Патология системы комплемента

Комплементом называют сложный комплекс защитных белков плазмы крови (их более 20), которые могут быть активированы в определенной последовательности с образованием БАВ типа эстераз и протеаз, разрушающих мембраны клеток и микроорганизмов и активирующих другие БАВ и фагоцитоз. Комплемент обозначается латинской буквой C, а его компоненты – соответствующими цифрами (C1-C9). Для этой системы характерно формирование быстрого многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного механизма, когда продукт одной реакции служит активатором последующей. Многие белки системы комплемента представляют собой ферменты, находящиеся в плазме в виде неактивных предшественников (проферментов). Сюда же включаются белки мембран форменных элементов крови, которые служат рецепторами компонентов комплемента или регуляторами системы.

Схема 6.

Система комплемента активируется двумя путями – классическим и альтернативным (Схема 6). Оба пути ведут к ключевому механизму активации – расщеплению C3. Конечный, терминальный путь активации белков системы комплемента связан с формированием мембраноатакующего комплекса (МАК). Под действием МАК в цитоплазматических мембранах клеток-мишеней (микроорганизмов) образуются трансмембранные каналы, по которым вода и электролиты поступают в протоплазму, изменяя ее коллоидно-осмотическое давление, в результате чего наступает лизис клетки-мишени.

Классический путь активации комплемента запускается иммунными комплексами (комплексы АГ+АТ), альтернативный – продуктами жизнедеятельности патогенной микрофлоры, полисахаридными компонентами мембран микроорганизмов, особенно эндотоксинами грамотрицательных бактерий, а также кининами и плазменными факторами свертывания крови и фибринолиза. Активация обоих путей может приводить к разнообразным биологическим эффектам.

Классический путь. Активации комплемента по классическому пути предшествует образование комплексов АГ+АТ. В дальнейшем субкомпоненты C1q и C1r взаимодействуют с иммуноглобулином и фиксируется в области его Fc-фрагмента. C1r приобретает свойства активной эстеразы и расщепляет C1s, после чего C1 становится активированным (C1^-). В свою очередь, C1^- вызывает расщепление C4 и C2. Из фрагментов C4b и C2a образуется активный субкомпонент C4b2a, который является конвертазой для третьего компонента комплемента – C3-конвертаза. Она расщепляет C3 на два фрагмента – C3a и C3b. Последний фрагмент совместно с C4b2a принимает участие в активации остальных компонентов комплемента (C6-C9), которые, становясь активными, приобретают способность сами убивать микроорганизмы.

Помимо формирования важной заключительной реакции – активации конечных компонентов комплемента, лизирующих бактерии, существенную роль играют практически каждый субкомпонент и фрагмент первых по нумерации белков комплемента. Так, субкомпонент C3b прикрепляется к поверхности бактерий, выполняя роль опсонина, а фрагменты C4a, C2a, C3a и C5a выступают в качестве мощных активаторов воспалительной реакции. C2a расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и повышает проницаемость эндотелиальной мембраны. C3a, C5a и C4a являются анафилотоксинами, вызывающими процесс дегрануляции тучных клеток и выход гистамина и других БАВ – медиаторов воспаления и аллергии. Анафилотоксины C3a и C5a выступают в роли хемоаттрактантов для нейтрофилов, что весьма существенно для начальных этапов воспалительной реакции. Свойства анафилаксии C5a и C3a инактивируются карбоксипептидазой B отщеплением молекулы аргинина, а хемотаксическая активность при этом сохраняется.

Альтернативный путь. Данный путь активации комплемента считается важнейшим механизмом противоинфекционной защиты организма и запускается полисахаридами мембран микроорганизмов (Схема 6). В отличие от классического пути активация начинается с расщепления третьего компонента комплемента (C3) при участии некоторых дополнительных факторов. Следует отметить, что процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы (карбоксипептидазой, гистаминазой, арилсульфатазой и другими).

Другими факторами, запускающими альтернативный путь активации белков комплемента, являются системы свертывания крови, кининов и фибринолиза. Взаимодействие систем комплемента, свертывания крови, кининов и фибринолиза представлены на Схеме 7.

Схема 7.

Дефицит белков комплемента встречается не так редко. Например, частота гетерозиготного дефицита C2 составляет 1:100, а гомозиготного – 1:10000. У человека обнаружены генетические дефекты практически всех компонентов комплемента (Схема 8).

