Общая патофизиология. Нарушение

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Летию СамГМУ посвящается

О.С. СЕРГЕЕВ, Л.И. УКСУСОВА

ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. НАРУШЕНИЕ

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ. АЛЛЕРГИЯ

Издание второе, исправленное и дополненное

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАВЕДЕНИЕ

 

 

 

САМАРА 2009

 

 

УДК 612. 092

О.С. Сергеев, Л.И. Уксусова. Общая патофизиология. Нарушение иммунологической реактивности. Аллергия». Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений. Самара, 2009. Стр. 89. Библ. 10. Рис. 4. Схем 8.

В учебном пособии представлен теоретический материал, посвященный современным представлениям о механизмах и проявлениях нарушений иммунологической реактивности, включая аллергические реакции. В теоретическом блоке информации последовательно рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза и проявления первичных и вторичных иммунодефицитов, типов аллергических реакций, их коррекции и механизмов гипосенсибилизации. Среди материалов пособия фигурируют тестовые задания с эталонными ответами на них. Материалы пособия предназначены студентам высших медицинских институтов и университетов, но могут быть полезны субординаторам, аспирантам, преподавателям и врачам различного профиля.

 

Рецензенты – доктор медицинских наук профессор В.А. Кондурцев, доцент Е.Ф. Стебихова.

 

@ Самарский государственный медицинский университет.

 

СОДЕРЖАНИЕ

Анатомо-физиологические особенности иммунной системы

Иммунодефицитные состояния

Характеристика патогенеза и проявлений отдельных видов

иммунопатологических состояний.

Физиологические иммунодефицитные состояния

Врожденные, или первичные, иммунодефицитные состояния.

Иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями

механизмов клеточного иммунитета

Иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями

механизмов гуморального иммунитета

Вторичные иммунодефициты

ВИЧ-инфекция и СПИД

Нарушения фагоцитоза

Стадии фагоцитоза

Фагоцитарная недостаточность

Причины патологии фагоцитоза.

Патология системы комплемента

Недостаточность системы комплемента

Патологическая толерантность

Реакция «трансплантат против хозяина – РТПХ»

Аллергия

Этиология

Патогенез

Общие закономерности развития аллергических реакций немедленного типа

1. Реакции цитотропного (цитофильного) типа

II. Реакции цитолитического типа

III. Реакции образования крупных иммунных комплексов

Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа

IV. Реакции, опосредуемые клеточными механизмами иммунитета

Общий патогенез ГНТ и ГЗТ

I. Иммунологическая стадия

II. Патохимическая стадия

III. Патофизиологическая стадия

Механизмы развития отдельных форм гиперчувствительности

немедленного и замедленного типов

Аутоиммунная агрессия

Этиология и патогенез

Понятие о десенсибилизации (гипосенсибилизации)

Тестовые задания по темам «Нарушения

иммунологической реактивности. Аллергия»

Эталоны ответов на тестовые задания по темам

«Нарушения иммунологической реактивности. Аллергия»

Глоссарий

Принятые в тексте сокращения

Литература

АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Первая группа типовых нарушений иммунологической реактивности получила наименование иммунодефицитных состояний (ИДС). Под иммунодефицитами понимают состояния, характеризующиеся значительным снижением активности или неспособности ИКС к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального иммунитета. Это проявляется высокой склонностью организма к развитию, в первую очередь, инфекционных, опухолевых, аллергических заболеваний, а также реакции трансплантата против хозяина.

Схема 1

	Нарушения иммунологической реактивности

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА

АУТОИММУННАЯ АГРЕССИЯ

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) Патологическая толерантность (ПТ)     Иммунодефицитные состо-яния (ИДС)

Клеточ- ные формы

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) Гумора- льные формы

 

 

	Смешанные формы

 

Пониженная сопротивляемость к инфекционным заболеваниям характеризуется следующими показателями:

1. Увеличением частоты инфекционных поражений.

2. Тяжестью и длительностью их течения.

3. Развитием тяжелых и необычных осложнений.

4. Заболеваниями, вызванными микроорганизмами с низкой степенью патогенности.

