С нарушениями механизмов гуморального иммунитета

Основные формы ИДС, связанные с нарушениями механизмов гуморального иммунитета, представлены на Схеме 5.

Схема 5

Первичные иммунодефицитные состояния по В-субсистеме

1. Связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (синдром Брутона). 2. Распространенный иммунодефицит неясного генеза (по английской. терминологии, Common variable immunodeficiency). 3. Селективный Ig A иммунодефицит. 4. Селективный иммунодефицит по субклассам Ig G. 5. Селективный иммунодефицит с повышенным синтезом Ig M-класса. 6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных.

1. Самой распространенной формой ИДС по В-субсистеме является связанная с дефектом X-хромосомы агаммаглобулинемия, описанная в 1951 году. Болезнь поражает мальчиков с 6-12 месячного возраста. Она характеризуется либо полным отсутствием В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани, либо небольшим их количеством. Лимфатические узлы малы (гипоплазия), а миндалины могут отсутствовать вовсе (аплазия). В сыворотке крови нет Ig A-, M-, D- и E-классов, а содержание Ig G резко снижено (источником последнего являются антитела, передаваемые плоду матерью). Истощение Ig G вызывает развитие гноеродной инфекции.

Патогенез. Механизм развития данной формы ИДС детерминирован генетическим дефектом, локализованном на длинном плече Х-хромосомы. Не так давно этот ген был идентифицирован как цитоплазматическая тирозинкиназа В-клеток (btk), относящаяся к фамильному онкогену src. Предполагают, что этот ген регулирует созревание В-лимфоцитов из их предшественников. В костном мозге мальчиков с данной формой ИДС находят нормальное количество предшественников В-лимфоцитов, однако, превращение их в зрелые клетки не происходит. Кроме того, наблюдается отсутствие или уменьшение числа плазматических клеток.

2. Распространенный иммунодефицит неясного генеза (РИНГ). У больных обоего пола после перенесенной вирусной инфекции (чаще всего вызванной вирусом Эпштейна-Барр) развивается агаммаглобулинемия. Они весьма чувствительны к гноеродным микроорганизмам и простейшим, паразитирующим в кишечнике (например, Giardia lamblia) и вызывающим упорные поносы. Кроме того, они подвержены развитию аутоиммунных заболеваний, в частности пернициозной анемии. У большинства пациентов с РИНГ циркулирующие В-клетки не созревают и не способны к нормальному функционированию вследствие того, что не получают адекватных регулирующих дифференцировку В-клеток сигналов от Т-лимфоцитов.

3-4. Группа селективных (избирательных) ИДС. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов A- и/или G-класса. Селективная форма ИДС по Ig A-класса считается наиболее распространенной. В некоторых этнических группах населения она встречается с частотой 1:700. У таких больных обнаруживается тенденция к развитию аллергических реакций, в частности гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ, III тип), т.е. болезней иммунных комплексов. Примерно у 20 % больных ИДС по Ig A сочетается с дефицитом Ig G₂- и Ig G₄ (гипогаммаглобулинемия со снижением уровня иммуноглобулинов в 10-100 раз или агаммаглобулинемия), что вызывает развитие высокой восприимчивости к гноеродным инфекциям, особенно в условиях дефицита Ig G₂. Формирование данных форм ИДС связывают с дефектом дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки.

5. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов Ig G- и Ig A-классов и повышенным синтезом поликлонального иммуноглобулина M-класса (более 2 г/л). Дети, страдающие данной формой ИДС, чрезвычайно восприимчивы к гноеродной инфекции. Наряду с ИДС у них обнаруживается тенденция к синтезу Ig M-класса к АГ собственных клеток крови и других тканей – нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов. Многие ткани, в частности желудочно-кишечной тракт, инфильтрируются плазматическими клетками, синтезирующими Ig M-класса. Еще одна особенность данного ИДС состоит в том, что В-клетки, вырабатывающие антитела M-класса, теряют способность переключаться на синтез иммуноглобулинов остальных классов, что свойственно зрелым В-лимфоцитам. Подобное переключение, присущее зрелым В-клеткам, осуществляется под действием интерлейкина-4 (ИЛ-4) и молекул CD40, которые через соответствующие рецепторы на В-лимфоците должны присоединиться к активированному Т-лимфоциту. В большинстве случаев (70 %) развитие данного селективного ИДС связывают с дефектом X-хромосомы, что ведет к мутациям CD40 лиганда, синтез которого кодируется геном, локализованном на длинном плече X-хромосомы.

