Экскреция (выведение) лекарственных средств

 

Конечным этапом фармакокинетических процессов является экскреция ЛС и/или их метаболитов через различные выделительные органы (почки, печень, кишечник, лёгкие, кожу, слюнные, сальные, потовые, слёзные, молочные железы). Основным органом экскреции являются почки.

Механизмы экскреции ЛС в почках:

1. клубочковая фильтрация – выделение воды и низкомолекулярных ЛС (молекулярная масса ниже 50000) путём пассивной диффузии; процесс зависит от состояния микроциркуляции в почках;

2. канальцевая экскреция – выделение ЛС в проксимальных канальцах путём активного транспорта;

3. канальцевая реабсорбция – обратное всасывание ЛС в дистальных канальцах путём пассивной диффузии.

Экскреция ЛС печенью – выделение ЛС с желчью в кишечник, при этом часть ЛС выводится с калом, а часть ЛС после воздействия ферментов кишечника обратно всасывается в кровь (печёночно-кишечная циркуляция).

Экскреция ЛС лёгкими  - выведение в основном газообразных ЛС и этилового спирта.

Факторы, изменяющие эффект лекарственных средств:

1. Физиологические факторы:

- возраст (дети и пожилые больные);

- пол (женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к ЛС);

- хронестезия - циклические изменения чувствительности биологических систем организма к ЛС (циркадианные изменения - в течение суток; циркатригентантные - в течение месяца; цирканнуальные - в течение года);

- хронергия - изменения биологических системных эффектов (например, эффективности препаратов), подчиняющиеся определённому ритму; учёт хронергии позволяет определить время достижения оптимального эффекта (например, гормональных препаратов) при минимальном риске возникновения побочных явлений.

2. Особенности индивидуальной фармакокинетики ЛС.

3. Время введения ЛС в зависимости от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.

4. Генетические факторы, влияющие на биологическую усвояемость и эффективность ЛС.

5. Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких препаратов.

6. Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, ЖКТ).

7. Чувствительность больного к ЛС.

8. Приверженность больного лечению.

Фармакодинамика – основной раздел фармакологии, изучающий особенности действия ЛС на организм человека. В рамкахклинической фармакодинамики изучаются механизмы действия ЛС, принципы их дозирования, избирательность действия ЛС и т.д.

Механизмы действия ЛС

Виды действия ЛС на организм:

1. В зависимости от места приложения ЛС:

1. системное (генерализованное) действие – адреналин, атропин и др.;

2. органоспецифическое действие – слабительные, мочегонные и др.

2. В зависимости от способа применения и особенностей всасывания в кровь:

1. местное действие (лидокаин аэрозоль);

2. резорбтивное действие (лидокаин в/м):

- прямое действие (теофиллин);

- опосредованное, непрямое (сальбутамол); как вариант – рефлекторное действие (горчичники).

3. В зависимости от характера изменений в органах и тканях:

1. обратимое действие (большинство лекарств);

2. необратимое действие (цитостатики).

4. В зависимости от оказываемого эффекта:

1. главное действие (терапевтический эффект);

2. побочное действие.

Эти действия в зависимости от цели терапии могут меняться местами.

5. В зависимости от широты спектра фармакологического эффекта:

1. неспецифическое действие (витамины, глюкоза, адаптогены);

2. специфическое действие:

- избирательное (селективное);

- неизбирательное (неселективное).

Действие лекарственных веществ на организм:

Основные характеристики действия ЛС:

3. время действия препарата:

- латентный период действия – это время с момента приёма ЛС до начала его терапевтического действия (короткий период – допамин, лидокаин, нитроглицерин; длительный период – спиронолактон, кризанол и др.);

- период максимального действия – время, в течение которого в максимальной мере проявляется терапевтический эффект;

- время удержания эффекта – показатель, определяющий частоту и длительность приёма препарата;

- время последействия ЛС – это время после прекращения приёма ЛС, в течение которого в организме сохраняются функциональные изменения, вызванные действием препарата;

4. быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность (зависит от скорости введения, количества ЛС и функционального состояния организма или органов).