При дефектах гуморального иммунитета наблюдается предрасположенность к инфекционным болезням, вызываемых грамположительными (гноеродными) бактериями, при дефектах клеточного иммунитета – грибами, вирусами, микобактериями, грамотрицательными микробами (так называемая оппортунистическая, или условно патогенная микрофлора). Так, нормально развивающиеся дети младшего школьного и дошкольного возраста болеют в течение года 6-12 раз, а взрослые – 2-4 раза. Об ИДС говорят тогда, когда ребенок или взрослый на протяжении определенного времени многократно подвергается инфекционным заболеваниям (пневмония, отит, синусит, бронхит, септикопиемия, менингит) или инфекциям, вызываемыми условно патогенными микроорганизмами (например, Pneumocistis carinii). ИДС по T-субсистеме связан с развитием рецидивирующих инфекций, вызванных определенными вирусами, грибами, в том числе дрожжевыми (оспа, ветряная оспа, герпес, цитомегаловирус, Candida, Hystoplasma) или атипичными микроорганизмами (например, Pneumocystis carinii).

Развитие ИДС по B-субсистеме связывают с возникновением рекуррентных инфекций, вызываемых микроорганизмами, которые нуждаются в опсонизации (т.е. инкапсулированные бактерии), или вирусами, к которым в обычных условиях формируется стойкий иммунитет (например, коревая краснуха, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus). Такие заболевания получили наименование гноеродных инфекций, по способности бактерий вызывать формирование большого количества гноя.

I. По происхождению ИДС классифицируются на физиологические и патологические. Патологические формы могут быть отнесены к врожденным и приобретенным.

Врожденные ИДС обусловлены наличием генетических дефектов в процессах пролиферации и дифференцировки клеток А-, В- и Т-субсистем ИКС. Приобретенные ИДС возникают под влиянием повреждающих физических факторов, включая механические воздействия, (например, травмы, оперативные вмешательства на внутренних органах), химического и биологического характера. Конкретными причинами могут быть радиация, включая рентгеновское излучение, иммунодепрессанты, цитостатики и другие вещества, нарастание в крови содержания глюкокортикоидов, повреждение ИКС вирусами, бактериями и другими микроорганизмами, потеря организмом белка, развитие злокачественных заболеваний, болезней почек, нарушение питания и обмена веществ и т.п. Рабочая классификация наиболее часто встречающихся иммунодефицитных состояний представлена на Схеме 2.

Схема 2

Рабочая классификация иммунодефицитных состояний

 

Клеточный Гуморальный Комбинированный Дефект системы фагоцитоза Дефект системы комплемента Синдром Ди Джорджи Синдром Брутона Синдром Луи-Барр Синдром хронического гранулематоза Врожденный ангиневротический отек Квинке Дефицит молекул II молекул MCH Дефицит по Ig A Синдром Вискотта-Олдриджа     Ретикулярная дизгенезия Дефицит по Ig G Швейцарский тип     Дефицит по аденозиндезаминазе ИДС с высоким содержанием Ig M       Дефицит по фосфо-рилазе пуриновых нуклеотидов Транзиторная гипо-γ-глобулинемия Новорожденных         Распространенный ИДС неясного генеза       Первичные (генетически детерминированные) иммунодефициты     Преимущественно клеточный тип Преимущественно гуморальный тип Комбинированный тип 1. Инфекционный синдром – вирусные, грибковые, протозойные инфекции: кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта 1. Инфекционный синдром – бактериальные инфекции: придаточных пазух среднего уха, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта; септицемии, гнойные поражения кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов; артриты и остеомиелиты   1. Инфекционный синдром 2. Аллергический синдром (ГЗТ) 2. Аутоиммунный синдром – заболевания соединительной ткани: дерматомиозит, склеродермия, ревматоидоподобный артрит.     2. Аутоиммунный синдром – системная красная волчанка; анемии, цитопении 3. Опухолевый синдром 3. Аллергический синдром (ГНТ) 3. Иммунопролиферативный синдром 4. Иммунопролиферативный синдром       Вторичные (приобретенные) иммунодефициты

 

 

II. По механизмам развития выделяют следующие группы ИДС:

ПЕРВЫЙ механизм обусловлен:

1) отсутствием или уменьшением числа АПК, т.е. мононуклеаров – макрофагов;

2) отсутствием или уменьшением числа лимфоцитов В-субсистемы;

3) отсутствием или уменьшением числа T-лимфоцитов и их субпопуляций Т-системы;

4) отсутствием или уменьшением числа клеток все перечисленных категорий ИКС, т.е. комбинированные формы ИДС;

5) отсутствием или уменьшением клеток-предшественниц ИКС в связи с блокадой их созревания либо разрушения.