Схема 8

Генетически обусловленные дефициты системы комплемента

 

Группа нарушений	Тип нарушений	Дефицит компонентов комплемента	Тип дефекта АР АД Х-Хр
I	Дефицит иммунных комплексов	C1q C1s или C1r + C1s C2 C4	* * * *
II	Ангионевротический отек	Ингибитор C1	*
III	Рецидивирующие гноеродные	C3	*
	Инфекции	Фактор H	*
		Фактор I	*
IV	Рецидивирующие инфекции,	C5, C6, C7, C8,	*
	вызванные бактериями рода Neisseria	пропердин, фактор D	*
V	Асимптоматический	С9

 

Обозначения: АР – аутосомно-рецессивный тип; АД – аутосомно-доминантный тип; X-Хр – связанный с X-хромосомой.

 

Дефицит компонентов по ходу классического пути активации комплемента (C1r, C1q, C1s, C4 или C2) характеризуется предрасположенностью к развитию болезней иммунных комплексов, в частности системной красной волчанки. Дефицит C3, факторов H и I проявляется высокой восприимчивостью к гноеродным инфекциям, что, по всей вероятности, связано с дефектами опсонизации микроорганизмов.

Недостаточность терминальных белков системы комплемента – C5, C6, C7, C8, C9, а также компонентов альтернативного пути его активации, фактора D и пропердина приводит к высокой чувствительности пациентов к инфекционным поражениям, вызываемых бактериями рода Neisseria – Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis.

Наиболее распространенным дефектом синтеза белков комплемента является наследственная форма ангионевротического отека, патогенез которого связывают с дефицитом плазменного ингибитора C1. Эта белковая молекула ответственна за расщепление активированного первого компонента комплемента. Ингибитор C1 тормозит активацию не только классического, но и альтернативного пути активации комплемента, запускаемого системами свертывания крови, фибринолиза (плазмином) и кининами. Отек опосредуется двумя пептидами, образующимися продолжающейся активацией комплемента и системой коагуляции: C2-кинин и брадикинин. Оба пептида оказывают свои эффекты на уровне посткапиллярных венул, изменяя состояние эндотелиальных клеток и способствуя выходу плазмы за пределы микроциркуляторного русла.

Существуют две генетически детерминированные формы наследственного ангионевротического отека. Первый тип характеризуется наличием дефекта гена, кодирующего синтез ингибитора C1, в результате чего нарушается нормальное списывание информации. При втором типе нарушений имеет место точечная мутация на уровне гена, кодирующего синтез ингибитора С1, следствием чего является синтез аномальной молекулы ингибитора С1.

Как правило, отек развивается в каком-либо определенном месте и характеризуется болезненностью и уплотнением ткани, но без крапивницы и зуда. Приступы могут провоцироваться механическими, биологическими и психогенными причинными факторами. У пациентов, страдающих ангионевротическим отеком кишечника, могут наблюдаться боли, спазмы гладкой мускулатуры, рвота и другие диспепсические расстройства. Отек верхних дыхательных путей может привести к острой дыхательной недостаточности и летальному исходу.

Альтернативный путь активации системы комплемента у пациентов с септицемией грамотрицательной микрофлорой может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром) или геморрагическому шоку при стойкой виремии (лихорадка Денге), а также у больных с так называемым C3-нефритическим фактором, который представляет собой аутоантитела (Ig G). В результате развивается мезангиокапиллярный гломерулонефрит и частичная липодистрофия.

 

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ.

Толерантность (tolerantia лат. – переносимость, терпимость) – состояние, характеризующееся терпимостью организма к пребыванию в нем АГ. При этом состоянии либо в ИКС тормозится выработка специфических АТ и/или накопление иммунных лимфоцитов, либо не реализуется эфферентное звено иммунитета – уничтожение и элиминация носителя чужеродной генетической информации.

Иммунологическая толерантность – запрещение иммунного ответа на определенный АГ. Эта реакция возникает при очень длительном присутствии в организме больших количеств АГ и обусловлена особой группой лимфоцитов –T-супрессорами. Считают, что благодаря медиаторам Ts организм не отвечает на собственные АГ (врожденная толерантность), и таким образом осуществляется регуляция интенсивности иммунного ответа на экзогенные и эндогенные чужеродные структуры.

В широком биологическом смысле толерантность можно подразделить на три разновидности:

1. Физиологическая;

2. Патологическая;

3. Индуцированная (искусственная, лечебная).

Физиологическая толерантность. Под этим термином понимают толерантность ИКС к АГ собственных белков и клеток организма. К физиологическим формам толерантности можно отнести терпимость ИКС к собственным тканям, не изолированным от ИКС гематотканевыми барьерами – гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т.п., или попадание во внутренние среды организма АГ тканей, изолированных барьерами. Срыв такой физиологической толерантности может привести к развитию аутоиммунных заболеваний. Роль физиологической толерантности повышается при некоторых физиологических состояниях, например, при беременности. В последнем случае толерантность препятствует отторжению плода.