Основные механизмы действия ЛС:

1. прямое химическое (цитотоксическое) воздействие – непосредственное взаимодействие ЛС с внутриклеточными молекулами или ионами, приводящее чаще к нарушению функции клеток (антибиотики, противовирусные препараты, цитостатики, антациды);

2. физико-химическое действие на мембраны клеток – изменение или блокирование электрофизиологической активности мембран нервных и мышечных клеток (антиаритмические и противосудорожные препараты, местные анестетики, средства для наркоза);

3. действие на специфические ферменты – влияние ЛС на активность различных ферментов (индукторы ферментов – фенобарбитал; ингибиторы ферментов - антихолинэстеразные препараты: прозерин, физостигмин, галантамин);

4. действие через специфические рецепторы – взаимодействие ЛС с рецепторами (мембранными, цитозольными, ядерными):

- агонисты – действуют подобно медиаторам организма, т.е. стимулирующие активность рецепторов;

- антагонисты – препятствуют взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов или блокирующие рецепторы;

- вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста.

 

Факторы, влияющие на действие лекарств:

1. пол (женщины более чувствительны к ЛС во время беременности);

2. возраст (наиболее чувствительны к ЛС новорождённые, дети младшего возраста, пожилые люди);

3. генетические факторы (исследование влияния генетических факторов на чувствительность организма к лекарственным веществам - основная задача специальной области фармакологии – фармакогенетики);

4. функциональное состояние организма (наличие сопутствующих заболеваний изменяет действие ЛС);

5. суточные ритмы (зависимость фармакологического эффекта от суточного ритма изучает хронофармакология; действие ЛС и их токсичность зависят от суточного и сезонного ритмов);

6. алкоголь и табакокурение (влияют на биотрансформацию ЛС).

Доза и дозовый режим

 

Действие ЛС в большой степени определяется его дозой. В зависимости от неё (концентрации) изменяется скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность и характер.

 

Виды доз лекарственных веществ:

1. Минимальная терапевтическая доза (пороговая) доза - наименьшая доза ЛС, после приёма которой возникает минимальный терапевтический эффект.

2. Средняя терапевтическая (лечебная) доза – доза ЛС, после приёма которой у большинства больных наблюдают устойчивый терапевтический эффект.

3. Высшая разовая доза ЛС - предельно допустимая доза, разрешённая для одного приёма.

4. Высшая суточная доза Л С - предельно допустимая доза, разрешённая для приёма в течение суток.

5. Токсическая доза - доза лекарственного вещества, вызывающая отравление без смертельного исхода.

6. Смертельная (летальная) доза - доза лекарственного вещества, приём которой приводит к смерти.

7. Курсовая доза - доза лекарственного вещества, предназначенная для проведения курса лечения.

8. Однократная (разовая) доза - количество лекарственного вещества на один приём.

9. Суточная доза - доза, с помощью которой удаётся поддерживать терапевтическую концентрацию ЛС в плазме крови в течение суток.

10. Пробная доза - доза ЛС, с которой начинают лечение, учитывая, что в ряде случаев на приём некоторых препаратов развиваются непредвиденные реакции фармакодинамического или аллергического типов.

11. Насыщающая доза - доза, с помощью которой удаётся создать в тканях необходимую концентрацию ЛС.

12. Ударная доза - доза, позволяющая создать оптимальную тканевую (плазменную) концентрацию препарата, необходимую для его конкуренции с определённым эндогенным субстратом.

Диапазон доз ЛС от минимальной терапевтической до высшей разовой называют широтой терапевтического действия вещества. Чем она больше, тем менее токсичен препарат, и наоборот.

Дозовый режим - величина дозы (однократной или суточной) и частота введения ЛС в течение суток. Дозовый режим зависит от многих факторов, но наиболее важным из них считают период полувыведения.

Принципы дозирования лекарственных веществ в зависимости от возраста и массы тела.

Действие лекарственных веществ на организм зависит от возраста. Дети и лица старше 60 лет более чувствительны к действию ЛС. Высшая разовая и высшая суточная дозы ядовитых и сильнодействующих веществ для пациентов разных возрастных групп приведены в соответствующих таблицах Государственной фармакопеи. Для остальных ЛС дозы (в зависимости от возраста) рассчитывают исходя из дозы для взрослого (старше 25 лет), которую принимают за единицу.

