Комплексоны и их антидотное действие

 

В последние десятилетия наблюдается все возрастающий интерес токсикологов к особому классу химических соединений, получивших название комплексонов.[128]Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. Проникновение комплексонов в самые разнообразные отрасли производства, науки, медицины началось, по-видимому, в конце 30-х годов, когда этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) была запатентована германской фирмой "И. Г. Фарбениндустри" в качестве средства смягчения воды. Широкие исследования с использованием этих веществ начались у нас и за границей примерно с конца 40-х годов, когда стало ясно, что при их помощи можно ускорить выведение из организма токсичных металлов. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.

В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли ЭДТА, которая имеет такое химическое строение:

 

 

Как видно из приведенной формулы, ЭДТА - амино-поликарбоновая (четырехосновная) кислота, она способна образовывать прочные комплексные соединения со многими металлами. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей - натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Вот как протекает взаимодействие одного из наиболее распространенных комплексонов - тетацина (CaNa₂ЭДТА)с ионами свинца:

 

 

Из схемы следует, что в образовавшемся хелатном комплексе, как и в исходной соли СаNа₂ЭДТА, металл (в данном случае Рb) связан не только валентными связями с карбоксильными группами, но и координационно - с атомами азота. Связь эта является прочной, она лишает яд присущей ему токсичности. СаNа₂ЭДТА хорошо растворим в воде и потому легко выводится из организма через почки. Со времени первого лечебного использования тетацина при свинцовой интоксикации (1952 г.) этот комплексов нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний[129]и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца и по сей день. Совершенно идентично тетацин обменивает ион кальция на ионы других двухвалентных металлов: ртути, кобальта, кадмия, бария. Он оказывает антидотное действие при введении в организм в виде 5%-ного или 10%-ного раствора, основой которого является физиологический раствор хлорида натрия или глюкозы, причем максимальная эффективная доза составляет 2 г препарата в сутки. Этот состав может использоваться и для промывания желудка отравленных с целью связывания яда, еще не всосавшегося в кровь. Очень эффективно применение СаNа₂ЭДТА посредством аэроингаляция, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. Под влиянием аэрозоля CaNa₂ЭДTA у отравленных отмечалось значительное усиление экскреции свинца почками, что свидетельствует о мобилизации металла из тканевых депо и переходе его в плазму крови.[130]Надо, однако, отметить, что в процессе комплексонотерапии возможно и некоторое усиление симптомов интоксикации, по-видимому, из-за увеличения обратного всасывания металла из пищеварительного тракта, куда он переходит через желчь и стенку кишечника из плазмы.

Обращает внимание структурное сходство разбираемой реакции с реакциями связывания яда молекулами дитиолов: в обоих случаях образуется замкнутая связь хелатного типа. Вот почему вполне оправдано причисление унитиола и других дитиолов к комплексообразующим антидотам. Но в отличие от соединения "яд-ЭДТА" соединение "яд-дитиол" мало или почти нерастворимо в воде, что уменьшает скорость его выведения из организма.

Помимо CaNa₂ЭДTA практическое значение в качестве противоядий имеют и другие соли этилендиаминтетра-ацетата: СаЭДТА, Na₂ЭДTA (трилон Б), Со₂ЭДТА, а также производное диэтилентриаминпентоуксусной кислоты - СаNа₃ДТПА (пентацин).[131]Так, при отравлении кальцием и его соединениями - СаО (негашеная известь), Са(ОН)₂ (гашеная известь), СаС₂ (карбид кальция) - показано применение трилона Б, молекулы которого присоединяя ионы Са²⁺, превращаются в тетацин:

 

 

Данные литературы последних 10-15 лет свидетельствуют о значительной антидотной эффективности при свинцовых отравлениях нового комплексообразующего вещества - D-пеницилламина (D-ПАМ), который представляет собою диметилцистеин, т. е. аминокислоту следующей химической структуры:

 

 

Защитное действие D-ПАМ, по-видимому, в первую очередь обусловливается наличием трех близко расположенных функционально активных групп (сульфгидрильной, аминной, карбоксильной). Оказалось, что D-ПАМ особенно хорошо проявляет себя при маловыраженных, легких формах отравлений, когда необходим длительный прием препарата внутрь для элиминации металла из организма. Хорошая переносимость отечественного препарата D-ПАМ подтверждается многими авторами. D-ПАМ рекомендуется в течение нескольких педель принимать перорально также после того, когда отравленный будет выведен из тяжелого состояния с помощью инъекций солей ЭДТА. Сравнительный анализ показал значительно более выраженную элиминационную эффективности D-ПАМ в сопоставлении с СаNа₂ЭДТА (рис. 12).

 

 

рис. 12. Выведение свинца из организма при приеме тетацинкальция в дозе 2 г в сутки (пунктирная линия) и D-пеницилламина в дозе 0.9 г в сутки (сплошная линии) (Архипоза и др., 1875)

Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот. Его получают из обезжиренных конопляных жмыхов. По данным профессора Ж. И. Абрамовой,[132]фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через ночки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат с дневной дозой около 1,5 г; он может быть рекомендован и при отравлении другими ядовитыми металлами, причем для полного выведения яда из организма допускается назначение такой дозы фитина в течение нескольких недель.