Патологическая толерантность. В этом случае речь идет о терпимости ИКС организма в отношении циркуляции чужеродных АГ. Чаще всего речь идет об АГ бактерий, вирусов, клеток злокачественных опухолей, трансплантата. Основными механизмами развития патологической толерантности могут считаться следующие:

1. Отсутствие, недостаточное количество и/или нарушение функции клеток ИКС, т.е. фактически иммунодефицитные состояния. Часто патологическая толерантность наблюдается при ИДС, которые характеризуются дефицитом А-, В- и Т-субсистем и нарушениями их функций.

2. Повышение активности Т- и В-лимфоцитов супрессоров. Т-супрессоры тормозят активность и созревание Т-эффекторных клеток ИКС – Т-цитотоксических лимфоцитов и плазматических клеток. Такое состояние нередко приводит к бесконтрольной циркуляции в организме инфекционных начал – их длительной персистенции.

3. Торможение или блокада реакций клеточного иммунитета на соответствующий АГ (чаще всего АГ опухолевых клеток или трансплантата). Это достигается тем, что специфические иммуноглобулины взаимодействуют с АГ клеток, но лизировать их не способны. Антигенные детерминанты закрываются, экранируются такими недееспособными АТ или комплексами АГ+АТ. Т-киллеры в этом случае не способны обнаружить изолированную таким способом чужеродную клетку. Более того, экранированные иммуноглобулинами клетки опухоли начинают расти быстрее (феномен усиленного опухолевого роста при активации гуморального иммунитета).

Индуцированная толерантность (искусственно вызванная, лечебная). Она воспроизводится с помощью воздействий, подавляющих активность всех субсистем ИКС. С этой целью используются ионизирующее облучение, высокие дозы цитостатиков или иммунодепрессантов, которые обусловливают лизис, торможение или блокаду пролиферации и созревания клеток ИКС. В медицине индуцированную толерантность используют с целью успешной трансплантации органов и тканей, лечения аллергических реакций, аутоиммунных патологических процессов.

 

РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА – РТПХ»

Реакция «трансплантат» против хозяина (англ. graft-versus-host) развивается в случае пересадки реципиенту тканей донора, содержащих иммунокомпетентные клетки – костный мозг, лимфоидную ткань лимфатических узлов, селезенки, печени, тимуса, лейкоцитарную массу. Течение РТПХ усугубляется при снижении активности ИКС хозяина, которое наблюдается при облучении, приеме иммунодепрессантов, незрелости организма.

РТПХ характеризуется поражением органов и тканей ИКС реципиента, т.е. развитием своеобразного ИДС, повреждением кожи, печени, желудочно-кишечного тракта, особенно в области пейеровых бляшек. Типичными проявлениями РТПХ могут быть некротические и дистрофические процессы в указанных органах, лимфопения, анемия, тромбоцитопения, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), увеличение печени. У взрослых это патологическое состояние обозначается как «гомологичная болезнь» (как следствие гомотрансплантации клеток ИКС), у новорожденных – как «рант-болезнь» – болезнь малого роста. Последнее связано с нарушением физического развития реципиента.

В некоторых случаях РТПХ протекает в хронической форме, как это наблюдается, например, при многократных переливаниях крови, дробном введении лимфоцитарных взвесей. В этой ситуации выделяют две стадии течения процесса: (1) иммунопролиферативную, сопровождающуюся ответной активацией собственной иммунной системы, и (2) иммуннодепрессивную, проявляющуюся глубокими нарушениями в иммунной системе хозяина.

АЛЛЕГИЯ

Аллергия является проявлением иммунологической реактивности и относится к заболеваниям, обусловленным неконтролируемыми избыточными иммунными реакциями, которые получили наименование болезни гиперчувствительности. Говоря об иммунологической реактивности, с одной стороны, имеется в виду такое понятие, как иммунитет, механизмы которого были рассмотрены выше, а с другой – аллергию, о чем и пойдет речь сейчас.

Как и все иммунные реакции, аллергия обеспечивает защиту организма от живых частиц и веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации. Благодаря аллергии происходит выявление «не своего» (антигенных раздражителей), инактивация и элиминация из организма этого материала.