 

Расчёт дозы лекарственного средства в зависимости от возраста:

 

Для лиц старше 60 лет дозу лекарственного вещества (кроме антибиотиков, витаминов и сульфаниламидов) уменьшают до ²/₃ или ¹/₂ дозы взрослого.

 

Зависимость дозы лекарственного средства от площади тела ребёнка:

Аспекты фармакотерапии

Качественные аспекты фармакотерапии:

1. подбор препаратов для совместного применения (для усиления терапевтического эффекта и снижения побочного действия целесообразно назначать ЛС с разным механизмом действия);

2. достижение избирательности действия:

- модификация структуры – синтез ЛС аналогичных природным биологически активным веществам (гормоны, ферменты);

- избирательная доставка ЛС – совершенствование технологии изготовления лекарственных форм с целенаправленной доставкой ЛС в поражённый орган.

Количественные аспекты фармакотерапии:

1. дозы ЛС;

2. широта терапевтического действия – диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой;

3. эффективность действия ЛС – способность ЛС оказывать максимально возможное действие.

Взаимодействие лекарственных средств – изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении (усиление эффекта – синергисты, уменьшение эффекта – антагонисты).

Синергизм – вид взаимодействия ЛС, характеризующийся усилением фармакологического эффекта или побочного действия одного или нескольких ЛС.

Виды синергизма:

1. сенситизирующее действие ЛС (формула взаимодействия - 0 + 1 = 1,5) – усиление фармакологического эффекта лишь одного из комбинации препаратов (поляризующая смесь – глюкоза и инсулин усиливают действие калия, аскорбиновая кислота усиливает действие железа);

2. аддитивное действие ЛС (формула взаимодействия - 1 + 1 = 1,75) – вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффекта (сальбутамол + теофиллин);

3. суммация эффекта (формула взаимодействия - 1 + 1 = 2) – вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС равен математической сумме эффектов каждого из совместно назначенных препаратов (этакриновая кислота + фуросемид);

4. потенцирование эффекта (формула взаимодействия - 1 + 1 = 3) – вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы эффектов каждого отдельного препарата (преднизолон + норадреналин, преднизолон + эуфиллин).

Антагонизм ЛС  (формула взаимодействия - 1 + 1 = 0,5) - ослабление или блокирование фармакологического действия одного или нескольких препаратов, входящих в комбинацию ЛС (нитраты + β₁-адреноблокаторы - снижение рефлекторной тахикардии, вызываемой нитратами; вяжущие и слабительные вещества; гипотензивные и гипертензивные средства).

Синергизм и антагонизм оказывают как положительное, так и вредное действие на организм пациента (аминогликозиды + петлевые диуретики – взаимное усиление ототоксического побочного действия; тетрациклины + аминогликозиды – нивелирование противомикробной активности).

Взаимодействие лекарственных средств (схема):

 

 

Основные типы взаимодействия ЛС:

1. фармацевтическое (физико-химическое) взаимодействие;

2. фармакодинамическое взаимодействие;

3. физиологическое взаимодействие;

4. фармакокинетическое взаимодействие.

Фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие – это взаимодействие, характеризующееся физико-химическими процессами, происходящими при совместном применении ЛС до введения их в организм больного (в шприце, в капельнице, на месте инъекции, в просвете ЖКТ). Не совместимы комбинации: натрия гидрокарбонат + валериана + папаверин; ландыш + пустырник + экстракт боярышника; эуфиллин + димедрол; эуфиллин + строфантин; холестирамин + непрямые антикоагулянты или сердечные гликозиды или ацетилсалициловая кислота. Физико-химическое взаимодействие может протекать без внешних признаков, но возможно образование осадка в растворах, изменение их цвета, выделение газа.

Фармакодинамическое взаимодействие – это взаимодействие ЛС на уровне рецепторов.