6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. Часто выявляется у болеющих детей 2-5 месячного возраста. К моменту рождения у здоровых детей в крови циркулируют материнские Ig G и малое количество собственных Ig G-, М- и А-классов. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат АТ против всех видов микробов, с которыми контактировал ее организм, благодаря чему ребенок оказывается защищенным против них на протяжении первых месяцев жизни. АТ, передаваемые матерью будущему ребенку, постепенно элиминируются, а синтез собственных иммуноглобулинов еще не налажен. В результате возникает дефицит антител – «естественное иммунодефицитное состояние», то есть физиологическое явление, которое нормализуется без медикаментозного лечения к концу второго года жизни. Однако у некоторых новорожденных начало нормального синтеза Ig G может задерживаться до 36 месяцев, и такие дети становятся восприимчивыми к гноеродной инфекции. Их В-лимфоциты нормальные, однако они не получают вспомогательного сигнала от Т-лимфоцитов (CD4-клетки), запускающих синтез иммуноглобулинов, что ведет к развитию ИДС.

Максимальный дефицит проявляется через 2-3 месяца после рождения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов в крови ребенка начинает постепенно повышаться. Титр Ig М достигает нормального уровня взрослого человека в конце первого (у мальчиков) или второго (у девочек) года жизни, Ig G – после 6-8 лет, Ig А – после 9-12, Ig Е – лишь спустя 10-15 лет. Становление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с момента рождения. Данный синдром встречается у 5-8 % детей грудного возраста.

Принципы терапии первичных иммунодефицитных состояний. Лечение ИДС во многом представляет значительные трудности. Дети с тяжелыми комбинированными формами иммунной патологии должны жить в таких условиях, чтобы контакт с любой патогенной и оппортунистической инфекцией был полностью исключен.

Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточности, и большое место здесь занимают восстановительные и заместительные методы:

· пересадка иммунокомпетентных тканей,

· трансплантация эмбрионального тимуса,

· введение готовых иммуноглобулинов (гаммаглобулин),

· трансфузия концентрированных антител,

· введение гормонов тимуса.

Выраженный эффект тимозина получен у больных с Т-клеточными дефектами. Применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин. По-прежнему важен и используется широкий спектр антибиотиков, подбираемых для каждого больного индивидуально. Для лечения больных, страдающих В- или Т-клеточными ИДС, не следует использовать живые вакцины (например, полиомиелитную, коревую, паротитную, против краснухи, БЦЖ) из-за риска вызвать вакцинную болезнь.

Больные с Т-зависимыми ИДС не должны получать компоненты свежей крови, которые могут содержать интактные лимфоциты, из-за риска развития реакции «трансплантат против хозяина». Поэтому цельную кровь или ее компоненты (эритроциты, тромбоциты, плазму) нужно перед переливанием облучать (1500-3000 рад.).

При хирургических вмешательствах или лечении зубов необходимы антибиотики.

Полная коррекция ИДС часто достигается трансплантацией костного мозга.

 

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные поражения иммунной системы обычно сопутствуют некоторым основным заболеваниям (Схема 2). Вторичные ИДС – состояния приобретенные, не связанные с генетической регуляцией иммунопоэза, развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему. Они также характеризуются поражением отдельно А-, В- и Т-субсистем ИКС или их сочетанием. Наиболее часто они встречаются при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, массированных ожогах, почечной и печеночной недостаточности, операциях на желудочно-кишечном тракте или их воспалительных поражениях, гипопротеинемиях, нарушениях обмена веществ, стрессовых ситуациях, нарушениях функции эндокринных желез, поражениях ИКС, лечении иммунодепрессантами и препаратами, угнетающими функцию иммунной системы. В большинстве указанных случаев ИДС развивается вследствие либо прямого повреждения А-, В- и Т-субсистем ИКС, либо в результате стимуляции активности Т-лимфоцитов-супрессоров, либо блокады рецепторов эффекторных клеток ИКС, иммунными комплексами, АТ или АГ.

