Особенности фармакокинетики беременных женщин

- снижается всасываемость ЛС в желудке, имеющих низкую гидрофильность;

- повышается всасываемость ЛС в кишечнике из-за снижения скорости перистальтики и повышения нахождения ЛС в тонком кишечнике;

- скорость абсорбции ЛС при в/м введении в верхнюю треть бедра снижается из-за ухудшения кровоснабжения этой области;

- во время беременности повышается ОЦК, повышается клубочковая фильтрация, изменяются активность ферментов печени, объем распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и элиминации;

- повышается объем внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременных; учитывается поступление ЛС в амниотическую жидкость и плод – все это приводит к снижению концентрации препарата в крови беременных женщин по отношению к небеременным

- с 15 недель беременности и до 2-х недель после родов снижается связывание ЛС с белками плазмы и повышается свободная фракция ЛС в крови;

- при беременности снижается активность метилтрансферазы глюкуронилтрансферазы;

- повышается клубочковая фильтрация и реабсорбция;

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ТКАНЯХ ЭМБРИОНА И ПЛОДА

 

- гидрофильные ЛС имеют большой объем распределения, липофильные ЛС накапливаются в последнем триместре беременности.

- ткани плода меньше связывают ЛС, это приводит к повышению содержания свободной фракции ЛС, что повышает риск поражения плода.

- активность микросомальных ферментов печени появляется в конце I триместра беременности, но значительно ниже, чем у взрослых.

- основные органы биотрансформации у плода: надпочечники>печень> поджелудочная железа>половые железы.

- в процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов – тератогенное действие.

- снижается образование глюкуроновых конъюгатов ЛС и повышается связывание их с серной кислотой.

 

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ПЛАЦЕНТЫ

- окислительная способность плаценты и активность ферментов, метаболизирующих этиловый спирт, выражена слабо и зависит от срока бременности;

- плацента- главный экскреторный орган и важный фактор транспорта;

- почки, как экскреторный орган, имеют второстепенное значение

- из амниотической жидкости ЛС могут попасть в ж.к.т. или всасываться через кожу. П.Э. ЛС могут повторно циркулировать у плода, что удлиняет их действие.

- созревание рецепторов в органах плодов происходит в разные сроки внутриутробного развития –в 12-13 нед. b–АР функционируют, a-АР еще неактивны.

 

 

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ.

 

В первый год жизни особенно изменчива фармакокинетика ЛС из-за значительных изменений физиологических процессов. Фармакодинамические отличия мало изучены и, вероятно, незначительны. Исключение составляют ткани-мишени, которые созревают к рождению или вскоре после него (напр., закрытие артериального протока).

Всасывание ЛС

У новорожденных, особенно недоношенных, секреция НСL¯, пассаж желудочного содержимого¯. Интенсивность перистальтики непредсказуема, п.э. до 15 дня жизни¯ всасывание рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание диазепама и дигоксина не зависит от возраста. При патологии –стеаторее- снижается всасывание жирорастворимых витаминов. У новорожденных ¯ содержание жирных кислот, из-за этого ¯ всасывание жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС при п/к и в/м введении зависит от местного кровотока, который непредсказуем (¯ или ­ всасываемости).

При трансдермальном назначении ЛС новорожденным наблюдается более интенсивное всасывание. Осторожно следует назначать глюкокортикоидные мази. Борная кислота в присыпках может всасываться и вызывать диарею, усугубляет течение потницы и других кожных болезней.

 

Распределение ЛС

Различия в распределении ЛС зависят от относительного содержания в организме воды (у недоношенных –86%, у доношенных –75%, к концу 1 года жизни –65%). Внеклеточная жидкость у младенцев –40%, а у взрослых –20%. Диурез появляется в первые 24-48 часов. Многие водорастворимые препараты (аминогликозиды) распределяются через внеклеточную жидкость, п.э. их распределение у новорожденных ­

Недоношенные младенцы имеют 1% жировой ткани, а доношенные –15%. П.э. у недоношенных меньше накапливаются жирорастворимые ЛС (ж.р. витамины и т. д.).

