Преобретенные тромбоцитопатии

1. При гемобластозах

- дезагрегационные гиперегенераторные;

- формы потребления;

- смешанные.

2. При В12-дефицитной анемии.

3. При уремии.

4. При ДВС-синдроме и активации фибробластоза.

5. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени.

6. При макро- и парапротеинемиях.

7. При С-авитаминозах.

8. При гормональных нарушениях.

9. Лекарственные и токсигенные.

10. При лучевой болезни.

11. При массивных гемотрансфузиях, инфузиях реополиглюкина.

12. Больших тромбозах и гигантских ангиомах.

Очень часто тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией и трудно решить, что в этих случаях является ведущим. При решении этого вопроса принято руководствоваться следующими положениями:

1) к патиям относят те формы, при которых выявляются стабильные функциональные, морфологические и биохимические нарушения Тр., не исчезающие при нормолизации количественных показателей.

2) для патии характерно несоответствие между выраженностью геморрагического синдрома и степенью тромбоцитопении.

3) генетически обусловленные формы патологии в подавляющем большинстве случаев относятся к патиям, особенно если они сочетаются с другими наследственными дефектами.

4) если качественный Тр. непостоянен и ослабивается или исчезает после ликвидации тромбоцитопении, такую патию следует считать вторичной.

5) все дисфункции Тр., выявляющиеся при иммунных тромбоцитопениях, рассматриваются как вторичные нарушения.

 

 

7 билет

1.Гемолитические анемии, связанные с нарушение структуры гемоглобина, виды, особенности механизмов развития.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры гемоглобина:

а) анемии, обусловленные носительством стабильных аномальных гемоглобинов (S, C, D, E и др.);

б) анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглобинов.

Они обусловлены заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствием участка цепи или ее удлинением.Наиболее частой аномалией структуры гемоглобина является гемоглобинопатия S. В случае гомозиготного носительства говорят о серповидно-клеточной анемии, а при гетерозиготности - о серповидно-клеточной аномалии. Серповидность - результат пониженной растворимости гемоглобина, отдавшего кислород с образованием геля.При микроскопии выявляются кристаллы величиной 1,5 мкм. Предполагается, что замена глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении приводит к усилению связи одной молекулы глобина с другой.Картина крови характеризуется умеренным снижением уровней гемоглобина и эритроцитов, цветовой показатель близок к единице. В окрашенном мазке отмечается базофильная пунктуация, мишеневидность, иногда серповидные эритроциты. Серповидность более выражена при пробе с метабисульфитом натрия или после наложения жгута на основание пальца. Содержание ретикулоцитов значительно повышено.

2. Этиология лейкозов Роль вирусов. К настоящему времени существует большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены вирусные онкогены – гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в её геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам, найденных в опухолевых клетках (в том числе и лейкозных) животных и человека даёт основание предполагать, с одной стороны, связь онкогенов с опухолевым ростом, с другой – связь некоторых вирусов с лейкозогенезом. У мышей и обезяьян получены некоторые формы лейкозов, где роль этиологического фактора играет вирус. Для человеческих лейкозов таких данных нет. Вместе с тем при такой форме опухоли человека, как лимфома Беркитта, можно с определённой уверенностью говорить о роли вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышенной пролиферации лимфатических клеток (но их ДНК не туморогенно). При этом лимфоидные клетки повышенно мутируют и в них возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфомы. Роль вирусов обсуждается при рецидиве лейкоза из донорских клеток при трансплантации костного мозга у больных острым лейкозом, хроническим миелозом. Поскольку сохраняется форма лейкоза и тип хромосомной перестройки то, вероятно, речь идёт о переносе ДНК лейкозной клетки в геном донорской клетки.

Роль наследственности. Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом. Прежде всего, это наследственные болезни со спонтанными разрывами хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фанкони, Клайнфельтера, Тернера.. В 1961 году была описана трисомия по 21-й паре хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрастает в 18-20 раз. Миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы. Например, они описаны при синдроме Морфана, несовершенном остеогенезе, при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражающих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейкоза особенно высока.. Лейкозы из клетки-предшественницы лимфопоэза нередко развиваются при наследственных болезнях, которые связаны с дефектами иммунитета. К таким болезням с известной нестабильностью хромосом и без неё относятся:

а) атаксия-телеангиэктазия;

б) болезнь Вискота-Олдрича;

в) болезнь Братона- агаммаглобулинемия.