Экспертами ВОЗ (1978) предложен следующий перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами:

1. Инфекционные поражения:

· а) грибковые, протозойные и глистные болезни: кандидоз, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и другие;

· б) бактериальные инфекции: лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые, менингококковые инфекции;

· в) острые и персистирующие вирусные инфекции, включая заболевания, вызываемые лимфотропными вирусами: корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатит, ВИЧ и другие.

2. Нарушение питания: истощение, кахексия, расстройства кишечного всасывания и другие. Недостаточное питание, приводящее к ИДС и инфекциям – самая распространенная причина детской смертности. Истощение может быть обусловлено дефицитом всех питательных веществ (кахексия) или преимущественно белка (квашиоркор). Плохое питание, связанное с низким жизненным уровнем – основная причина распространения дистрофии; она может быть связана с воздержанием от пищи (например, строгое вегетарианство), хроническими болезнями (болезнь оперированного кишечника, колиты и т.п.), психическими расстройствами (анорексия).

3. Экзогенные и эндогенные интоксикации – при почечной и печеночной недостаточности, отравлении гербицидами и другие.

4. Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз), злокачественные новообразования любой локализации.

5. Болезни обмена (сахарный диабет и другие).

6. Потери белка при кишечных заболеваниях, нефротическом синдроме, ожоговой болезни и другие.

7. Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации.

8. Сильные и длительные стрессовые воздействия.

9. Прием лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и другие).

10. Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

11. Хирургические вмешательства, особенно внутриполостные операции.

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS) – совокупность проявлений подавления функций иммунной системы в результате поражения ее вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Больной СПИДом теряет устойчивость к инфекционным заболеваниям, которые для людей с нормальной иммунной системой угрозы не представляют, – пневмонии, грибковым заболеваниям и т.п., а также к опухолевому росту. Через некоторое (иногда значительное) время после инфицирования развивается данный клинический синдром, который в итоге приводит к смерти. В настоящее время разработаны способы лечения, позволяющие сохранять здоровье и продлевать жизнь пациентам, однако они несовершенны, дороги и недоступны подавляющему большинству ВИЧ-инфицированных, живущих в развивающихся странах. Оптимальным решением была бы недорогая вакцина, но пока ее нет и в ближайшее время не предвидится. Поэтому главным способом предотвращения распространения этого смертельно опасного заболевания остается изменение образа жизни и сексуального поведения.

Способы заражения СПИДом. Заражение СПИДом возможно лишь при попадании ВИЧ в кровь человека. Наиболее распространенный путь заражения – через половой контакт с ВИЧ инфицированным; при этом вирус попадает в кровь партнера через небольшие ранки, которые являются частым следствием половых актов. Наркоманы заражаются СПИДом, используя для внутривенных инъекций наркотических веществ коллективные шприцы. ВИЧ может быть передан ребенку от матери с грудным молоком, во время беременности или родов, хотя только 25-35 % детей рождаются зараженными СПИДом от больных матерей, что составляет примерно 90 % всех случаев заражения детей. Известны случаи заражения ВИЧ-инфекцией медицинских работников в результате уколов шприцами или после того, как взятая для анализов кровь случайно попадала на открытые ранки, слизистые оболочки глаз или носа. В США известен случай, когда дантист заразил СПИДом шестерых своих пациентов. Случаи бытового заражения СПИДом – при контактах в школе, на рабочем месте, в магазине – недостоверны. Это объясняется тем, что, попадая в окружающую среду, ВИЧ очень быстро погибает. Поэтому высохшая кровь и другие выделения больного человека абсолютно не опасны. По этой же причине не опасны поцелуи и прикосновения. Кроме того, недавно в человеческой слюне был найден белок, препятствующий поражению лимфоцитов вирусом иммунодефицита. Существует некоторый риск заражения при использовании чужих бритв и зубных щеток, т.к. они могут царапать кожу и десны, вызывая микрогеморрагии. ВИЧ не передается кровососущими насекомыми даже в тех местностях, где случаи СПИДа многочисленны – в организме насекомого вирус живет весьма непродолжительное время и не воспроизводится, поэтому передать его другому организму насекомое не может. Среди других путей заражения отметим инструментальный (повторное использование загрязненных инструментов), трансплантационный (пересадка зараженных органов), профессонально-бытовое заражение.

