СД. Формы. Этиология и патогенез отдельных форм СД.

СД – хроническое эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной (дефицит) или

относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточностью инсулина.

Характеризуется:

• гипергликемией (стойкое ↑ содержания глюкозы в крови),

• тяжелым нарушением всех видов обмена веществ (углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого) и

• расстройством функции органов и систем (особенно НС, ССС, почек и органов зрения).

Классификация по степени тяжести:

I. Лёгкое течение:

- невысокий уровень гликемии (не > 8 ммоль/л натощак),

- незначительная суточная глюкозурия (до 20 г/л).

Состояние компенсации поддерживается с помощью диетотерапии.

II. Средней степени тяжести:

- гликемия натощак ↑ до 14 ммоль/л,

- суточная глюкозурия не > 40 г/л,

- эпизодически развивается кетоз или кетоацидоз.

Компенсация - диета и приём сахароснижающих пероральных средств или введение инсулина.

III. Тяжёлое течение

- высокие уровни гликемии (натощак > 14 ммоль/л),

- высокий уровень глюкозурии (> 40-50 г/л).

Необходима постоянная инсулинотерапия (в дозе 60 ОД и >).

Классификация по степени компенсации:

1. Компенсированная форма:

- нормальные показатели глюкозы в крови и

- ее полное отсутствие в моче - достигаются лечением.

2. Субкомпенсированная:

- уровень глюкозы в крови не > 13,9 ммоль/л,

- суточная потеря глюкозы с мочой - не > 50 г,

- ацетон в моче отсутствует.

3. Декомпенсированная:

- уровень глюкозы > 13,9 ммоль/л,

- глюкозурия > 50 г,

- в моче - ацетон,

- возможна гипергликемическая кома.

Этиопатологическая классификация:

I. СД 1-го типа.

II. СД 2-го типа.

III. Другие специфические формы СД.

IV. Гестационный СД

СД1 типа - Заболевание, которое развивается вследствие прогрессирующего разрушения

β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, сопровождающееся

дефицитом синтеза инсулина. Абсолютный дефицит инсулина возникает, когда погибает 80-95% β-клеток.

Этиология: Основной этиологический фактор – изменение АГ состава β-клеток

островкового аппарата поджелудочной железы, возникающее в результате:

Генетических причин (дефект генов системы HLA; у представителей негроидной расы риск заболеть СД 1 типа в 4-5 раз выше, чем у людей европеоидной расы),

Вирусных атак (тропными к клеткам pancreas вирусами),

3) известны токсические вещества, избирательно поражающие β-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию.

4) Генетическая предрасположенность обусловлена несколькими генами, в том числе

дефектом генов системы HLA (главный комплекс тканевой (гисто-) совместимости, находится на коротком плече 6-й хромосомы) – наличие диабетогенных аллелей (известно > 10).

• В локусе D – это:

- АГ - DR 3, DR 4, DQ, или

- генотип DR3/DR4

(Локусы DW3/DRW3 - ↑ риск по СД1 в 3,7 раза, DW4/DRW4 - в 4,9 раза, a DW3/DRW4 - в 9,4 раза),

• в локусе В - В 8, В 15.

Наличие наследственной предрасположенности свидетельствует о большей вероятности развития СД1, чем у тех, кто не имеет таковую.

Разрешающий фактор - вирусная инфекция (индуцирует аутоиммунную реакцию против β-клеток у лиц с генетической предрасположенностью).

Роль вирусной инфекции подтверждается:

- сезонностью (чаще заболевают зимой и ранней весной, когда больше вирусных инфекций (британские ученые выяснили, что среди европейцев, больных диабетом, подавляющее большинство людей, который родились в весенние месяцы),

- связью с перенесенной инфекцией,

- повышением титра противовирусных АТ в крови больных,

- обнаружением вирусного АГ в островках,

- выделением вируса (например, Коксаки В) из поджелудочной железы умерших,

- у умерших от СД 1 типа в начале его развития, находят характерные гистологические изменения в островках (инфильтрация их лимфоцитами, дегенерация β-клеток) - «инсулит» при вирусных и аутоиммунных процессах,

- воспроизведением вирусной модели СД у экспериментальных животных.

