобаламин, метилурацил), фолиевая кислота рекомендуется также при отравлениях амидопирином, анальгином, бутадионом. Оказалось, что эти широко используемые обезболивающий препараты в больших дозах тормозят выработку лейкоцитов в кроветворной ткани костного мозга.

Другая подобная иллюстрация - разнонаправленное действие камфоры и ее структурного аналога борнеола:

 

 

Камфора синтезируется посредством дегидрирования борнеола, выделенного из пихтового масла. В токсических дозах она вызывает у теплокровных животных судороги, в то время как борнеол является наркотиком. Было установлено, что в препаратах камфоры (как синтетической, так и натуральной) всегда содержится борнеол. Чем его больше, тем в меньшей степени проявляется возбуждающее действие камфоры на центральную нервную систему, так как борнеол является ее конкурентным антагонистом.[188]

Еще один пример такого рода касается синтетических антикоагулянтов типа дикумарина, широко применяющихся с целью торможения процесса свертывания крови. Эти лекарственные препараты резко снижают активность фермента (так называемого голофермента), который катализирует синтез протромбина - важнейшего белкового компонента свертывающей системы крови. Выраженные антидотные свойства при передозировке дикумариновых антикоагулянтов проявляет витамин К (викасол). В настоящее время с достаточным основанием предполагается, что он представляет собою составной элемент активной части голофермента.[189]Полагают, что действие антикоагулянтов сводится к вытеснению витамина К из голофермента, синтезирующего протромбин. Как видно из приводимых ниже формул, строение частей, из которых складывается симметричная структура дикумарина, весьма сходно со строением витамина К, что определяет конкуренцию между ними за место в молекуле голофермента.

 

 

Помимо синтетических большое клиническое значение имеют естественные, или физиологические, антикоагулянты. Из них прежде всего следует назвать гепарин - мукополисахарид, постоянно циркулирующий в крови человека и высших животных и препятствующий свертыванию крови в кровеносных сосудах (см. с. 147).

Гепарин получают из печени и легких животных в виде различных солей: натриевой, бариевой и др. В связи с широким его применением для профилактики и терапии тромбоэмболических процессов (тромбофлебиты, тромбозы артерий, инфаркты), в том числе и при хирургических операциях с искусственным кровообращением, возможны передозировки гепарина, что приводит к кровотечениям. В настоящее время известен ряд веществ, обладающих способностью снимать противосвертывающее действие гепарина. Наибольшее значение среди них имеют протамины - растворимые соли простых белков (протеинов) с молекулярной массой 2000-12000, из которых практическое применение нашел протаминсульфат. Предполагается, что механизм их антидотного действия состоит в образовании с гепарином малодиссоциирующего комплекса. При этом возможно взаимодействие сульфогрупп гепарина и свободных аминогрупп протаминов.[190]Помимо белковых существует ряд синтетических антагонистов гепарина. Наибольшее практическое значение из них имеет полибрен[191]- полимер на основе четвертичных аммониевых оснований с эмпирической формулой (C₁₃H₃₀BrN₂)_n. Антидотный эффект этого вещества состоит, по-видимому, в образовании с гепарином полиэлектролитного комплекса с последующим торможением его антикоагулянтной активности.

В связи с необходимостью лечебного применения в больших дозах препаратов наперстянки, строфанта и других сердечных гликозидов возникла настоятельная необходимость лекарственной профилактики их токсических эффектов. Исследованием, проведенным профессором Ф. 3. Меерсоном с соавторами,[192]было выяснено, что стимулирующее влияние сердечных гликозидов на мышцу сердца в значительной степени определяется их взаимодействием с сульфгидрильными группами фермента аденозинтрифосфатазы. Этот фермент, который тормозится большими дозами строфантина и наперстянки, обеспечивает энергией перенос ионов через клеточные мембраны. Своими опытами Т. А. Федорова[193]показала, что унитиол как донатор сульфгидрильных групп значительно снижает у животных отравляющее действие сердечных гликозидов. Так, при применении сверхвысоких доз этих препаратов унитиол предупреждал остановку сердца. Благотворное действие унитиола было отмечено и у больных с явлениями передозировки сердечных гликозидов.[194]Затем это стало основанием к одновременному назначению унитиола и больших доз данных лекарств с целью предупреждения их нежелательного действия или даже к продолжению лечения при наличии явлений интоксикации.[195]Второй механизм антидотного влияния на токсическое действие сердечных гликозидов связан с кальциевым обменом. Оказалось, что повышенна концентрации ионов Са²⁺ в сердечной мышце усиливает тонизирующее влияние на нее гликозидов, в то время как ионы К⁺ ослабляют это влияние. Вот почему, связывая кальций и тем самым снижая его концентрацию в миокарде, можно уменьшить неблагоприятное действие больших доз сердечных гликозидов, чему также будет способствовать одновременное усиление действия калия. С этой целью уже более 25 лет используются комплексоны, в частности Nа₂ЭТДА.[196]В настоящее время наряду с унитиолом Nа₂ЭДТА служит специальным средством экстренного воздействия на интоксикации сердечными гликозидами. Как противоядие Na₂ЭДТА используется и при передозировке солей лития (LiCl, Li₂CО₃), которые применяются в психиатрии для лечения маниакально-депрессивного психоза. Особенно действенно применение Na₂ЭДТА при острых и подострых отравлениях хлоридом лития.[197]Антидотный эффект здесь, по-видимому, состоит в вытеснении литием натрия из молекулы Nа₂ЭДТА с последующим образованием литиевого комплексона и выведением его из организма.

