Яды-метгемоглобинообразователи

 

Существует много веществ, которые выключают гемоглобин из процесса переноса кислорода посредством окисления входящего в состав его молекулы атома железа. Превращение Fe²⁺ в Fe³⁺ лишает гемоглобин способности обратимо связываться с кислородом. Такое изменение химической структуры гемоглобина лежит в основе перехода его в новую форму - метгемоглобин (MtHb). Доказано, что в нормальных условиях жизнедеятельности кровь человека и животных содержит от 1 до 2% MtHb. В отличие от НbО₂, в котором к атомам Fe²⁺ лабильно присоединен кислород, MtHb, (точнее, атомы Fe³⁺ его молекулы), как полагают большинство исследователей, прочно связывает отрицательно заряженные гидроксильные группы. Естественно, что яды-метгемоглобинообразователи тормозят кислородную функцию гемоглобина и, подобно окиси углерода, вызывают гемическую (кровяную) гипоксию.

В настоящее время известно большое число химических соединений, вызывающих токсические метгемоглобинемии.

Так, профессор М. С. Кушаковский[150]рассматривает следующие 5 групп веществ-метгемоглобинообразователей:

 1) нитросоединения, в том числе органические (окислы азота, нитриты и нитраты, тринитротолуол);

 2) аминосоединения (анилин, гидроксиламин, фенилгидразин, аминофенолы и их многочисленные производные, среди которых компоненты красителей, ваксы для обуви);

 3) окислители (хлораты, перманганаты, хиноны, нафталин);

 4) окислительно-восстановительные краски (метиленовый синий, крезиловый голубой);

 5) лекарственные препараты (нитроглицерин, амилнитрит, новокаин, сульфаниламиды, аспирин, барбитураты и др.).

Этот перечень показывает, сколь велика в производственных и бытовых условиях вероятность блокирования кислородпередающей функции крови вследствие образования метгемоглобина. Например, исследования Ф. Н. Субботина[151]показали, что соли азотной кислоты, содержащиеся в питьевой воде, могут вызвать у людей синдром метгемоглобинемии. Серьезную опасность они представляют для детей, как наиболее ранимых. Выяснилось, что такого рода заболевание связано чаще всего с потреблением колодезной воды, богатой нитратами. Источником последних являются аммиачно-селитровые удобрения, попадающие в грунтовые воды и воды открытых водоемов. Поступая в организм, нитраты под влиянием микрофлоры кишечника переходят в нитриты (соли азотистой кислоты), которые всасываются в кровь и превращают большее или меньшее количество гемоглобина в метгемоглобин.[152]Кроме того, известно, что нитраты и нитриты довольно широко используются при обработке мяса в консервном и колбасном производстве. Это также может наносить вред здоровью, прежде всего лицам с сердечнососудистой патологией, заболеваниями органов дыхания и страдающим малокровием, т. е. живущим и без того на пределе кислородного обеспечения. Вот почему вопрос о необходимости исключения солей азотной и азотистой кислот из состава пищевых продуктов приобретает все большую актуальность.[153]Ряд летучих веществ пищевого происхождения, образующихся, например, при кулинарной обработке лука, чеснока, хрена и редьки, также является метгемоглобинообразователями. Так, обследование работников столовых выявило у 33% из них повышение уровня метгемоглобина до 6,5%.[154]

При остро протекающих тяжелых метгемоглобиновых отравлениях возникает резкая головная боль, головокружение, тошнота, рвота, оглушенность, затемнение или даже потеря сознания. Отмечается серо-синяя окраска слизистых оболочек и кожи, увеличиваются размеры печени. Кровь отравленных приобретает шоколадно-бурый цвет, в ней определяется метгемоглобин, количество которого прямо пропорционально тяжести интоксикации. При такой степени отравления оно достигает 60-70% по отношению ко всей массе гемоглобина. При этом из-за дефицита насыщения крови кислородом показатель ее аргериовенозной разницы по кислороду уменьшается. В то же время надо учитывать впервые установленный в нашей стране факт снижения скорости диссоциации НbО₂ в кровеносных капиллярах при наличии в крови большого количества MtHb (подобно тому, что наблюдается в присутствии НbСО).[155]Это снижение может быть при тяжелых отравлениях значительным (почти в 2 раза) и существенно отягчать состояние отравленных.

Каковы же современные взгляды на возможности специфического воздействия на интоксикации метгемоглобинообразователями? Теоретически можно предположить, что если образование метгемоглобина является в основном результатом воздействия на кровь окислителей, то их химические антагонисты-восстановители - должны реактивировать видоизмененный ядом кровяной пигмент.

И действительно, реальное значение в качестве противоядий здесь приобрели вещества с противоокислительными свойствами, получившие общее название антиоксидантов.