Особое значение имеют β-цитотропные вирусы:

• краснухи (имеет тропизм к островкам pancreas, накапливается и может реплицироваться в них. Частота СД при врожденной краснухе достигает 20% и >. В крови обнаруживают высокий титр АТ к АГ вируса краснухи),

• Коксаки В4 (выделен диабетогенный штамм; инокуляция вируса Коксаки B4, выделенного из островков поджелудочной железы ребенка, умершего от внезапного диабетического кетоацидоза, вызвала у мышей гипергликемию, воспаление и некроз островков поджелудочной железы, а также ↑ титра нейтрализующих АТ к этому вирусу),

• эпидемического паротита,

• ветряной оспы,

• инфекционного мононуклеоза,

• инфекционного гепатита (вирус гепатита В может реплицироваться в инсулярном аппарате),

• цитомегаловирус.

Патогенез:

Главное звено патогенеза - разрушение β-клеток.

Имеет аутоиммунную природу.

u cmV2LnhtbEyPwU7DMAyG70i8Q2QkbixlW8dW6k6AVCGhXTbYYbesMU21xqmarCtvT3aCo39/+v05 X4+2FQP1vnGM8DhJQBBXTjdcI3x9lg9LED4o1qp1TAg/5GFd3N7kKtPuwlsadqEWsYR9phBMCF0m pa8MWeUnriOOu2/XWxXi2NdS9+oSy20rp0mykFY1HC8Y1dGboeq0O1uEkt5PzaKlw3Y81MYOabn5 eN0j3t+NL88gAo3hD4arflSHIjod3Zm1Fy3CbL5cRRRhOk9BRGD2dA2OCGkMZJHL/x8UvwAAAP// AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEAtoM4kv4AAADhAQAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRlbnRf VHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQA4/SH/1gAAAJQBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAAC8BAABf cmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQDBbXrz9AEAAP8DAAAOAAAAAAAAAAAAAAAAAC4CAABk cnMvZTJvRG9jLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQChFKOr3wAAAAkBAAAPAAAAAAAAAAAAAAAAAE4E AABkcnMvZG93bnJldi54bWxQSwUGAAAAAAQABADzAAAAWgUAAAAA " strokecolor="black [3040]"> Участвуют

Гуморальное звено Клеточное звено имм-та

Имм-та (АТ) (цитотоксические л., макрофаги)

ПАТОГЕНЕЗ: СД-1 манифестирует при разрушении аутоиммунным процессом 80-90 % β-клеток. Скорость и интенсивность этого процесса может существенно варьировать. Наиболее часто при типичном течении заболевания у детей и молодых людей этот процесс протекает достаточно быстро с последующей бурной манифестацией заболевания, при которой от появления первых клинических симптомов до развития кетоацидоза (вплоть до кетоацидотической комы) может пройти всего несколько недель.

В других, значительно более редких случаях, как правило, у взрослых старше 40 лет, заболевание может протекать латентно (латентный аутоиммунный диабет взрослых - LADA), при этом в дебюте заболевания таким пациентам нередко устанавливается диагноз СД-2, и на протяжении нескольких лет компенсация СД может достигаться назначением препаратов сульфонилмочевины. Но в дальнейшем, обычно спустя 3 года, появляются признаки абсолютного дефицита инсулина (похудение, кетонурия, выраженная гипергликемия, несмотря на прием таблетированных сахароснижающих препаратов).