При этих наследственных часты лимфосаркомы и острые лимфобластные лейкозы

3. Геморрагические диатезы с качественными нарушениями тромбоцитов

Тромбоцитопатии - Этот термин используется для общего обозначения всех нарушений гемостаз, обусловленных качественной неполноценностью или дисфункцией кровяных пластинок.

Тромбоцитопатии подразделяются на:

1. Наследственные.

2. Преобретенные (симптоматические).

Наследственные и врожденные формы

А. Основные патогенетические группы

1. Связанные с мембранными аномалиями (все варианты тромбостений Гланцмана, эссенциальная атромбия и т.д.).

2. Внутриклеточные аномалии:

а) болезни недостаточного пула хранения:

- дефицит плотных (безбелковых) гранул (ТАР-синдром и др.)

- дефицит альфа-гранул (белковых) - синдром серых Тр.

б) нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов:

- дефицит циклооксигеназы;

- дефицит тромбоксан-синтетазы;

- другие патогенетические формы.

3. Смешанные тромбоцитарные нарушения (аномалия Вискотта-Олдрич и др.).

4. Дисфункции плазменного генеза:

- дефицит и аномалии фактора Виллебранда,

- афибриногенемия,

- другие плазменные нарушения.

5. Нарушения взаимодействия с коллагеном и субэндотелием:

а) плазменного генеза - болезнь Виллебранда,

б) аномалии коллагена - болезнь Элерса-Данло и другие мезенхимальные дисплазии.

Б. Функционально-морфологические формы:

1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной функции (дизагрегация) с сохранением реакции высвобождения:

а) с развернутым нарушением агрегационной функции

б) парцеальные дезагрегационные тромбоцитопатии

2. Формы с нарушением реакции высвобождения и отсутствием второй волны агрегации - аспириноподобный синдром и т.д.

3. Болезни недостаточного пула хранения (дефицит гранул и их компонентов) с отсутствием второй волны агрегации:

а) с недостатком плотных телец 1 тип и их компонентов - АДФ, серотонина, адреналина;

б) с недостатком плотных телец 2 типа (альфа-гранул) и их компонентов - фактора 4 и его носителя, бета-тромбоглобулина, ростового фактора.

4. Формы с преимущественным нарушением адгезии Тр. к коллагену и стеклу (без закономерного нарушения физиологических видов агрегации.

5. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3 (без существенного нарушения адгезивно-функциональной функции).

6. Сложные аномалии и дисфункции Тр., сочетающихся с другими генетическими дефектами.

7. Недостаточно идентифицированные формы.

Тромбостения Гланцмана

Основополагающая роль в происхождении тромбоцитостении Глацмана играет отсутствие в мембране тромбоцитов комплекса гликопротеинов IIб и IIIа, необходимых для взаимодействия этих клеток со стимуляторами агрегации и фиброгеном.

8 билет

Талассемии.

Талассемии – это гемоглобинопатии, в основе которых лежит нарушение гетерополимеризации цепей гемоглобина, приводящие к дефициту HbA. Эритроидные клетки образуют гемоглобины, полностью или частично лишенные альфа, бета или гама-цепей. При талассемиях мутации располагаются не в экзонах (то есть структурных генах цепей глобина), а в интронах, то есть генах – регуляторах, управляющих онтогенетическим переключением синтеза с гена одной из цепей на ген другой. Поэтому цепи глобина при талассемиях не имеют аминокислотных замен. Нарушено их «спаривание» друг с другом.

При альфа-талассемиях дефекты интроны альфа-цепей Hb в хромосоме 16 ведут к полному или частичному прекращению их биосинтеза. Эти цепи заменяются в пренатальный период на гама-цепи, что приводит к формированию гемоглобина с тетрамером из гама-цепей (Hb Барт). В постнатальный период происходит замена на бета-цепи и возникает тетрамер бета: гемоглобин Н.

По степени тяжести и составу гемоглобина выделяют следующие формы альфа-талассемии:

1. Thalassemia major – у гомозигот, при наличии 80-90% Hb Барт. Приводит к гибели в фетальный период или ранний перинатальный. Генотип: -/- (то есть нет генов альфа-цепей).