 

Восстановители гемоглобина

 

Глюкоза. Одним из наиболее изученных средств такого рода считается глюкоза. Рядом отечественных и зарубежных исследователей показано ее благотворное влияние на процесс восстановления гемоглобина (деметгемоглобинизацию). Так, в опытах на собаках установлено, что при одновременном введении в организм глюкозы и большой дозы анилина в крови почти не определяется MtHb, в то время как у контрольных животных наблюдалась выраженная метгемоглобинемия. Весьма интересными были опыты с птицами, у которых в норме определяется очень высокий уровень сахара в крови. Оказалось, что у них кровяной пигмент почти не окисляется при воздействии таких сильных метгемоглобинообразователей, как амидо- и нитросоединения бензола. Однако если концентрацию сахара в крови у птиц снизить введением инсулина, то при тех же условиях опыта наблюдается ускорение образования метгемоглобина.[156]

Механизм восстановления метгемоглобина глюкозой объясняют по-разному. Со времени классических работ Варбурга, А. И. Баха и других ученых, установивших биохимические закономерности окислительно-восстановительных процессов, известно, что глюкоза, окисляясь в организме, становится сильным восстановителем, в том числе и по отношению к гемоглобину. Такому действию глюкозы способствуют, в частности, ферментативные реакции дегидрирования при ее распаде в организме. Следовательно, и само восстановление метгемоглобина в гемоглобин в конечном счете - ферментативный процесс. С другой стороны, антидотное действие глюкозы усиливается защитными свойствами ее метаболита - глюкуроновой кислоты. Увеличение последней в организме усиливает нейтрализацию метгемоглобинообразующих ядов и токсичных продуктов их превращений (например, путем образования парных фенолглюкуроновых кислот). Хотя деметгемоглобинизирующее действие глюкозы само по себе не оспаривается, ряд исследователей обращают внимание на то, что для восстановления метгемоглобина со скоростью, на которую способны соответствующие ферменты эритроцитов, достаточно глюкозы, постоянно растворенной в крови. Поэтому, согласно данной точке зрения, повышение концентрации глюкозы в крови не может существенно изменить течение естественного процесса деметгемоглобинизации. Тем не менее в практическом плане следует учитывать, что в современных токсикологических руководствах глюкоза продолжает официально значиться в числе средств, - активно восстанавливающих метгемоглобин.

Метиленовый синий. Вторым веществом, которое принято рассматривать как антидот при токсических метгемоглобинемиях, является метиленовый синий:

 

 

Оказалось, что это соединение обладает высоким окислительно-восстановительным потенциалом. Присоединяя 2 атома водорода, метиленовый синий восстанавливается, а восстановленная его форма в присутствии кислорода окисляется метгемоглобином. При этом последний в свою очередь восстанавливается в гемоглобин. Тем самым в крови создается равновесие между восстановленной и окисленной формами метиленового синего, с одной стороны, и гемоглобином и метгемоглобином - с другой. Равновесие это возникает при появлении в крови уже небольших количеств метгемоглобина. Вот почему на фоне метгемоглобиновой интоксикации (как показывает клинический опыт) малые дозы метиленового синего (50 мг) будут способствовать восстановлению метгемоглобина, в то время как в больших дозах (250-300 мг) это вещество, наоборот, становится метгемоглобинообразователем (рис. 14).

 

 

рис. 14. Схема разнонаправленного действия метиленового синего на гемоглобин

Механизм восстанавливающего действия метиленового синего на MtHb многие исследователи связывают также с обменом в организме сахаров, в частности с усилением окисления их метаболита - молочной кислоты - и превращением ее в пировиноградную кислоту. Эта реакция сопровождается гидрированием метиленового синего, который в свою очередь окисляется метгемоглобином. Надо, однако, - отметить, что у метиленового синего как антидота есть и отрицательные свойства. Самое опасное из них (и, к счастью, редко наблюдаемое) - внутрисосудистый гемолиз, т. е. разрушающее действие на эритроциты, - что приводит к выходу из них гемоглобина и растворению его в плазме крови. Возможны также у отдельных людей и нарушения со стороны центральной нервной системы, сердца, легких. Все это, конечно, снижает значение метиленового синего как лечебного препарата и не позволяет применять его в течение длительного времени.

Сульфгидрильные соединения. Поскольку ни глюкоза, ни метиленовый синий не могут считаться достаточно приемлемыми восстановителями гемоглобина, вполне оправданными стали поиски антидотов такого типа действия среди других противоокислительных веществ. И здесь определенный успех был достигнут при изучении ряда органических соединений, содержащих SH-группы. Так, в лаборатории профессора М. С. Кушаковского было показано, что β-меркаптоэтиламин, или цистеамин (HS-CH₂-СH₂-NH₂•HCl), и ряд других меркаптосоединений (например, вещество строения HS-СН₂-СН₂-ОН) обладают способностью активно вмешиваться в ферментативные реакции восстановления метгемоглобина. Это же можно сказать и о многих аминодисульфидах, а также о метилированных производных цистеамина (N-диметил-цистеамин) и цистамина (N-N'-тетрадиметилцистамин). Важным свойством некоторых из названных веществ является их способность предупреждать образование метгемоглобина. Практически наиболее ценным сульфгидрильным антидотом оказался гидрохлорид цистамина

[157], который к тому же заметно препятствует гемолизу.

Так как при метгемоглобиновых интоксикациях, как и при отравлении окисью углерода, блокируется кислородная функция крови, то логично предположить, что увеличение содержания кислорода в плазме даже при высокой концентрации метгемоглобина дает основание надеяться на благоприятный исход отравления. Очень убедительно в экспериментах на морских свинках это показали Б. Р. Гланц и В. Д. Тонкопий.[158]Помещая животных, отравленных смертельными дозами нитрита натрия, в барокамеру с чистым кислородом под давлением 2 избыточные атмосферы на 2 ч, исследователи добивались 100%-ного их выживания. При этом они обнаружили, что, хотя кислород под давлением не оказывает прямого влияния на процесс нормализации гемоглобина, время кислородной компрессии достаточно для сохранения жизнедеятельности организма до момента начала спонтанного восстановления метгемоглобина. Эти и другие подобные эксперименты свидетельствуют о важности экстренного введения в организм больших количеств кислорода при отравлении метгемоглобинообразующими ядами.