В то же время аллергия, как особая форма иммунного реагирования, обладает и рядом отличительных признаков:

1) Во-первых, аллергия может быть вызвана такими факторами, которые никогда не приводят к развитию других форм иммунитета, а порой даже угнетает их (например, ионизирующее излучение);

2) Во-вторых, в развитии аллергии могут принимать участие и иметь решающее значение такие классы АТ антител, или иммуноглобулинов, которые практически никогда не участвуют в других механизмах формирования иммунитета (например, реагины);

3) Наконец, основное отличие заключается в том, какой ценой для организма достигается конечный результат – освобождение от «чужого». Во всех случаях аллергии имеются повреждения, т.е. защита организма от АГ достигается ценой его структурно-функциональных нарушений. Таким образом, повреждение организма при аллергии следует рассматривать как своеобразную расплату за быстроту реакции освобождения от «не своего». Это и есть то качество, которое отличает аллергию от иммунитета.

Аллергия – это типовой патологический процесс, который характеризуется состоянием повышенной чаще всего извращенной чувствительностью организма к повторным воздействиям веществ, обладающих антигенными свойствами или без них. Термин аллергия введен Пирке и Шиком в 1906 году и происходит от греческих слов: allos – иной, ergon – действую, что означает: иное, измененное действие аллергенов на организм.

В последние годы наметился заметный рост числа аллергических заболеваний. Их распространенность связывают с влиянием следующих факторов:

· химизацией жизни, и, значит, появлением новых веществ, могущих стать аллергенами;

· вакцинацией (парентеральное введение вакцин, а, значит, АГ или аллергенов);

· миграцией населения, предопределяющей встречу с новыми несвойственными прежней среде обитания АГ.

· бесконтрольным применением в лечебных целях многих лекарственных препаратов;

· созданием и использованием новых синтетических материалов.

Лечение аллергических заболеваний затруднено, а последствия аллергии удручающие.

ЭТИОЛОГИЯ.

Причиной аллергии могут быть самые различные вещества с антигенными свойствами, которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального и/или клеточного типа. Известно более 5000 таких веществ-аллергенов. Об АГ подробно говорилось в предыдущем разделе книги. Здесь же отметим, что на внедрение в организм АГ иммунокомпетентная система (ИКС) реагирует выработкой Ig-, D-, E-, G-, M-классов и/или активированных Т-лимфоцитов. Вторая группа аллергенов – это вещества без антигенных свойств (неполные АГ, или гаптены). О них тоже говорилось, поэтому здесь мы упомянем лишь то, что в составе гаптенов могут отсутствовать детерминантные группировки и потому не индуцируют выработки иммуноглобулинов, но могут реагировать с готовыми АТ. Если происходит их взаимодействие с белками организма, то последние могут приобрести свойства АГ.

Вещества антигенной природы делятся на экзоаллергены и эндоаллергены. К экзоаллергенам относят следующие группы АГ:

1. Растительные [в основном пыльца деревьев, кустарников (береза, ольха, дуб) и трав – полынь, конопля, луговых трав, злаковых культур и др.]. Например, в состав пыльцы амброзии входит 5-10, а тимофеевки – до 15 АГ. Растительные АГ входят также в состав плодов, листьев, корней.

2. Животные (эпидермальные выделения – волосы, шерсть, пух, перхоть, перья домашних животных, чаще всего собак, кошек, тараканов, домашних клещей, а также введение чужеродной сыворотки и т.п.).

3. Инсектные (содержатся в яде и слюне жалящих и кусающих насекомых, вызывая состояние перекрестной сенсибилизации

4. Бытовые (домашняя пыль, в составе которой чаще всего присутствуют аллергены домашних дерматофагоидных клещей – сами клещи живые и мертвые, их линные шкурки и экскременты (например, аллергены клеща пирографа выявляются у 90 % больных, страдающих бронхиальной астмой), синтетические изделия, моющие средства, косметика и т.д.).

5. Пищевые продукты (икра редких пород рыб, раки, мясо, яйца, молочные продукты, клубника, цитрусовые, шоколад, бобы, пшеница, томаты и другие).

6. Лекарственные препараты (5-10 % всех аллергий – это патологические процессы, вызванные медикаментами).

7. Производственные вещества, представленные в основном гаптенами (аэрополлютанты, компоненты табачного дыма – из 4500 веществ, входящих в состав табачного дыма, 30 оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, а, значит, могут формировать в тканях эндоаллегены), лаки, смолы, красители, формалин, дубильные вещества, моющие и чистящие средства на производстве и в быту, косметика, парфюмерия.

8. Простейшие (вирусы, микробы, простейшие, грибы в основном плесневые, в том числе условно патогенная и сапрофитная микрофлора). Те инфекционные болезни, в патогенезе которых аллергия играет ведущую роль, получили наименование инфекционно-аллергических (туберкулез, лепра, бруцеллез, ревматизм и другие).