2. Thalassemia intermedia – представляет собой гемоглобинопатию Н. Заболевание протекает как средне-тяжелая хроническая гемолитическая анемия с гемоглобинами Н (60%) и Барт (40%).

3. Thalassemia minor –легкая хроническая гемолитическая анемия с содержанием Hb Барт не более 5%.

Генотип: альфа-/альфа- (трансформа) или альфа альфа/- (цис-форма).

4. Thalassemia minima – не имеют клинических симптомов, так как гемолиз уравновешен эритропоэзом. Hb Барт не более 2%.

Генотип: альфа-/альфа альфа.

Три последние формы встречаются у гетерозигот. Данная разновидность талассемий протекает легче, чем бета-форма, так как тетрамеры бета-цепей менее склонны к агрегации, а также из-за наличия двух генов бета-цепи, по каждому из которых человек может быть гетеро- или гомозиготным.

Клиника определяется гипоксией из-за плохой диссоциации HbH и внутриклеточным гемолизом.

При бета-талассемии мутируют интроны в хромосоме 11, ответственной за синтез бета-цепей. Имеется один ген данной цепи, но он снабжен сложной регуляторной системой, включающей ген, промотор и два интрона-регулятора, разделяющие три экзона. Экзоны кодируют участки первичной структуры бета-цепи. Описано более сотни мутаций, связанных с этой системой:

1. Мутации промоторного региона приводят к снижению скорости синтеза бета-цепей, но они все же образуются. Развивается бета+-талассемия.

2. Мутации экзонов могут приводить к полной остановке синтеза бета-цепи (при нонсенс – мутации или при возникновении стоп-кодона, обрывающего транскрипцию).Развивается бета0-талассемия.

3. 3. Мутации интронов. В ряде случаев обрывается сплайсинг и бета-цепи не образуются. Либо параллельно идут нормальный и аномальный сплайсинги. Соответственно развиваются либо бета0-, либо бета+-талассемии.

4. Патогенез бета-талассемии связан с компенсаторным усилением синтеза альфа-цепей и формированием альфа-тетрамеров. Такие тетрамеры малорастворимы и имеют тенденцию к преципитации. Преципитаты теряют железо и оно накапливается в эритроцитах в виде гранул, стимулируя реакцию Фентона.

5. Образующиеся кислородные радикалы повреждают эритроцит. Нарушается градиент кальция. Избыток кальция запускает некробиотические процессы.

6. Дефектные эритроциты подвергаются внутриклеточному гемолизу макрофагами селезенки и печени. Постепенно формируются спленомегалия, гематомегалия, вторичный гемохроматоз и нарушения билирубинового обмена.

7. Компенсаторно усиливается синтез HbA2 (до 4-8%) и HbF. В крови появляются эритроциты характерной формы: кодоциты (мишеневидные) и шизоциты.

8. В течении талассемий выделяют гемолитические, апластические, секвестрационные и мегалобластные кризы. Болевые кризы не характерны, так как кодоциты не имеют склонности к агглютинации.

 

ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ

1 Ионизирующее излучение

2 Химические мутагены

3 Наследственность

4 Роль вирусов (до конца не доказана)

Роль ионизирующей радиации. Увеличение частоты хронического миелоидного и острых лейкозов от воздействия ионизирующей радиации обнаружено в Японии.

В качестве второго заболевания хронический миелолейкоз описан при лимфогрануломатозе, пролеченном облучением; у детей, больных острым лимфобластным лейозом, которым с профилактической целью облучали голову.

При воздействии ионизирующей радиации обнаруживается учащение случаев острого миелобластного лейкоза во всех возрастных группах, острого лимфобластного лейкоза – в группе от 2 до 19 лет. Дозовую зависимость демонстрирует большая частота этих лейкозов у лиц, находящихся на расстоянии до 1500 м от эпицентра взрыва.

Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных спондилёзом, которым с целью обезболивания облучают позвоночник.

Роль химических мутагенов. Возможность повышения частоты лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна давно. Леченее цитостатическими препаратами. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран, метотрексан, циклофосфан, левомицетин.