Виды взаимодействия на уровне рецепторов:

1. конкуренция ЛС за связывание с рецептором (атропин – пилокарпин);

2. изменение кинетики связывания ЛС на уровне рецептора – изменение одним препаратом транспорта или распределения другого препарата (симпатолитик октадин – трициклические антидепрессанты);

3. взаимодействие ЛС на уровне медиаторов (три типа воздействия):

- блокада одним ЛС последующих этапов действия другого препарата на уровне одного биологического процесса (метилдофа – пентамин);

- нарушение одним ЛС возможного взаимодействия медиатора с рецептором (прозерин – атропин);

- нарушение одним ЛС путей метаболизма, распределения, связывания или транспорта медиатора, участвующего в реализации эффекта другого ЛС (эфедрин - антидепрессант ниаламид);

4. изменение чувствительности рецептора под влиянием комбинации ЛС (фторотан – адреналин, сердечные гликозиды – β-адреноблокаторы).

Физиологическое взаимодействие  - взаимодействие ЛС на уровне физиологических систем организма путём комплексного терапевтического воздействия на разные звенья патогенеза одного и того же патологического процесса (при гипертонической болезни – мочегонные препараты + антагонисты кальция + ингибиторы АПФ; комбинированные противозачаточные средства).

Фармакокинетическое взаимодействие – изменение одним ЛС концентрации в плазме крови другого ЛС за счёт изменения скорости его всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и/или выведения.

Особенности взаимодействия ЛС на месте всасывания. Взаимодействие ЛС в основном происходит при энтеральном пути введения, но возможно и при парентеральном способе.

Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС в ЖКТ:

1. изменение pH желудочного сока (антациды – уменьшение всасывания непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, сульфаниламидов, барбитуратов);

2. наличие катионов в ЖКТ (присутствие в кишечнике катионов Ca⁺⁺, Fe⁺⁺, Al⁺⁺⁺, Mg⁺⁺ замедляет всасывание многих ЛС; сульфат железа - тетрациклины, запивание парацетамола молоком);

3. прямое взаимодействие ЛС в просвете ЖКТ (холестирамин – непрямые антикоагулянты);

4. нарушение моторики ЖКТ (наркотики, холинолитики, антидепрессанты замедляют эвакуацию желудочного содержимого и моторику кишечника и изменяют скорость всасывания многих ЛС; замедление моторики кишечника увеличивает концентрацию в крови сердечных гликозидов, глюкокортикостероидов; слабительные средства снижают эффект многих ЛС);

5. особенности кровоснабжения ЖКТ (при сердечной недостаточности – снижение всасывания ЛС);

6. взаимодействие ЛС с пищей (каптоприл, ацетилсалициловая кислота совместно с пищей – снижение эффекта; пропранолол, лобеталол – усиление эффекта; острые приправы, раздражающие слизистую оболочку ЖКТ ЛС – снижение эффекта).

При парентеральном способе введения усиление эффекта новокаина в комбинации с адреналином.

Особенности взаимодействия ЛС на уровне распределения.

Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС:

1. скорость кровотока (при сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают эффект мочегонных; снижение эффекта мочегонных препаратов при гипотонии);

2. состояние микроциркуляторного русла;

3. реологические свойства крови (антиагреганты улучшают доставку ЛС к органам-мишеням).

Особенности взаимодействия ЛС на уровне связывания с белками плазмы крови. Повышение концентрации одного ЛС вследствие вытеснения его из связи с белками плазмы крови другим ЛС, обладающим сродством к белкам (непрямые антикоагулянты + нестероидные противовоспалительные препараты – риск кровотечений).

Особенности взаимодействия ЛС на уровне метаболизма. Повышение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС одними ЛС (индукторами ферментов), приводит к ускорению метаболизма других ЛС и снижению из эффекта (фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, бутадион, нейролептики, транквилизаторы, гризеофульвин, рифампицин, бутамид, алкоголь, кофе). Аутоиндукторы ферментов печени – фенобарбитал нитраты, бутадион. Угнетение активности ферментов ЛС (ингибиторами ферментов) приводит к повышению фармакологического эффекта других ЛС (циметидин, левомицетин, актиномицин, наркотики, антидепрессанты, сульфаниламиды непрямые антикоагулянты, изониазид).