К эндоаллергенам относят естественные, или первичные, и приобретенные, или вторичные. Среди естественных эндоаллергенов выделяют АГ, содержащиеся в нормальных тканях. К ним относятся (1) АГ хрусталика глаза, (2) нервной ткани, (3) коллоида щитовидной железы, (4) надпочечников, (5) гонад.

Приобретенные аллергены образуются в патологических тканях. В свою очередь, патологические ткани появляются в организме при действии на них физических, химических и биологических факторов, в том числе инфекционных. Под влиянием физических факторов в организме могут сформироваться патологические ткани, в которых возможно присутствие следующих типов антигенов-аллергенов: ожоговые, холодовые, травматические и лучевые. Наконец, инфекционные повреждения, обусловленные воздействием на ткани микробов, вирусов, грибов, паразитов и их токсинов, также часто могут сопровождаться образованием определенных антигенов-аллергенов. Экзоаллергены попадают в организм различными путями: парентерально, чрезкожно, трансплацентарно, через желудочно-кишечный тракт, с трансплантатом, воздушно-капельным.

Эндоаллергены высвобождаются из вышеперечисленных тканей или образуются в тех органах, которые подверглись действию патогенных факторов. В результате внедрения аллергена (или АГ) в ИКС организуется иммунный ответ, который выражается в образовании либо АТ (иммуноглобулинов главным образом Ig E-, Ig G- и Ig М-классов), либо активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов. По завершении иммунного ответа ИКС организма переходит в новое состояние, получившее наименование сенсибилизации, т.е. чрезвычайно высокой чувствительности иммунной системы к данному аллергену. Для этого требуется крайне небольшое количество аллергена – миллиграммы или микрограммы вещества. Аллергическая реакция проявляется только при повторном контакте сенсибилизированного организма с аллергеном в разрешающей дозе, которая должна быть на порядок или больше выше, чем сенсибилизирующая, и наиболее выражена в тех тканях, через которые он попал в организм. Чаще всего наблюдается активная сенсибилизация, но возможна и пассивная.

По клиническим проявлениям и механизмам развития все аллергические реакции делят на две группы:

1) аллергические реакции немедленного типа или ГНТ, а правильнее – аллергическая реакция, опосредуемая гуморальными механизмами иммунитета (В-опосредуемая форма иммунитета);

2) аллергические реакции замедленного типа или ГЗТ, а правильнее реакция, опосредуемая клеточными механизмами иммунитета (Т-опосредованная форма иммунитета). ГНТ развивается в первые минуты и часы после повторного поступления аллергена в ранее сенсибилизированный организм. ГЗТ возникает позже, спустя 10-12 ч после повторной встречи, достигая максимального своего выражения через 24-72 ч. К В-зависимым аллергическим реакциям (ГНТ), связанным с синтезом антител – иммуноглобулинов Е-, G- и М-классов, относят анафилаксию, крапивницу, отек Квинке, поллиноз (сенная лихорадка), сывороточную болезнь, атопическую бронхиальную астму, острый гломерулонефрит и ряд других проявлений аллергии, а также экспериментальные феномены Овери и Артюса-Сахарова. К Т-зависимым аллергическим реакциям (ГЗТ), связанным с выработкой активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов, относят коллагенозы общего или местного характера, реакцию отторжения трансплантата, туберкулиновую пробу, контактный дерматит и аутоаллергические заболевания. В патогенезе практически всех аутоаллергических заболеваний можно наблюдать механизмы, формирующие и ГЗТ, и ГНТ.

В зависимости от характера повреждения клеток и тканей в настоящее время выделяют 5 механизма аллергических реакций (П. Джелл и Р. Кумбс, 1969). Четыре из них относят к ГНТ, одну – к ГЗТ:

1. Цитофильный, или цитотропный, механизм (реагиновый и анафилактический, или атопический) – аллергические реакции I типа;

2. Цитотоксический механизм – аллергические реакции II типа:

· Комплемент опосредованная цитотоксичность;

· Активация фагоцитоза клеток, маркированных антителами;

· Активация антитело зависимой клеточной токсичности;

3. Иммунокомплексный механизм – аллергические реакции III типа;

4. Антирецепторная цитотоксичность – аллергические реакции IV типа.

5. Клеточно-опосредованный механизм – аллергические реакции V типа.

Общей закономерностью развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов является наличие трех стадий иммунного ответа на воздействие аллергенов – иммунологической, патохимической и патофизиологической.