Распространение СПИДа. Согласно данным UNAIDS, специальной программы ООН по борьбе со СПИДом, с начала 1980-х годов более 40 млн. человек заразились ВИЧ, из них почти 12 млн. умерли от СПИДа. Только в 1997 г. заразились ВИЧ почти 6 млн. человек (это около 16 тыс. человек в день), умерли от СПИДА 2,3 млн. человек, включая около 500 тыс. детей.

Первоначально СПИД встречался среди гомосексуалистов, больных гемофилией и другими заболеваниями, для лечения которых используются препараты крови. В настоящее время примерно 50 % новых случаев заболевания обусловлено гомосексуальным половым поведением, 26 % – внутривенным применением различных препаратов. Примерно в 9 % случаев инфицированные мужчины заражают здоровых женщин.

Инфицирование ВИЧ не сразу вызывает СПИД. Фактически человек может оставаться носителем ВИЧ в течение более десяти лет без проявления симптомов заболевания. Так, в 1996 г. 22,6 млн. человек во всем мире были заражены ВИЧ, из них 21,8 млн. человек были больны СПИДом и 830 тыс. человек – носителями ВИЧ без проявления симптомов болезни. Половина новых заражений в мире приходится на молодых люде в возрасте 15-24 лет, десятая часть – на детей и подростков до 15 лет.

В России на рубеже 2007-2008 годов случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы практически во всех регионах страны. По последним официальным данным, число инфицированных людей достигло более 406 тысяч. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, по самым скромным подсчетам, в десять больше.

Этиология. Возбудитель СПИДа был идентифицирован лишь через три года после первого обнаружения этого заболевания и выделен из лимфатического узла больного СПИДом. Известны два штамма ВИЧ. Штамм ВИЧ-1 распространен в США, Европе и Центральной Африке. Штамм ВИЧ-2, во многом сходный с ВИЧ-1, обнаружен в Западной Африке. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов (семейство Retroviridae подсемейство Lentivirinae рода Retrovirus). Размер зрелого вириона – около 100 нм. Внутри нуклеозида вирусной частицы находятся две одинаковые цепи РНК, каждая из которых содержит полный геном ВИЧ представленный 9 генами, а также некоторые структурные белки и ферменты (обратная транскриптаза, или ревертаза, интеграза и протеаза). В наружную мембрану вириона встроены молекулы белка – гликопротеины gp 120 и gp 41, способные связываться с наружными рецепторами клеток-мишеней. Мишенью ВИЧ может быть любая клетка с подходящими рецепторами, однако в наибольшей степени инфицированию подвергаются Т-лимфоциты человека с встроенной в мембране CD4 маркерной молекулой. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 отличаются структурой поверхностных гликопротеинов вириона (gp) и эпидемиологическими характеристиками.

Уже в 1984 г. было установлено, что ВИЧ попадает в клетки человека, связываясь с рецепторным белком CD4, находящимся в наружных клеточных мембранах одной из разновидностей лимфоцитов, называемых Т-хелперами (их называют также лимфоциты CD4). Они, как и макрофаги, дендритические клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки глии, нейроны головного мозга и клетки слизистой желудочно-кишечного тракта оказались наиболее богаты такими рецепторами. Однако тогда же было установлено, что для заражения этого недостаточно. Необходим, по крайней мере, еще один пока не установленный фактор (корецептор), который имеется только в клетках человека. Кроме того, постоянно обнаруживаются все новые белки-рецепторы, способные связываться с поверхностными гликопротеинами ВИЧ и способствующие инфицированию клетки.