ВТОРОЙ механизм связывают с нарушениями процессов регуляции дифференцировки клеток В- и Т-субсистем, а также кооперации их и других клеток при реализации иммунного ответа.

III. По преимущественному повреждению клеток различных систем ИКС выделяют:

1) B-зависимые, или гуморальные ИДС;

2) T-зависимые, или клеточные ИДС;

3) фагоцитарные ИДС;

4) комбинированные ИДС.

IV. Проявления нарушения иммунитета могут быть связаны с отсутствием, недостаточным количеством и/или ограничением функции клеток ИКС, а также нарушениями фагоцитоза и компонентов комплемента. Различные формы ИДС встречаются неодинаково – чаще всего повреждаются механизмы гуморального иммунитета, реже обнаруживаются нарушения клеточных и комбинированных формы; остальные расстройства иммунитета, получившие наименование неспецифических иммунодефицитных состояний (дефекты системы комплемента и фагоцитоза), встречаются крайне редко:

Гуморальные расстройства 75 %

Комбинированные формы ИДС 10-25 %

Дефекты клеточного иммунитета 5-10 %

Нарушения функции фагоцитоза 1-2 %

Дефект белков комплемента 1 %

 

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные поражения иммунной системы обычно сопутствуют некоторым основным заболеваниям (Схема 2). Вторичные ИДС – состояния приобретенные, не связанные с генетической регуляцией иммунопоэза, развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему. Они также характеризуются поражением отдельно А-, В- и Т-субсистем ИКС или их сочетанием. Наиболее часто они встречаются при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, массированных ожогах, почечной и печеночной недостаточности, операциях на желудочно-кишечном тракте или их воспалительных поражениях, гипопротеинемиях, нарушениях обмена веществ, стрессовых ситуациях, нарушениях функции эндокринных желез, поражениях ИКС, лечении иммунодепрессантами и препаратами, угнетающими функцию иммунной системы. В большинстве указанных случаев ИДС развивается вследствие либо прямого повреждения А-, В- и Т-субсистем ИКС, либо в результате стимуляции активности Т-лимфоцитов-супрессоров, либо блокады рецепторов эффекторных клеток ИКС, иммунными комплексами, АТ или АГ.

Экспертами ВОЗ (1978) предложен следующий перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами:

1. Инфекционные поражения:

· а) грибковые, протозойные и глистные болезни: кандидоз, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и другие;

· б) бактериальные инфекции: лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые, менингококковые инфекции;

· в) острые и персистирующие вирусные инфекции, включая заболевания, вызываемые лимфотропными вирусами: корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатит, ВИЧ и другие.

2. Нарушение питания: истощение, кахексия, расстройства кишечного всасывания и другие. Недостаточное питание, приводящее к ИДС и инфекциям – самая распространенная причина детской смертности. Истощение может быть обусловлено дефицитом всех питательных веществ (кахексия) или преимущественно белка (квашиоркор). Плохое питание, связанное с низким жизненным уровнем – основная причина распространения дистрофии; она может быть связана с воздержанием от пищи (например, строгое вегетарианство), хроническими болезнями (болезнь оперированного кишечника, колиты и т.п.), психическими расстройствами (анорексия).

3. Экзогенные и эндогенные интоксикации – при почечной и печеночной недостаточности, отравлении гербицидами и другие.

4. Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз), злокачественные новообразования любой локализации.

5. Болезни обмена (сахарный диабет и другие).

6. Потери белка при кишечных заболеваниях, нефротическом синдроме, ожоговой болезни и другие.

7. Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации.

8. Сильные и длительные стрессовые воздействия.

9. Прием лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и другие).

10. Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

11. Хирургические вмешательства, особенно внутриполостные операции.

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS) – совокупность проявлений подавления функций иммунной системы в результате поражения ее вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Больной СПИДом теряет устойчивость к инфекционным заболеваниям, которые для людей с нормальной иммунной системой угрозы не представляют, – пневмонии, грибковым заболеваниям и т.п., а также к опухолевому росту. Через некоторое (иногда значительное) время после инфицирования развивается данный клинический синдром, который в итоге приводит к смерти. В настоящее время разработаны способы лечения, позволяющие сохранять здоровье и продлевать жизнь пациентам, однако они несовершенны, дороги и недоступны подавляющему большинству ВИЧ-инфицированных, живущих в развивающихся странах. Оптимальным решением была бы недорогая вакцина, но пока ее нет и в ближайшее время не предвидится. Поэтому главным способом предотвращения распространения этого смертельно опасного заболевания остается изменение образа жизни и сексуального поведения.

Способы заражения СПИДом. Заражение СПИДом возможно лишь при попадании ВИЧ в кровь человека. Наиболее распространенный путь заражения – через половой контакт с ВИЧ инфицированным; при этом вирус попадает в кровь партнера через небольшие ранки, которые являются частым следствием половых актов. Наркоманы заражаются СПИДом, используя для внутривенных инъекций наркотических веществ коллективные шприцы. ВИЧ может быть передан ребенку от матери с грудным молоком, во время беременности или родов, хотя только 25-35 % детей рождаются зараженными СПИДом от больных матерей, что составляет примерно 90 % всех случаев заражения детей. Известны случаи заражения ВИЧ-инфекцией медицинских работников в результате уколов шприцами или после того, как взятая для анализов кровь случайно попадала на открытые ранки, слизистые оболочки глаз или носа. В США известен случай, когда дантист заразил СПИДом шестерых своих пациентов. Случаи бытового заражения СПИДом – при контактах в школе, на рабочем месте, в магазине – недостоверны. Это объясняется тем, что, попадая в окружающую среду, ВИЧ очень быстро погибает. Поэтому высохшая кровь и другие выделения больного человека абсолютно не опасны. По этой же причине не опасны поцелуи и прикосновения. Кроме того, недавно в человеческой слюне был найден белок, препятствующий поражению лимфоцитов вирусом иммунодефицита. Существует некоторый риск заражения при использовании чужих бритв и зубных щеток, т.к. они могут царапать кожу и десны, вызывая микрогеморрагии. ВИЧ не передается кровососущими насекомыми даже в тех местностях, где случаи СПИДа многочисленны – в организме насекомого вирус живет весьма непродолжительное время и не воспроизводится, поэтому передать его другому организму насекомое не может. Среди других путей заражения отметим инструментальный (повторное использование загрязненных инструментов), трансплантационный (пересадка зараженных органов), профессонально-бытовое заражение.

Распространение СПИДа. Согласно данным UNAIDS, специальной программы ООН по борьбе со СПИДом, с начала 1980-х годов более 40 млн. человек заразились ВИЧ, из них почти 12 млн. умерли от СПИДа. Только в 1997 г. заразились ВИЧ почти 6 млн. человек (это около 16 тыс. человек в день), умерли от СПИДА 2,3 млн. человек, включая около 500 тыс. детей.

Первоначально СПИД встречался среди гомосексуалистов, больных гемофилией и другими заболеваниями, для лечения которых используются препараты крови. В настоящее время примерно 50 % новых случаев заболевания обусловлено гомосексуальным половым поведением, 26 % – внутривенным применением различных препаратов. Примерно в 9 % случаев инфицированные мужчины заражают здоровых женщин.

Инфицирование ВИЧ не сразу вызывает СПИД. Фактически человек может оставаться носителем ВИЧ в течение более десяти лет без проявления симптомов заболевания. Так, в 1996 г. 22,6 млн. человек во всем мире были заражены ВИЧ, из них 21,8 млн. человек были больны СПИДом и 830 тыс. человек – носителями ВИЧ без проявления симптомов болезни. Половина новых заражений в мире приходится на молодых люде в возрасте 15-24 лет, десятая часть – на детей и подростков до 15 лет.