Связывание ЛС с альбуминами ¯ и концентрация свободных ЛС в крови­

(местные анестетики, диазепам, ампициллин, фенобарбитал). Эффект этих веществ может усиливаться вплоть до интоксикации. Сульфаниламиды вытесняют из связанного состояния с альбуминами билирубин и вызывают билирубиновые энцефалопатии.

Проницаемость ГЭБ повышена для жирорастворимых ЛС (седативные, снотворные препараты, ср-ва для наркоза, местные анестетики, наркотические анальгетики). Может возникнуть ацидоз, гипоксия, гипотермия, ­проникновение ЛС в ЦНС.

 

Метаболизм ЛС

Метаболизм ЛС происходит в печени. Метаболическая активность ферментов снижена более, чем в 2 раза по отношению к взрослым. Образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой достигает уровня взрослого человека в 3-4 года. П. э. t₅₀ ­ у многих ЛС, концентрация ЛС и интоксикация. Это необходимо учитывать при длительном назначении ЛС детям.

Прием матерью фенобарбитала индуцирует раннее созревание печени у новорожденных.

При нарушении конъюгации с глюкуроновой кислотой левомицетин вызывает токсическое действие – “серый синдром” или циркуляторный коллапс (­содержания левомицетина в плазме). Нарушается конъюгация с индометацином, салицилатами, налидиксовой кислотой. Скорость выведения парацетомола не изменяется, т. к. он сульфатируется.

Окислительное гидроксилирование в печени новорожденных ¯ и скорость выведения ¯ для фенобарбитала, лидокаина, дифенина, диазепама.

Снижается активность эстераз, п.э. использование в родах местных анестетиков приводит к угнетению дыхания и брадикардии новорожденных.

Т. к. t₅₀ ­ в детском возрасте, то необходимо ¯ дозу ЛС или ­ интервал между введениями препарата.

 

Выведение ЛС

Скорость гломерулярной фильтрации у новорожденных резко снижена по сравнению с таковой у младенцев,детей и взрослых (у новорожденных этот показатель составляет 30-40% от взрослых значений, у недоношенных – ниже 30%). Данный показатель к 6-12 месяцу достигает значений взрослого человека (на единицу площади поверхности).

Препараты, элиминирующие через почки, в первые недели жизни выводятся очень медленно. Напр., пенициллин выводится у недоношенных детей на уровне 17% от взрослых значений. Пониженная скорость элиминации характерна для ампициллина, гентамицина, канамицина, неомицина, стрептомицина, дигоксина. Возможна кумуляция ЛС. В тяжелых случаях (сопутствующая патология) необходимо определять концентрацию препарата в крови.

 

 

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

 

Фармакодинамика ЛС у новорожденных практически такая же, как у взрослых. Выраженность эффекта и побочные реакции зависят от особенностей кинетики ЛС.

Адекватное применение ЛС позволяет выживать новорожденным – индометацин вызывает быстрое закрытие просвета Боталлова артериального протока (при нормально функционирующем сердце). Иначе – хирургическое вмешательство или летальный исход. Напротив, ПГЕ1 оставляет открытым проток, что сохраняет жизнь младенцам с тетрадой Фалло.

 

Лекарственные формы и режим дозирования.

1. Эликсиры и суспензии необходимо тщательно встряхивать для равномерного распределения, иначе нарушается дозирование.

2. Вместо бытовой чайной ложки (от 2,5 до 8 мл) необходимо использовать медицинскую ложку или шприц.

3. Четкое соблюдение кратности введения (даже, если ребенок спит).

4. Длительность терапии –по схеме.

5. Детям с учетом возраста объяснять необходимость приема препарата. Ребенок –союзник в лечении.

6. Оптимальность лекарственной формы (по цвету, вкусу, запаху).

 

Дозирование ЛС в педиатрии

Наиболее надежна информация о педиатрических дозах, которая указана в листке-вкладыше (контроль МЗ). Если пед. Доза не указана, то используют расчет с учетом возраста, массы или площади поверхности тела. Эти методы менее надежны. Полученная доза не должна превышать взрослую дозу.

Правило Янга

Доза =Взр.доза´ Возраст (год) / Возраст+12

Правило Кларка

Доза =Взр.доза´Масса(кг)/70