Процесс инфицирования состоит из нескольких стадий. После проникновения вируса через слизистые оболочки половых путей или в кровоток и достижения им клетки мишени происходит слияние мембран вируса и клетки, и содержимое нуклеозида вириона оказывается внутри клетки. Оболочка нуклеозида разрушается, и фрагменты его РНК с ферментом обратной транскриптазы полностью высвобождаются. С помощью обратной транскриптазы на этой РНК, как на матрице, синтезируются белковые компоненты и копии ДНК вируса (провирус), которые далее проникают в ядро клетки-мишени и встраиваются в ее геном. В виде провируса ВИЧ находится в клетке в течение всей ее жизни. Морфогенез заканчивается цитопатическим действием ВИЧ, которое проявляется:

· прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки;

· синцитиеобразованием – слиянием мембран инфицированных и здоровых клеток, имеющих CD4-рецепторы, вследствие чего клетки теряют свои физиологические свойства;

· хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны);

· патогенными эффектами некоторых белков (гликопротеинов) ВИЧ.

Патогенез. Как указывалось, вирус внедряется в клетки, имеющие на мембране рецепторы типа CD4, к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет [CD4-, CD8-лимфоциты, макрофаги-моноциты, эозинофилы, мегакариоциты дендритные клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), микроглииальные элементы, нейроны головного мозга, энтероциты]. Клеткам Лангерганса придается самое важное значение в распространении ВИЧ по организму в связи с его длительным (годы) сохранением в них. Попав в CD4-клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. В связи с тем, что интенсивность репликации зависит от активности инфицированной клетки, стало понятны, почему активаторы CD4-клеток ускоряют его воспроизводство. К таким регуляторам относятся ФНО, гранулоцитарно-макрофагальные колониенстимулирующие факторы роста, ИЛ-6. К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относят ИФН и трансформирующий фактор роста.

Как известно, среди Т-лимфоцитов выделено несколько типов CD4-клеток, одни из которых (Th₁-хелперы) синтезируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, другие (Th₂-хелперы) – цитокины, стимулирующие антителообразование. Соотношение Th₁ и Th₂ взвешено и конкурентно: экспрессия цитокинов одного типа клеток неминуемо ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией угнетается функция Th₁. Так как Th₁ синтезируют ИЛ-2 и ИНФ-γ, становится ясно, почему выключаются регулирующая роль этих клеток, столь важная для формирования клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных людей, а гуморальное звено иммунитета стимулируется.

Вслед за поражением вирусом клетки происходит связывание вирусной оболочки с помощью gp 41-белка с мембраной клетки. Этот же белок обеспечивает слияние мембран соседних инфицированных и не инфицированных клеток между собой с образованием синцития – одной многоядерной клетки.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции, которая может длиться 2-11 лет. Измененная генетическая информация в ядре клетки-мишени длительное время может не приводить к нарушениям в иммунном статусе. Эта дремлющая ВИЧ-инфекция активируется в процессе стимуляции функции самой клетки хозяина – носителя вируса, и тогда появляются развернутые симптомы болезни в различных клинических вариантах. Роль пусковых механизмов в реактивации провируса (экпрессии генов вируса) выполняют как специфические, так и неспецифические (поликлональные) активаторы лимфоидных клеток: вирусы герпеса, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, цитокины (ФНО, интерлейкины, ИФН-γ), бактериальные иммуномодуляторы и другие. В качестве кофакторов могут выступать патогенные и непатогенные агенты, включая медикаментозные вмешательства (например, необоснованное лечение иммуностимуляторами, глюкокортикоидами), ультрафиолетовое, рентгеновское и иные формы лучевого воздействия, физические и психо-эмоциональные перегрузки, алкоголь и даже беременность.