Фармакотерапия пока еще не может обойтись без значительного числа лекарственных средств, в состав которых входят токсичные металлы: ртуть, мышьяк, висмут, сурьма и др. Это и мочегонные (новурит, промеран), и тонизирующие, и противоанемические (арсенит натрия, мышьяковистый ангидрид), и противопротозойные (солю-сурьмин, аминарсон), и применяемые еще противосифилитические препараты (миарсенол, бийохинол), и некоторые средства лечения желудочно-кишечных заболеваний (нитрат висмута, викалин). Они могут оказывать неблагоприятное побочное действие вследствие ингибирования сульфгидрильных и аминогрупп ферментных и иных биоструктур. Поэтому их целесообразно комбинировать с унитиолом или другими дитиоловыми антидотами, что позволяет предотвратить осложнения при длительном применении перечисленных лекарств в больших дозах, У некоторых из этих лекарственных веществ сродство к SH- и NH₂-гpyппaм проявляется после биотрансформации. Так, миарсенол приобретает в организме химио-терапевтическую активность в результате окисления в арсеноксид - вещество типа R-As=О. В дальнейшем арсеноксид реагирует с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:

HS S

\ / \

R-As=O+ R-белок→R-As R-белок+H ₂ O

/ \ /

HS S

Можно полагать, что реакция такого типа лежит в основе прямого противоспирохетозного действия миарсенола. Взаимодействуя с арсеноксидом по этой схеме, унитиол и другие дитиолы, кроме того, способны освобождать от мышьяка заблокированный фермент (см. также с. 100). Здесь следует упомянуть и дефероксамин (синоним - десферал) - сложное производное пропионгидроксамовей кислоты. Оказалось, что этот препарат избирательно реагирует с железом и образует с ним комплексное соединение. Тем самым создается возможность удаления из организма железа при передозировке железосо держащих лекарственных веществ.[198]Ценным свойством деферокс-амина является то, что он не удаляет железо и гемоглобина и ферментов тканевого дыхания и существенно но влияет на выделение других металлов и микроэлементов из организма.

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные β-хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, - сарколизин и др. Все они высокотоксичны, - что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления[199]была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL₅₀ (рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными β-хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.

 

 

рис. 17. Влияние унитиола и меркаптоянтарной кислоты на летальность мышей, отравленных новэмбихином (Бсльгова, 1968). По оси ординат - % летальных исходов, по оси абсцисс: а - новэмбихин; б - унитиол+новэмбихин; в - меркаптоянтарная кислота+новэмбихин. 1 - доза новэмбихина 2 мг/кг; 2 - доза новэмбихина 3 мг/кг

Вследствие увеличения нервно-психического напряжения в повседневной жизни и его влияния на возникновение и развитие многих заболеваний все большее распространение получают различные психотропные средства: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты я др. Постоянно расширяющееся бесконтрольное применение этих веществ нередко становится источником как острых, так и хронических интоксикаций. Достаточно из звать такие известные психофармакологические препараты, как мепробамат, триоксазин, аминазин, пипольфен, тизерцин, фенамин, чтобы представить, насколько реальна эта опасность. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о вмешательстве многих психотропных лекарственных средств в функции адренергических систем. Например, среди антидепрессантов имеется ряд веществ, ингибирующих моноаминоксидазу и тем способствующих накоплению катехоламинов в головном мозге. Такой механизм действия характерен для ипразида, ниамида и других производных гидразина.[200]Из лекарств, угнетающих активность моноаминоксидазы, заслуживают упоминания и противотуберкулезные препараты: тубазид (изониазид), фтивазид, салюзид. В этой связи важно иметь в виду, что, как показали Н. В. Лазарев и соавторы,[201]если лекарства - ингибиторы моно-аминоксидазы - применяются на фоне длительного воздействия промышленных ядов, угнетающих данный фермент (например, сероуглерода), то это может привести к усугублению тяжести соответствующих профессиональ-ных интоксикаций.

При объяснении сущности фармакологических эффектов лекарств - производных гидразина - ряд исследователей придают значение непосредственному биохимическому предшественнику серотонина - 5-окситриптофану, содержание которого в мозге увеличивается при лекарственной инактивации меноаминоксидазы. То же самое молено вызвать и такими препаратами, структура которых подобна структуре медиатора. В этом случае осуществляется "обман" фермента, который направляет свою каталитическую активность не на естественный субстрат (медиатор), а на чужеродное вещество. Понятно, что накапливающиеся в синапсах молекулы медиатора будут усиливать поток возбудительных импульсов. Вероятно, таков механизм действия широко известного стимулятора центральной нервной системы - фенамина (рис. 13). Вполне естественно полагать, что для лечения и предупреждения интоксикации лекарствами, угнетающими моноаминоксидазу и другие пиридоксалевые ферменты (например, глутаматдекарбоксилазу), показаны прежде всего пиридоксин и глутаминовая кислота.

 

 

рис. 18. Предполагаемый механизм действия фенамина. Слева - схема инактивации молекулы норадреналина моноаминоксидазой в адренергическом синапсе; справа - сходная по строению с норадреналином молекула фенамина инактивируется тем же ферментом; вследствие этого тормозится окислительное дезаминирование медиатора, который накапливается в синапсе и вызывает избыточную функцию адренорецепторов

Когда лекарственные отравления сопровождаются избыточной функцией адренорецепторов, могут стать полезными препараты из группы β-адреноблокаторов (пропранолол, бензодиксин), которые тормозят потребление и снижают накопление норадреналина в синаптических структурах.[202]Однако пока еще нет достаточного числа наблюдений по практическому применению этих веществ при медикаментозных отравлениях.