Особенности взаимодействия ЛС на уровне выделения из организма. Взаимодействие ЛС в почках происходит на стадиях:

1. клубочковой фильтрации путём пассивной диффузии (изменение pH мочи одним ЛС приводит к нарушению выведения другого ЛС: аскорбиновая кислота, закисляя мочу, усиливает выведение из организма наркотиков, новокаина; бикарбонат натрия, защелачивая мочу, выводит кислоты при отравлениях ими – ацетилсалициловая кислота, барбитураты, сульфаниламиды);

2. канальцевой экскреции путём активного транспорта (вследствие конкуренции между ЛС за транспортную систему происходит снижение выведения одного из ЛС: этамид уменьшает экскрецию пенициллина, амиодарон, верапамил, нифедипин, спиронолактон – дигоксина; фуросемид – аминогликазидов);

3. канальцевой реабсорбции (усиление реабсорбции тиазидовых мочегонных карбонатом лития).

Побочное действие лекарственных средств (определение ВОЗ) – любая реакция на ЛС, вредная или нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

С практической точки зрения различают побочное (токсическое) действие ЛС - вредное действие ЛС на организм и побочный (сопутствующий) эффект ЛС - фармакологические эффекты ЛС, не наносящие вреда здоровью пациентов, но «бесполезные» при лечении данной патологии.

Классификация побочного действия ЛС:

1. По фармакологическому эффекту:

1. связанное с превышением известного фармакологического действия при увеличении дозы ЛС (гипотензивные препараты, антиаритмики – ортостатическая гипотензия, мочегонные – гипокалиемия);

2. не связанное с известным фармакологическим действием (ацетилсалициловая кислота – кровотечение).

2. По фармакокинетическим характеристикам ЛС:

1. побочное действие ЛС, возникающее при их терапевтических концентрациях в плазме крови (β-адреноблокаторы – спазм бронхов);

2. побочное действие ЛС, возникающее при токсических концентрациях в плазме крови, т.е. при передозировке ЛС;

3. побочное действие ЛС, не связанное с их концентрацией в плазме крови (антибиотики – дисбактериоз).

3. По патогенетическому принципу:

1. побочное действие ЛС, связанное с их фармакологическими свойствами;

2. токсические осложнения, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой ЛС;

3. побочное действие ЛС, вызванное повышенной тканевой чувствительностью (идиосинкразия, аллергические реакции);

4. побочное действие ЛС, вызванное особенностями функционального состояния организма;

5. синдром отмены;

6. синдром «обкрадывания»;

7. синдром «рикошета»;

8. лекарственная зависимость;

9. лекарственная устойчивость;

10. парамедикаментозное побочное действие ЛС.

4. По тяжести течения:

1. фатальные, т.е. способные привести к смертельному исходу (например, анафилактический шок);

2. тяжёлые, требующие немедленной отмены ЛС и проведения коррекционных мероприятий;

3. средней тяжести, не требующие коррекционных мероприятий (необходима лишь отмена ЛС, например, при крапивнице);

4. лёгкие, не требующие отмены препарата (например, седативный эффект клонидина).

 

Побочное действие лекарственных средств, связанное с их фармакологическими свойствами возникает при приёме ЛС в терапевтической дозе вследствие воздействия ЛС на различные рецепторы органов и тканей организма (пропранолол – спазм бронхов, нифедипин – запоры, сердечные гликозиды – повышение периферического сопротивления).

Токсические осложнения, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой ЛС,  характеризуются чрезмерным повышением концентрации ЛС в плазме крови и/или органах и тканях вследствие приёма чрезмерного количества ЛС или нарушения его фармакокинетики (снижение связи с белком, замедление биотрансформации, снижение экскреции и т.д.).