Важным этапом патогенеза болезни является сборка вирионов и выход нового поколения вируса из инфицированной клетки. Они происходят на цитоплазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вириона, в том числе и белки-предшественники. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования – каждую минуту один лимфоцит может обеспечить сборку более 1000 вирионов. Таким образом, скорость размножения ВИЧ, долгое время считавшаяся низкой, на самом деле очень высока – в организме инфицированного человека образуется до 10 млрд. новых вирионов в день. Они инфицируют новые лимфоциты, и цикл репликации вируса повторяется. При быстром размножении вируса в лимфоцитах CD4 последние погибают. Несмотря на усиленное воспроизводство Т-лимфоцитов иммунной системой, их содержание в плазме крови прогрессивно снижается. При этом нарушается работа всей иммунной системы, в результате чего человек теряет сопротивляемость по отношению к различным инфекциям, сопутствующим СПИДу, и подвержен опухолевому росту.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции считается механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gp 120 вируса, главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4-лимфоцитов и МНС.

Как показали исследования, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует его накоплению в плазме и появление вирусоспецифических Т-цитотоксических лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продукция комплементсвязывающих АТ облегчает переход вируса в сеть дендритных клеток герментативных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие Т-цитотоксических лимфоцитов и продукция комплементсвязывающих АТ оказывают основное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрализующих АТ обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, фагоцитов, комплемента, снижением неспецифических факторов защиты. В результате наблюдается формирование анергии с проявлением аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во второй стадии ВИЧ-инфекция характеризуется лейкопенией за счет утраты CD3- и CD4-лимфоцитов, повышения содержания NK-клеток, нарастания реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменение гуморального звена иммунитета проявляется увеличением Ig G B-лимфоцитов и 4-5-кратным нарастанием титра сывороточных Ig E.

Характерны изменения В-звена иммунитета. Суммарное содержание сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция их подклассов. Так, содержание Ig G₁ и Ig G₃ увеличивается, а Ig G₂ и Ig G₄ существенно уменьшается. Функциональная активность В-лимфоцитов на митогены снижена, что позволяет расценивать В-систему у ВИЧ-больных как супрессированную. Количество клеток в периферической крови больных может быть снижено в 3 и более раз.

Установлено, что взаимодействие gp 120 ВИЧ-1 с мембраной CD4-лимфоцитов может приводить к программируемой клеточной гибели – апоптозу зрелых CD4-лимфоцитов или CD34-гемопоэтических клеток предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом. Когда число лимфоцитов падает ниже критического (менее 600 клеток/мкл), формируется ИДС по клеточному типу, которое характеризуется развитием оппортунистической инфекции, вызываемой Pneumocystis carinii, Candida albicans, Mycobacterium avium intracellular, Herpes zoster и т.п. Из других проявлений ВИЧ-инфекции отметим лихорадку, припухлость лимфатических узлов (вплоть до лимфоаденопатии), сыпь, менингеальные симптомы, ночные потоотделения, потерю в весе, тромбоцитопению, деменцию, параличи.

На 80-90 % снижается количество и функциональная активность естественных клеток-киллеров (NK). Число моноцитов и макрофагов может не изменяться, но целый ряд их функциональных свойств значительно расстраивается, в частности, страдает презентация ими антигена Т- и В-лимфоцитам. Во время ранней фазы ВИЧ-инфекции наблюдается выраженная поликлональная экспансия В-лимфоцитов, результатом чего является повышенное содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов G-, M- и A-классов. На заключительных этапах AIDS содержание этих иммуноглобулинов резко падает, особенно в отношении титра антител к gp 120 и gp 21. Это создает предпосылки для развития сопутствующих привходящих заболеваний – инфекций, лимфоретикулярных опухолей (В-клеточная лимфома, саркома Капоши), опухолей из эндотелиальных клеток, которые характеризуются выступающими пурпурными пятнами на коже, неспособности организма к формированию аллергических реакций замедленного типа. Таким образом, человек, инфицированный ВИЧ, становится беззащитным перед микробами, которые не представляют угрозу для здорового организма.