 

Тромбоцитопении Вторичные

Преобретенные тромбоцитопении:

- иммунные;

- обусловленные механической травмой Тр.(гемангиомы, спленомегалии и др.);

- угнетение пролиферации клеток костного мозга (при апластических анемиях, химических и радиационных повреждениях костного мозга);

- замещение костного мозга опухолевой тканью;

- соматической мутацией (болезнь Миркиафавы-Микели);

- повышенным потреблением Тр. (ДВС-синдром, тромбозы);

- недостаток витамина В12 и фолиевой кислоты.

 

Иммунные тромбоцитопении

1. Аллоиммунные.

2. Трансиммунные.

3. Гетероиммунные.

4. Аутоиммунные.

Иммунные тромбоцитопении встречаются наиболее часто, причем у детей чаще гетероиммунные, у взрослых аутоиммунные. В зависимости от направленности антител иммунные тромбоцитопении делятся:

1) с антителами против антигенов тромбоцитов,

2) против антигена мегакариоцитов,

3) против антигена общего предшественника тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов.

Аутоиммунные тромбоцитопении подразделяются на:

1. Идиопатические.

2. Симптоматические.

Аутоиммунные тромбоцитопении

В основе патогенеза аутоиммунной тромбоцитопении лежит резкое укорочение продолжительности жизни клеток до нескольких часов вместо 7-10 дней. Доказано, что в большинстве случаев тромбоцитопенической пурпуры количество тромбоцитов, образующихся в единицу времени значительно увеличивается по сравнению с нормой - от 2 до 6 раз. Количество деятельных мегакариоцитов также увеличено. И только при резком увеличении количество антитромбоцитарных антител или когда антитела направлены против мегакариоцитов, возможно снижение количества деятельных мегакариоцитов.

Антитела при иммунных тромбоцитопениях как правило бывают неполными, они фиксируются, способствуют их гибели, но не вызывают агглютинации.

Было установлено, что основным местом выработки антител является селезенка.

В настоящее время наиболее вероятным считается мнение, согласно которому в основе патологического процесса большинства форм аутоиммунных тромбоцитопении лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену.

Сейчас принято считать, что толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональном периоде. Причем толерантность можно вызывать воздействием либо малых либо очень больших доз антигена. По всей вероятности, срыв иммунологической толерантности возможен лишь в тех случаях, когда она связана с воздействием малых доз толерагена.

Возможно, что развитие аутоиммунной тромбоцитопении в какой-то мере обусловлено и генетическим дефектом функции Т-супрессоров.

При гематологическом исследовании в крови отмечается снижение числа тромбоцитов (иногда вплоть до полного их исчезновения). Но говорить о каком-то критическом уровне снижения Тр., при котором развивается геморрагический диатез, нельзя. В тех случаях когда количество Тр. превышает 50*109/л, геморрагический диатез наблюдается редко.

Изменяется морфометрия Тр.: появление больших форм клеток, малозернистых "голубых" Тр., отмечается их пойкилоцитоз.

Содержание Зр. и Нв может быть нормальным или наблюдается постгеморрагическая анемия. Количество лейкоцитов либо нормальное либо повышенное. Часто отмечается эозинофилия. Может встречаться и ПАНЦИТОПЕНИЯ: тромбоцитопения, лейкоцитопения и анемия. Она связана с образованием антител в общему предшественнику всех трех ростков.

В костном мозге у большинства больных отмечается увеличение числа мегакариоцитов с преобладанием молодых форм, но в отличии от нормы вокруг них редко видны Тр.

Гетероиммунные тромбоцитопении

При них антитела вырабатываются против чужого антигена, фиксированного на поверхности Тр., например лекарства или вируса, а также имеет место изменение антигенной структуры Тр, например под влиянием вирусного воздействием.

Изоиммунные тромбоцитопении

Может наблюдаться у новорожденного в связи с несовместимостью по тромбоцитарным антигенам между матерью и ребенком, и в отличии от гемолитической анемии может развиться как после первой, так и после второй беременности.

Билет №9

1)Анемии,связанные с нарушением кровообращения, классификация, общая характеристика

2)Общие закономерности патогенеза лейкозов(лейкозная гиперплазия)

3)Приобретенные коагулопатии,патогенез и этиология