В России на рубеже 2007-2008 годов случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы практически во всех регионах страны. По последним официальным данным, число инфицированных людей достигло более 406 тысяч. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, по самым скромным подсчетам, в десять больше.

Этиология. Возбудитель СПИДа был идентифицирован лишь через три года после первого обнаружения этого заболевания и выделен из лимфатического узла больного СПИДом. Известны два штамма ВИЧ. Штамм ВИЧ-1 распространен в США, Европе и Центральной Африке. Штамм ВИЧ-2, во многом сходный с ВИЧ-1, обнаружен в Западной Африке. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов (семейство Retroviridae подсемейство Lentivirinae рода Retrovirus). Размер зрелого вириона – около 100 нм. Внутри нуклеозида вирусной частицы находятся две одинаковые цепи РНК, каждая из которых содержит полный геном ВИЧ представленный 9 генами, а также некоторые структурные белки и ферменты (обратная транскриптаза, или ревертаза, интеграза и протеаза). В наружную мембрану вириона встроены молекулы белка – гликопротеины gp 120 и gp 41, способные связываться с наружными рецепторами клеток-мишеней. Мишенью ВИЧ может быть любая клетка с подходящими рецепторами, однако в наибольшей степени инфицированию подвергаются Т-лимфоциты человека с встроенной в мембране CD4 маркерной молекулой. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 отличаются структурой поверхностных гликопротеинов вириона (gp) и эпидемиологическими характеристиками.

Уже в 1984 г. было установлено, что ВИЧ попадает в клетки человека, связываясь с рецепторным белком CD4, находящимся в наружных клеточных мембранах одной из разновидностей лимфоцитов, называемых Т-хелперами (их называют также лимфоциты CD4). Они, как и макрофаги, дендритические клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки глии, нейроны головного мозга и клетки слизистой желудочно-кишечного тракта оказались наиболее богаты такими рецепторами. Однако тогда же было установлено, что для заражения этого недостаточно. Необходим, по крайней мере, еще один пока не установленный фактор (корецептор), который имеется только в клетках человека. Кроме того, постоянно обнаруживаются все новые белки-рецепторы, способные связываться с поверхностными гликопротеинами ВИЧ и способствующие инфицированию клетки.

Процесс инфицирования состоит из нескольких стадий. После проникновения вируса через слизистые оболочки половых путей или в кровоток и достижения им клетки мишени происходит слияние мембран вируса и клетки, и содержимое нуклеозида вириона оказывается внутри клетки. Оболочка нуклеозида разрушается, и фрагменты его РНК с ферментом обратной транскриптазы полностью высвобождаются. С помощью обратной транскриптазы на этой РНК, как на матрице, синтезируются белковые компоненты и копии ДНК вируса (провирус), которые далее проникают в ядро клетки-мишени и встраиваются в ее геном. В виде провируса ВИЧ находится в клетке в течение всей ее жизни. Морфогенез заканчивается цитопатическим действием ВИЧ, которое проявляется:

· прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки;

· синцитиеобразованием – слиянием мембран инфицированных и здоровых клеток, имеющих CD4-рецепторы, вследствие чего клетки теряют свои физиологические свойства;

· хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны);

· патогенными эффектами некоторых белков (гликопротеинов) ВИЧ.

Патогенез. Как указывалось, вирус внедряется в клетки, имеющие на мембране рецепторы типа CD4, к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет [CD4-, CD8-лимфоциты, макрофаги-моноциты, эозинофилы, мегакариоциты дендритные клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), микроглииальные элементы, нейроны головного мозга, энтероциты]. Клеткам Лангерганса придается самое важное значение в распространении ВИЧ по организму в связи с его длительным (годы) сохранением в них. Попав в CD4-клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. В связи с тем, что интенсивность репликации зависит от активности инфицированной клетки, стало понятны, почему активаторы CD4-клеток ускоряют его воспроизводство. К таким регуляторам относятся ФНО, гранулоцитарно-макрофагальные колониенстимулирующие факторы роста, ИЛ-6. К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относят ИФН и трансформирующий фактор роста.

Как известно, среди Т-лимфоцитов выделено несколько типов CD4-клеток, одни из которых (Th₁-хелперы) синтезируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, другие (Th₂-хелперы) – цитокины, стимулирующие антителообразование. Соотношение Th₁ и Th₂ взвешено и конкурентно: экспрессия цитокинов одного типа клеток неминуемо ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией угнетается функция Th₁. Так как Th₁ синтезируют ИЛ-2 и ИНФ-γ, становится ясно, почему выключаются регулирующая роль этих клеток, столь важная для формирования клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных людей, а гуморальное звено иммунитета стимулируется.

Вслед за поражением вирусом клетки происходит связывание вирусной оболочки с помощью gp 41-белка с мембраной клетки. Этот же белок обеспечивает слияние мембран соседних инфицированных и не инфицированных клеток между собой с образованием синцития – одной многоядерной клетки.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции, которая может длиться 2-11 лет. Измененная генетическая информация в ядре клетки-мишени длительное время может не приводить к нарушениям в иммунном статусе. Эта дремлющая ВИЧ-инфекция активируется в процессе стимуляции функции самой клетки хозяина – носителя вируса, и тогда появляются развернутые симптомы болезни в различных клинических вариантах. Роль пусковых механизмов в реактивации провируса (экпрессии генов вируса) выполняют как специфические, так и неспецифические (поликлональные) активаторы лимфоидных клеток: вирусы герпеса, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, цитокины (ФНО, интерлейкины, ИФН-γ), бактериальные иммуномодуляторы и другие. В качестве кофакторов могут выступать патогенные и непатогенные агенты, включая медикаментозные вмешательства (например, необоснованное лечение иммуностимуляторами, глюкокортикоидами), ультрафиолетовое, рентгеновское и иные формы лучевого воздействия, физические и психо-эмоциональные перегрузки, алкоголь и даже беременность.

Важным этапом патогенеза болезни является сборка вирионов и выход нового поколения вируса из инфицированной клетки. Они происходят на цитоплазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вириона, в том числе и белки-предшественники. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования – каждую минуту один лимфоцит может обеспечить сборку более 1000 вирионов. Таким образом, скорость размножения ВИЧ, долгое время считавшаяся низкой, на самом деле очень высока – в организме инфицированного человека образуется до 10 млрд. новых вирионов в день. Они инфицируют новые лимфоциты, и цикл репликации вируса повторяется. При быстром размножении вируса в лимфоцитах CD4 последние погибают. Несмотря на усиленное воспроизводство Т-лимфоцитов иммунной системой, их содержание в плазме крови прогрессивно снижается. При этом нарушается работа всей иммунной системы, в результате чего человек теряет сопротивляемость по отношению к различным инфекциям, сопутствующим СПИДу, и подвержен опухолевому росту.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции считается механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gp 120 вируса, главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4-лимфоцитов и МНС.

Как показали исследования, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует его накоплению в плазме и появление вирусоспецифических Т-цитотоксических лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продукция комплементсвязывающих АТ облегчает переход вируса в сеть дендритных клеток герментативных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие Т-цитотоксических лимфоцитов и продукция комплементсвязывающих АТ оказывают основное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрализующих АТ обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, фагоцитов, комплемента, снижением неспецифических факторов защиты. В результате наблюдается формирование анергии с проявлением аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во второй стадии ВИЧ-инфекция характеризуется лейкопенией за счет утраты CD3- и CD4-лимфоцитов, повышения содержания NK-клеток, нарастания реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменение гуморального звена иммунитета проявляется увеличением Ig G B-лимфоцитов и 4-5-кратным нарастанием титра сывороточных Ig E.

Характерны изменения В-звена иммунитета. Суммарное содержание сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция их подклассов. Так, содержание Ig G₁ и Ig G₃ увеличивается, а Ig G₂ и Ig G₄ существенно уменьшается. Функциональная активность В-лимфоцитов на митогены снижена, что позволяет расценивать В-систему у ВИЧ-больных как супрессированную. Количество клеток в периферической крови больных может быть снижено в 3 и более раз.