Специфический иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию имеет ряд особенностей. Локализуясь в органах иммунитета, вирус проникает в органы и ткани, пребывая там вне доступности для клеток ИКС, чем определяется персистирование в клетках как вируса, так и его компонентов – белков, нуклеокапсидов, вирусной нуклеиновой кислоты. В связи с наличием сходных участков в составе вирусного белка gp 120, главного комплекса гистосовместимости МНС II класса и CD4-рецептора лимфоцита образующиеся антитела перекрестно реагируют с ними, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функционировании иммунной системы. Это предопределяет формирование аутоаллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов преимущественно к антигенам ВИЧ. В пользу этого свидетельствуют и клинические проявления болезни, в частности, ВИЧ-инфекции сопутствуют такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы – волчаночноподобный, синдром Шегрена, полимиозит и другие. У половины больных развиваются аллергические риниты, лекарственная аллергия, крапивница, атопический дерматит, ангионевротический отек с повышением содержания специфического Ig E-класса к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым аллергенам с положительной коррелятивной связью между уровнем Ig E и CD8-лимфоцитов.

Развитие ИДС при ВИЧ-инфекции не ограничивается поражением только CD4-лимфоцитов. Так, нарушение синтеза белков МНС I класса ведет угнетению функции лимфоцитов с CD8-фенотипом, супрессивному действию на продукцию ИЛ-2 и ИНФ-γ, которые необходимы для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников. С продукцией выше указанных цитокинов тесно связана функция Т-цитотоксических лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань, для которой характерны анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения фагоцитоза. В костном мозге значительно ограничено количество колониенобразующих единиц (КОЕ)-гранулоцитов, КОЕ-моноцитов-мегакариоцитов, КОЕ-мегакариоцитов. Таким образом, поражение иммунной системы носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции наблюдаются закономерные изменения ГНТ и ГЗТ, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает содержание сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов. Наряду с дефицитом CD4-лимфоцитов, в динамике болезни нарастает недостаточность CD8-лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности.

Диагностика СПИД а основана на обнаружении в крови АТ на ВИЧ, подтверждающих присутствие вируса в крови. Однако в течение первых 4-8 недель после заражения иммуноглобулины к гликопротеина gp 120 не выявляются. С 1996 г. применяется тест, основанный на определении в крови белков-антигенов gp 120, синтезируемых вирусом, что позволяет обнаружить его на начальной стадии заболевания. В США каждый год этот тест проходят 50 млн. проб крови. К настоящему времени разработаны нормы для диагностики СПИДа: инфицированным ВИЧ считается человек, у которого наряду с клиническими проявлениями заболеваний, обычно сопровождающими СПИД (ВИЧ-ассоциированные состояния), количество лимфоцитов CD4 составляет не более 200 клеток в одном мкл крови. Кроме того, в клинике стали использовать также тесты на ВИЧ, основанные на определении числа копий вирусной РНК в 1 мл плазмы крови (титр вирусной РНК). Поскольку каждый вирион содержит 2 копии РНК, титр вируса в крови вдвое меньше титра РНК. Оказалось, что судьба носителя ВИЧ в отсутствие лечения в значительной мере зависит от того, каков у него титр вирусной РНК. Так, например, при титре РНК более 30000 в 1 мл плазмы 70 % носителей умирают в течение 6 лет, а средняя продолжительность жизни после установления титра составляет 4,4 года. При титре же менее 500 средняя продолжительность жизни после определения титра превышала 10 лет, а в течение первых 6 лет умирало менее 1 % пациентов. В настоящее время удается установить титр РНК ВИЧ, когда он больше 200, но уже существуют методы определения титра менее 50. Дополнением к указанным тестам выявляется хотя бы один из 23 СПИД-ассоциированных состояний.

Широкое распространение приобретает метод забора капиллярной крови из пальца с последующим ее высушиванием – метод «сухой капли». В «сухой капле» возможен поиск не только АТ, но и антигенов ВИЧ. Для выявления суммарного числа АТ используется метод иммуноферментного анализа или иммуноблотинг – выявление АТ к отдельным белкам ВИЧ.