Виды токсического действия ЛС:

1. местное действие (абсцесс, флебит);

2. общее (генерализованное, системное) действие – проявляется при передозировке ЛС, при кумулировании отдельных ЛС в терапевтической дозе, при нарушении функционального состояния органа экскреции;

3. органоспецифическое действие:

- нейротоксическое (ломефлоксацин, циклосерин);

- гепатотоксическое (линкозамиды);

- нефротоксическое (аминогликозиды, кризанол, бийохинол, бисмоверол);

- ототоксическое (аминогликозиды);

- гематотоксическое (цитостатики);

- офтальмотоксическое (амиодарон);

- мутагенное действие (иммуносупрессоры);

- онкогенное действие.

Побочное действие ЛС, вызываемое повышенной тканевой чувствительностью проявляется идиосинкразией и аллергическими реакциями.

Идиосинкразия  - это врождённая гиперчувствительность к ЛС, обусловленная, как правило, наследственными энзимопатиями и развивается на первый приём ЛС.

Аллергические реакции – иммунопатологические реакции, развивающиеся на повторный приём ЛС у сенсибилизированных людей.

Типы аллергических реакций:

1. реакции гиперчувствительности немедленного типа (реагиновый тип с участием IgE, взаимодействующих с рецепторами тучных клеток, выделяющих биологически активные вещества: гистамин, брадикинин, простагландин, серотонин): анафилактический шок, отёк Квинке, острая крапивница и др. – вакцины, сыворотки, местные анестетики, пенициллин;

2. цитотоксические реакции (образование антител к комплексам «ЛС + белок» на мембранах форменных элементов крови): тромбоцитопении, гемолитическая анемия – пенициллины, цефалоспорины, хинидин, салицилаты;

3. иммунокомплексные реакции (образование иммунных комплексов с участием IgM и IgG в эндотелиальных клетках сосудов): васкулиты, альвеолиты, нефриты, сывороточная болезнь;

4. реакции гиперчувствительности замедленного типа (образование сенсибилизированных Т-лимфоцитов с наличием антиген-специфических рецепторов и выделение биологически активных веществ (лимфокининов) при взаимодействии ЛС с ними): аллергические пробы Манту и Пирке и др.

Классификация аллергических реакций:

1. По интенсивности клинических проявлений:

1. фатальные (смертельные): анафилактический шок;

2. тяжёлые: синдром Морганьи – Адамса – Стокса – хинидин;

3. средней тяжести: приступ бронхиальной астмы – аспирин;

4. лёгкие.

2. По времени возникновения:

1. острые (секунды – часы): анафилактический шок, отёк Квинке;

2. подострые (часы – 2 суток): тромбоцитопении;

3. замедленные или отсроченные (сутки): сывороточная болезнь.

Побочное действие лекарственных средств, вызванное изменением функционального состояния организма, возникает у пациентов, страдающих заболеванием каких-либо органов, при назначении ЛС в терапевтических дозах (сердечные гликозиды – аритмии при инфаркте миокарда; холинолитики, морфин – острая задержка мочи при аденоме предстательной железы; при заболеваниях печени и почек – различные побочные действия).

Синдром отмены лекарственных средств возникает при внезапном прекращении приёма длительно употребляющих определённых ЛС (клофелин – гипертонический криз, пропранолол, неодикумарин, нитраты – ухудшение состояния больного).

Синдром «обкрадывания» характеризуется параллельным ухудшением функционального состояния других органов или систем организма наряду с улучшением состояния основного органа (курантил - приступ стенокардии при атеросклерозе коронарных артерий).

Синдром «рикошета» характеризуется изменением фармакологического эффекта на противоположный (мочевина – отёк тканей).

Лекарственная зависимость характеризуется патологической потребностью в приёме ЛС.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая зависимость – состояние, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения приёма ЛС, но не сопровождающегося развитием абстиненции.

Физическая зависимость – состояние, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС (психотропные препараты) или после введения его антагониста. Абстиненция (абстинентный синдром) характеризуется симптомами: беспокойство, депрессия, потеря аппетита, спастические боли в животе, головная боль, потливость, слезотечение, чихание, лихорадка, «гусиная» кожа.

Лекарственная устойчивость  - состояние, характеризующееся отсутствием фармакологического эффекта, даже при назначении токсической дозы ЛС.

Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной, психогенной реакцией пациента на тот или иной препарат (замена коринфара на адалат – головокружение, слабость).