Установлено, что взаимодействие gp 120 ВИЧ-1 с мембраной CD4-лимфоцитов может приводить к программируемой клеточной гибели – апоптозу зрелых CD4-лимфоцитов или CD34-гемопоэтических клеток предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом. Когда число лимфоцитов падает ниже критического (менее 600 клеток/мкл), формируется ИДС по клеточному типу, которое характеризуется развитием оппортунистической инфекции, вызываемой Pneumocystis carinii, Candida albicans, Mycobacterium avium intracellular, Herpes zoster и т.п. Из других проявлений ВИЧ-инфекции отметим лихорадку, припухлость лимфатических узлов (вплоть до лимфоаденопатии), сыпь, менингеальные симптомы, ночные потоотделения, потерю в весе, тромбоцитопению, деменцию, параличи.

На 80-90 % снижается количество и функциональная активность естественных клеток-киллеров (NK). Число моноцитов и макрофагов может не изменяться, но целый ряд их функциональных свойств значительно расстраивается, в частности, страдает презентация ими антигена Т- и В-лимфоцитам. Во время ранней фазы ВИЧ-инфекции наблюдается выраженная поликлональная экспансия В-лимфоцитов, результатом чего является повышенное содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов G-, M- и A-классов. На заключительных этапах AIDS содержание этих иммуноглобулинов резко падает, особенно в отношении титра антител к gp 120 и gp 21. Это создает предпосылки для развития сопутствующих привходящих заболеваний – инфекций, лимфоретикулярных опухолей (В-клеточная лимфома, саркома Капоши), опухолей из эндотелиальных клеток, которые характеризуются выступающими пурпурными пятнами на коже, неспособности организма к формированию аллергических реакций замедленного типа. Таким образом, человек, инфицированный ВИЧ, становится беззащитным перед микробами, которые не представляют угрозу для здорового организма.

Специфический иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию имеет ряд особенностей. Локализуясь в органах иммунитета, вирус проникает в органы и ткани, пребывая там вне доступности для клеток ИКС, чем определяется персистирование в клетках как вируса, так и его компонентов – белков, нуклеокапсидов, вирусной нуклеиновой кислоты. В связи с наличием сходных участков в составе вирусного белка gp 120, главного комплекса гистосовместимости МНС II класса и CD4-рецептора лимфоцита образующиеся антитела перекрестно реагируют с ними, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функционировании иммунной системы. Это предопределяет формирование аутоаллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов преимущественно к антигенам ВИЧ. В пользу этого свидетельствуют и клинические проявления болезни, в частности, ВИЧ-инфекции сопутствуют такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы – волчаночноподобный, синдром Шегрена, полимиозит и другие. У половины больных развиваются аллергические риниты, лекарственная аллергия, крапивница, атопический дерматит, ангионевротический отек с повышением содержания специфического Ig E-класса к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым аллергенам с положительной коррелятивной связью между уровнем Ig E и CD8-лимфоцитов.

Развитие ИДС при ВИЧ-инфекции не ограничивается поражением только CD4-лимфоцитов. Так, нарушение синтеза белков МНС I класса ведет угнетению функции лимфоцитов с CD8-фенотипом, супрессивному действию на продукцию ИЛ-2 и ИНФ-γ, которые необходимы для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников. С продукцией выше указанных цитокинов тесно связана функция Т-цитотоксических лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань, для которой характерны анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения фагоцитоза. В костном мозге значительно ограничено количество колониенобразующих единиц (КОЕ)-гранулоцитов, КОЕ-моноцитов-мегакариоцитов, КОЕ-мегакариоцитов. Таким образом, поражение иммунной системы носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции наблюдаются закономерные изменения ГНТ и ГЗТ, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает содержание сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов. Наряду с дефицитом CD4-лимфоцитов, в динамике болезни нарастает недостаточность CD8-лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса проявляется инфекционн