Развитие заболевания. Развитие заболевания СПИДом имеет несколько стадий, которые определяются по титру ВИЧ и по количеству АТ к ВИЧ. Второй способ менее точен, особенно на поздних стадиях, когда иммунитет практически отсутствует.

Первая стадия заболевания называется острой, и в это время больные очень заразны. В течение примерно трех недель после заражения у большинства людей проявляются неопределенные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, высыпания на коже, увеличение лимфатических узлов, чувство дискомфорта. В это время содержание вируса в крови очень высокое, он разносится по всему организму. Количество лимфоцитов CD4, составляющее в норме не менее 800 клеток в 1 мкл крови, прогрессивно уменьшается, а титр ВИЧ растет. Через 1-3 недели эти симптомы исчезают. К этому времени иммунная система берет заболевание под контроль: клетки CD4 стимулируют другие представители Т-субсистемы (CD8, или Т-цитотоксические лифоциты), которые начинают интенсивно уничтожать инфицированные клетки, воспроизводящие ВИЧ. Кроме того, растет титр АТ к ВИЧ, которые связываются со свободными вирусными частицами вне клеток и инактивируют их. Активная иммунная реакция в конце острой стадии помогает организму сохранить популяцию лимфоцитов CD4, что очень важно для последующей борьбы с инфекцией. Кроме того, если клетки CD4 полностью исчезнут, то иммунная система не может восстановить их, даже если полностью элиминировать ВИЧ из организма.

После острой стадии наступает бессимптомная, или хроническая, стадия, которая может длиться 10 лет и более. В это время инфицированные люди чувствуют себя нормально, число CD4-лимфоцитов в крови близко к норме, хотя и невысокое (500-750 в мкл). Содержание ВИЧ в крови стабилизируется на некотором уровне, от которого в сильной степени зависит дальнейшее развитие заболевания. При этом вирус не переходит в пассивное состояние, как считалось раньше, а продолжает интенсивно размножаться и разрушать иммунную систему. Кажущееся хорошим состояние здоровья больных объясняется тем, что иммунная система вынуждена вырабатывать CD4-лимфоциты в огромных количествах, поэтому их содержание в крови поддерживается на уровне, достаточном для борьбы с другими патогенами.

В непрерывной борьбе с вирусом иммунная система постепенно истощается, и, в конце концов, количество CD4-лимфоцитов в крови начинает прогрессивно снижаться. Когда оно достигает 200 клеток в 1 мкл крови, носители ВИЧ превращаются в больных СПИДом. Эта так называемая ранняя симптоматическая стадия может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. В этот период обычно развиваются сопутствующие заболевания, которые для людей, не инфицированных ВИЧ, обычно не представляют опасности.

Когда содержание лимфоцитов CD4 в крови падает ниже 100 клеток в 1 мкл, наступает поздняя симптоматическая стадия, для которой характерно значительное разрушение иммунной системы и тяжелое болезненное состояние. Эта стадия также может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Больной резко теряет в весе, ощущает постоянную усталость; его иммунная система практически не функционирует. Через некоторое время заболевание переходит в последнюю стадию, когда количество лимфоцитов CD4 падает до 50 в 1 мкл и менее. Она длится 1-2 года и заканчивается смертью от инфекционных заболеваний, сопутствующих СПИДу, или от опухолевого роста.

Развитие заболевания очень сильно зависит от индивидуальных особенностей больных. Так, сопутствующие заболевания могут появиться, когда число лимфоцитов CD4 более 200 – в этом случае ход инфекционного заболевания позволяет диагностировать СПИД независимо от их содержания в крови больных. Без специального лечения продолжительность жизни после инфицирования ВИЧ обычно составляет 10-11 лет, однако в некоторых случаях она не превышает одного года, а у 4-7 % инфицированных ВИЧ нормальное количество таких лимфоцитов в крови сохраняются в течение 8 и более лет, при этом продолжительность жизни пациентов превышает 20 лет.