В основе патогенеза СД-1, как указывалось, лежит абсолютный дефицит инсулина. Невозможность поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани (жировая и мышечная) приводит к энергетической недостаточности в результате чего интенсифицируется липолиз и протеолиз, с которыми связана потеря массы тела. Повышение уровня гликемии вызывает гиперосмолярность, что сопровождается осмотическим диурезом и выраженным обезвоживанием. В условиях дефицита инсулина и энергетической недостаточности растормаживается продукция контринсулярных гормонов (глюкагон, кортизол, гормон роста), которая, несмотря на нарастающую гликемию, обусловливает стимуляцию глюконеогенеза. Усиление липолиза в жировой ткани приводит к значительному увеличению концентрации свободных жирных кислот. При дефиците инсулина липосинтетическая способность печени оказывается подавленной, и свободные жирные кислоты начинают включаться в кетогенез. Накопление кетоновых тел приводит к развитию диабетического кетоза, а в дальнейшем - кетоацидоза. При прогрессирующем нарастании обезвоживания и ацидоза развивается коматозное состояние (см. п. 7.7.1), которое при отсутствии инсулинотерапии и регидратации неизбежно заканчивается смертью.

Х-ка СД1 типа:

1. Начало болезни – в молодом, или – чаще – в детском возрасте.

2. Начало острое, внезапное, часто – с осложнения (кетоацидоза или комы).

3. Течение тяжелое, часто осложняется кетозом.

4. Масса тела у большинства больных снижена.

5. Имеется тесная связь с системой HLA, в крови обнаруживаются АТ к островкам.

6. В крови резко снижен уровень инсулина.

Сахарный диабет 2 типа - хроническое заболевание, проявляющееся нарушением углеводного обмена с развитием гипергликемии вследствие инсулинорезистентности и секреторной дисфункции β-клеток, а также липидного обмена с развитием атеросклероза. Поскольку основной причиной смерти и инвалидизации пациентов являются осложнения системного атеросклероза, СД-2 иногда называют сердечно-сосудистым заболеванием.

Этиология. СД-2 является многофакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью. Конкордатность по СД-2 у однояйцевых близнецов достигает 80 % и более. Большинство пациентов с СД-2 указывают на наличие СД-2 у ближайших родственников; при наличии СД-2 у одного из родителей вероятность его развития у потомка на протяжении жизни составляет 40 %. Какого-то одного гена, полиморфизм которого определяет предрасположенность к СД-2, не обнаружено. Большое значение в реализации наследственной предрасположенности к СД-2 играют факторы окружающей среды, в первую очередь, особенности образа жизни. Факторами риска развития СД-2 являются:

- ожирение, особенно висцеральное (см. п. 11.2);

- этническая принадлежность (особенно при смене традиционного образа жизни на западный);

- СД-2 у ближайших родственников;

- малоподвижный образ жизни;

- особенности диеты (высокое потребление рафинированных углеводов и низкое содержание клетчатки);

- артериальная гипертензия.

Патогенез:

У больных СД 2 типа нет ↓ числа β-клеток.

Патология не связана с HLA системой, в основе лежат 2 других генетических дефекта.

I. Инсулинорезистентность - ↓ чувствительности клеток-мишеней (мышечной, жировой и в < степени – печеночной) к действию инсулина.

Отмечается дисбаланс инсулиновой секреции и чувствительности к инсулину - секреция инсулина нормальная или повышенная, но нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками.

Выделяют два механизма ИР:

1. Рецепторная инсулинорезистентность – наследственные (мутации гена-рецептора; известно > 30 генов – их повреждение → нарушение связывания инсулина с рецептором):

- ↓ количества или

- изменение структуры специфических рецепторов (на поверхности клетки) для инсулина.

2. Пострецепторная ИР - нарушение пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина.

Пострецепторные дефекты включают изменения активности трансдукторов,

• участвующих в передаче инсулинового сигнала внутри клетки (нарушение внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органеллам клетки).

Чаще всего - наследственное ↓ основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках - GLUT-4 (содержание у лиц с СД2 снижено на 80%) и

• принимающих участие также в:

- синтезе белка,

- митогенезе,

- синтезе гликогена.

II. Наследственное нарушение ранней секреции инсулина β-клетками

- ↓ первая фаза секреции на пищевую нагрузку (и фактически отсутствует вторая - медленная фаза, в процессе которой секреция инсулина характеризуется монотонностью, что обусловливает чрезмерную постпрандиальную гипергликемию, несмотря на избыточную секрецию инсулина. Развивается состояние несоответствия временной продукции инсулина с диссоциацией гликемии и инсулинемии).