 

Особенности механизма комплексообразования. Комплексоны и биоэлементы

 

Антидотное действие комплексонов зависит от прочности образующегося металлокомплекса, что в свою очередь определяется величиной константы устойчивости (или равновесия) соответствующих реакций хелатообразования. Исходя из этой величины, можно установить степень химического сродства отдельных металлов к комплексонам, а значит, и предвидеть возможность связывания ими различных металлов. Так, по возрастающей степени устойчивости комплекса "металл-ЭДТА" металлы располагаются в таком порядке: Sr, Mg, Ca, Fe²⁺, Mn, Co, Zn, Cd, Pb, Cu, Hg, Ni. Отсюда следует, что, например, кальциевые соли ЭДТА являются эффективными антидотами при отравлении свинцом и кадмием, так как эти металлы вытесняют из комплексона кальций, имеющий меньшую константу устойчивости с ЭДТА. По той же причине выведение из организма стронция и магния не будет ускоряться кальциевыми солями ЭДТА, а марганца и железа - кобальтовой ее солью. В то же время надо учитывать, что эффективность комплексонов в отношении токсичных металлов зависит не только от прочности образуемого комплекса "металл-хелат" и константы вытеснения металлом кальция, но и от прочности связи извлекаемого металла с биокомплексами организма.[133]

Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к фиксированию их различными внутренними органами и тканями, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. И если имеется подозрение на интоксикацию, то пациенту дают один из комплексонов, что резко увеличивает выведение яда с мочой и указывает на его присутствие в организме. При этом по мере связывания антидотом свободно циркулирующего металла последний постепенно переходит из тканевых депо в плазму крови и затем через почки в мочу. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы и металлом, содержащимся, например, в эритроцитах, а также в печени, селезенке, костной ткани и др.

Небезынтересно в связи с этим, что некоторые комплексоны, например тетацин, используются при обследовании яиц, ранее подвергавшихся на производстве воздействию свинца. После длительного перерыва в работе диагностическим показателем наличия у них свинцового депо в организме является выведение металла с мочой (0,35 мг в сутки и более) в результате однократной инъекции комплексона.

Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са и др.) или входящие в состав жизненно важных металлопротеидов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и на действие ряда чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получавшего тетацин или унитиол с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении эти препараты резко увеличивают выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь.[134]С другой стороны, эксперименты свидетельствуют, что некоторое аминополикарбоновые комплексоны (тетацин, пентацин) активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза и др. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов.[135]Между тем еще в 1956 г. было показано,[136]что животных можно защитить от смертельной дозы токсина газовой гангрены, вводя им растворы Na₂ЭДТA и СаЭДТА. Оказалось, что этот микробный яд есть не что иное, как фермент лецитиназа,[137]который активируется ионами Zn²⁺ и Со²⁺. Поэтому, связывая эти ионы с помощью комплексонов, удается резко снизить действие токсина.

Вообще надо отметить широкий диапазон возможного влияния хелатообразующих соединений на различные биохимические процессы и физиологические функции. В дальнейшем мы еще сможем проиллюстрировать это примерами из области токсикологии. Теперь же, в заключение данной главы, вкратце коснемся одного аспекта практического применения комплексонов. Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, отдельные токсикологи рекомендуют применять их и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (например, свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема внутрь таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов и др.) ряд авторов отрицательно относится к профилактическому применению комплексонов. В связи с этим в нескольких лабораториях проводились изыскания таких профилактических средств, которые бы при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектинов - полимерных веществ пищевого происхождения, которые построены в виде цепей со звеньями следующего строения:

 

 

Таким образом, каждое из этих звеньев включает 2 молекулы галактуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. В литературе особенно подчеркивается антидотное значение их карбоксильных групп, которые способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, следует иметь в виду, что пектины - коллоидные вещества с выраженными сорбционными свойствами.[138]Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют их защитное действие при интоксикациях. Теперь уже накопилось достаточно экспериментальных данных, бесспорно свидетельствующих о профилактическом действии пектина при отравлениях тяжелыми металлами. Особенно четко такой эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектинов резко тормозится. Для работающих в контакте с этим металлом О. Г. Архиповой и соавторами была разработана инструкция, согласно которой пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5-8%-ным содержанием препарата (но 125 г ежедневно в течение 2-5,5 мес). При этом одновременно отмечалось увеличение выведения яда главным образом через желудочно-кишечный тракт. Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.[139]

Таким образом, в настоящее время можно говорить об определенных успехах экспериментальной и клинической токсикологии в изыскании и применении лекарственных средств антидотного действия, пригодных как для лечения, так и для предупреждения отравлений тиоловыми ядами. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных интоксикациях соединениями мышьяка, свинца, ртути.