В норме поджелудочная железа отвечает на подъем гликемии выбросом инсулина - ранний пик.

При патологии - ↓ способность β-клеток секретировать инсулин в 1-е мин. после приема пищи.

Секреторная дисфункция β-клеток заключается в замедлении «раннего» секреторного выброса инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови.

Х-ка СД2 типа:

1. Начало заболевания - в зрелом или пожилом возрасте (бывает и у детей) - старше 40 лет.

2. Постепенное начало.

3. Течение благоприятное (без кетоза), медленное (десятки лет), с поздним развитием осложнений.

4. Масса тела, в основном, повышена.

5. Нет связи с HLA системой и не выявляются АТ к островкам.

6. Уровень инсулина нормальный или ↑ (компенсаторно – для преодоления ИР).

Гестационный СД: Возникает при беременности. Может полностью исчезнуть после родов.

ГСД - нарушение толерантности к глюкозе, возникающее во время беременности и, как правило, проходящее после родов. Частота среди беременных женщин составляет 2-5%.

Механизмы возникновения схожи с СД 2-го типа.

Заболевание наносит существенный вред здоровью:

• матери:

- чаще встречаются осложнения беременности и родов,

- у 40% женщин существует риск заболеть впоследствии (в течение 8-10 лет) СД 2-го типа. Влияет на:

• плод:

- внутриутробная гибель плода (из-за кетоза или поражения сосудов плаценты и нарушений кровообращения) ≈ 1/3 беременностей спонтанно прерывается,

- возникновение различных уродств и пороков развития (вследствие кетоза и токсического повреждения кетоновыми телами нервной и др. тканей),

- диабетическая фетопатия - у новорожденного:

* синдром ДН, из-за нарушения синтеза сурфактанта (вследствие патологии углеводного обмена у плода) - ↑ наклонность легких к ателектазам;

* макросомия и висцеромегалия - ребенок рождается крупным (гипергликемия приводит к усилению у плода анаболических процессов и отложению в его тканях и органах избытка жира и гликогена) - > 5 кг → большая опасность в родах и для ребенка, и для матери).

Другие спец.виды СД: 1) СД при:

- органических поражениях поджелудочной железы (хронический панкреатит, панкреатэктомия (в анамнезе), панкреанекроз и др.) или

в органах, расположенных рядом с ней (холецистопанкреатит),

- травмах и операции на поджелудочной железе,

- атеросклерозе сосудов поджелудочной железы.

2) СД, вызванный гиперпродукцией сахароповышающих гормонов (глюкагон, КА, СТГ, АКТГ, глюкокортикоиды) – при эндокринных заболеваниях (синдром Кушинга, тиреотоксикоз, акромегалия, феохромоцитома).

Примеры:

• гиперпродукция СТГ (в норме СТГ ингибирует гексокиназу и глюкокиназу)

→ гиперфункция инсулинпродуцирующих клеток; длительная гиперфункция → истощение этих клеток и развитие инсулиновой недостаточности;

• гипертиреоз → возрастает потребность тканей в глюкозе → вызывает ↑ потребности организма в инсулине → сначала гиперфункция, а затем - истощение инкреторной части pancreas.

• ↑ глюкокортикоидов (например, при болезни Иценко-Кушинга) → сопровождается ↓ чувствительности тканей к инсулину → вначале ведет к усилению, а затем к резкому ↓ выработки инсулина.

3) СД, вызванный:

• химическими веществами (многие из них нарушают секрецию или препятствуют действию инсулина; вакор (крысиный яд - N-3-пиридил-метил-N'-нитрофенилмочевина), пентамидин, многие соединения нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие вещества избирательно повреждают β-клетки) или

• длительным приемом лекарственных препаратов (побочным эффектов которых является альтерация ткани pancreas):

- диуретики,

- стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты,

- гипотензивные препараты (например, диазоксид (его применяют также для подавления секреции инсулина при инсулиноме или незидиобластозе) в больших дозах может вызвать разрушение β-клеток),

- противосудорожные препараты,

- противоопухолевые препараты (например, стрептозоцин разрушает β-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных).