Тема: «клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома:

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ,

БЛОКАТОРЫ Н₁-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ»

План лекции

 

1. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

2. Клиническая фармакология антигистаминных препаратов.

3. Тактика фармакотерапии бронхиальной астмы.

4. Тактика фармакотерапии астматического статуса.

Глюкокортикостероиды

 

Для лечения бронхообструктивного синдрома используются ингаляционные и неингаляционные формы глюкокортикостероидов.

Представители группы:

1. ингаляционные формы: беклометазон, будесонид, флунизолид и др.;

2. неингаляционные формы: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и др.

Фармакодинамика:

1. понижение гиперреактивности бронхов;

2. блокада активности фосфодиэстеразы и способствование накоплению в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ;

3. уменьшение тахифилаксии (пониженной чувствительности) β₂-адренорецепторов бронхов к агонистам и повышение интенсивности их действия;

4. увеличение количества β₂-адренорецепторов и повышение синтеза цАМФ в ответ на их стимуляцию;

5. нормализация соотношения подтипов А₁- и А₂-пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов;

6. вызов вазоконстрикции и уменьшение проницаемости сосудов бронхов, расположенных в очаге воспаления;

7. подавление продукции простагландинов тучными клетками, что приводит к уменьшению выработки слизи в бронхах;

8. препятствие миграции нейтрофилов и эозинофилов из сосудов в очаг воспаления;

9. угнетение реакции отсроченной гиперчувствительности за счёт подавления активности Т-лимфоцитов – киллеров.

Показания:

1. парентеральные лекарственные формы (преднизолон, гидрокортизон):

- купирование приступа бронхиальной астмы;

- базисные средства для лечения астматического статуса;

2. пероральные ЛФ (гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и др.):

- тяжёлые формы течения бронхообструктивного синдрома при неэффективности других видов патогенетической терапии (желательно в минимальных дозах);

3. ингаляционные ЛФ (беклометазон, беклофорт, флунизолид и др.):

- только для лечения хронического обструктивного синдрома (при выраженном бронхоспазме за 5 – 7 минут до ингаляции глюкокортикостероидов производят ингаляцию β₂-адреностимуляторов короткого действия).

Фармакокинетика.

Гидрокортизон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность 80 – 90%, т.к. хорошо всасывается в ЖКТ;

- максимальный эффект через 60 минут;

- продолжительность действия 4 – 6 часов (режим приёма 4 раза в сутки);

2. при в/м введении терапевтическая концентрация в крови создаётся через 24 – 48 часов;

3. при в/суставном введении эффект развивается через 6 – 24 часа и продолжается от нескольких дней до нескольких недель;

4. связь с белками плазмы – 90 – 95%;

5. метаболизм в печени, выделение с мочой.

Преднизолон:

1. биодоступность при пероральном приёме – 95 – 100%;

2. максимальный эффект через 1 – 2 часа;

3. продолжительность действия 4 – 6 часов;

4. метаболизм в печени, экскреция с мочой.

Триамцинолон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность – 20 – 30 %;

- максимальная концентрация в крови достигается через 1 – 2 часа и поддерживается 24 часа и более (режим приёма – 1 раз в сутки);

2. при в/м введении максимальная концентрация – через 24 – 48 часов и поддерживается в течение 1 – 6 недель;

3. метаболизируется в печени, выводится с мочой.

Беклометазона дипропионат:

1. при применении аэрозоля оказывает местное действие (распыляется по поверхности бронхов и лёгких), при этом достигает лёгких не более 10 – 20% ЛС;

2. максимальная концентрация в лёгких – через 5 минут;

3. продолжительность действия – 4 – 8 часов;

4. кратность приёма аэрозоля (1 – 2 дозы) – 2 – 4 раза в сутки;

5. в лёгочной ткани беклометазона дипропионат метаболизируется до беклометазона монопропионат, который обладает более выраженным противовоспалительным действием;

6. биодоступность ЛС, попавшего в ЖКТ, не более 15%;

7. метаболизм в печени, экскреция с желчью и мочой.

Будесонид:

1. при ингаляции аэрозоли лёгких достигает до 25% ЛС;

2. продолжительность действия на рецепторы лёгких – 6 – 10 часов;

3. биодоступность из лёгких – 28%, а всосавшего в ЖКТ ЛС – 10%;

4. максимальная концентрация в крови – через 15 – 45 минут;

5. связывание с белками плазмы крови – 88%;

6. до 90% ЛС разрушается в печени, выводится с мочой в неактивном виде;

7. кратность приёма аэрозоля (1 – 4 дозы) – 2 раза в сутки.

Побочное действие:

1. При применении ингаляционных форм:

1. кашель;

2. першение в горле;

3. осиплость голоса;

4. кандидоз ротовой полости;

5. розовые угри на лице;

6. аллергические высыпания на коже век, носа;

7. обострение язвенной болезни желудка и 12 – перстной кишки.

2. Системные побочные эффекты:

1. со стороны ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12 – перстной кишки (реже – толстой кишки), желудочное кровотечение, перфорация желудка и кишечника, панкреатит;

2. со стороны эндокринной системы: подавление гипоталамо - питуитринонадпочечниковой системы, вторичная аменорея, стероидный диабет, прекращение роста у детей;

3. со стороны ССС: артериальная гипертензия, задержка ионов Na⁺  и воды в организме, сердечная недостаточность, аритмии сердца;

4. со стороны ЦНС: психические расстройства, повышение внутричерепного давления, псевдоопухоли мозжечка, судорожные припадки;

5. со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головок плечевых и бедренных костей, патологические переломы;

6. метаболические расстройства: гипокалиемия, гипокалиемический ацидоз, гиперлипидемия, ожирение, отрицательный азотистый баланс;

7. офтальмологические расстройства: экзофтальм, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта;

8. иммунные расстройства: иммунодепрессия (повышение чувствительности к инфекциям, замедление регенерации);

9. дерматологические расстройства: атрофия подкожных тканей, истончение и хрупкость кожи, петехии (подкожные капиллярные кровоизлияния), экхимозы (обширные подкожные или подслизистые кровоизлияния).

Противопоказания:

1) для системного применения:

1. гиперчувствительность;

2. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

3. болезнь Иценко-Кушинга;

4. склонность к тромбоэмболии;

5. почечная недостаточность;

6. тяжёлая артериальная гипертония;

7. системные микозы;

8. вирусные инфекции;

9. период вакцинации;

10. активная форма туберкулёза;

11. психические заболевания;

12. беременность;

13. лактация;

2) для ингаляционного применения:

1. гиперчувствительность;

2. активная форма туберкулёза;

3. грибковые инфекции органов дыхания;

4. беременность;

5. лактация.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. нерациональны комбинации глюкокортикортикостероидов с барбитуратами, противосудорожными, антигистаминными ЛС, дигитоксином, левомицитином и изоксазолпенициллинами из-за ускорения их биотрансформации в печени;

2. требует коррекции доза глюкокортикостероидов при комбинации с индукторами их биотрансформации в печени (фенобарбиталом, дифенином, рифампицином);

3. опасны комбинации глюкортикостероидов:

- с НПВС – усиление ульцерогенного действия и развитие желудочно-кишечных кровотечений, а с парацетамолом – кроме того, усиление гепатотоксичности;

- с непрямыми антикоагулянтами (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.) - усиление геморрагий;

- с пероральными противодиабетическими ЛС (глибенкламид, глиформин и др.) - развитие гипогликемий;

- с сердечными гликозидами и мочегонными средствами (тиазидные и петлевые диуретики) – развитие гипокалиемии;

- с амфотерицином В – развитие сердечной недостаточности вследствие дилатации камер сердца;

- с анаболическими стероидами – усиление гидрофильности тканей;

1. нельзя смешивать в одном шприце глюкокортикостероиды с гепарином ввиду образования осадка;

2. целесообразны комбинации глюкокортикостероидов с селективными β₂-адреностимуляторами, метилксантинами, ингаляционными М-холинолитиками и стабилизаторами клеточных мембран.

 

Антигистаминные ЛС (блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов)

 

Гистамин – медиатор аллергии (местный гормон) локализуется в неактивной форме в тучных клетках (до 90%), в базофилах (до 10%) и в парасимпатических окончаниях гистаминергических нейронах ЦНС (нейромедиатор). Тучные клетки локализуются в основном в местах потенциального повреждения тканей (слизистые оболочки, внутренние поверхности организма, интима кровеносных сосудов, альвеолы). Гистамин высвобождается из тучных клеток и базофилов в ответ на реакцию антиген-антитело при различных патологических состояниях (шок, гипоксия, травма, аллергических реакциях) и взаимодействует с гистаминовыми (Н) рецепторами.

Типы гистаминовых рецепторов:

1. Н₁-гистаминовые рецепторы (гладкие мышцы, эндотелий сосудов, мозг);

2. Н₂-гистаминовые рецепторы (слизистая оболочка желудка, сердечная мышца, мембраны тучных клеток);

3. Н₃-гистаминовые рецепторы (пресинаптические мембраны в ЦНС).

Механизм стимуляции Н₁-гистаминовых рецепторов:

1. сокращение гладкой мускулатуры, в т.ч. бронхов из-за накопления в мышцах ионов Ca⁺⁺;

2. развитие отёка тканей, уменьшение ОЦК и ухудшение кровоснабжения органов и тканей вследствие повышения проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла;

3. жжение, зуд и боль в области кожи;

4. понижение сократимости миокарда предсердий.

Механизм стимуляции Н₁-гистаминовых рецепторов:

1. усиление сократимости миокарда желудочков и тахикардия;

2. увеличение секреции соляной кислоты.

В комплексной терапии бронхообструктивного синдрома используют блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, которые подразделяются на препараты I и II поколения.

Представители группы:

1. ЛС I поколения (димедрол, супрастин, пипольфен, тавегил, диазолин, дипразин и др.);

2. ЛС II поколения (лоратадин, астемизол, акривастин, терфенадин и др.).

Фармакодинамика:

1. предупреждение развития бронхоспазма;

2. препятствие развитию дилатации сосудистого русла;

3. уменьшение проницаемости стенок сосудов;

4. снижение кожного зуда и др.;

5. помимо этого ЛС обладают:

- димедрол – М-холинолитическим, седативным и местноанестезирующим действием;

- пипольфен – α-адреноблокирующим (понижает АД), М-холинолитическим, седативным и местноанестезирующим действием;

- тавегил, супрастин – М-холинолитическим и седативным действием;

- антигистаминные препараты II поколения – бронхолитическим действием.

Показания:

6. аллергические заболевания: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница, отёк Квинке, сывороточная болезнь, поллинозы (сенная лихорадка, насморк сенной, пыльцевая аллергия), аллергические реакции на укусы насекомых;

7. аллергические риниты, конъюнктивиты, дерматиты, сопутствующие атопической бронхиальной астме;

8. пипольфен из-за выраженного центрального действия:

- в качестве снотворного ЛС;

- синдром Меньера;

- хорея и другие болезни ЦНС, сопровождающиеся повышенной проницаемостью сосудов;

- профилактика укачивания.

Антигистаминные ЛС применяются в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома при наличии признаков гиперреактивности гистамина (например, гиперергическая кожная проба с гистамином).

Фармакокинетика.

Антигистаминные ЛС I поколения:

1. биодоступность при пероральном приёме – 35 – 45%;

2. начало действия – через 20 – 40 минут, максимальный эффект – через 2 – 4 часа, продолжительность действия димедрола – 3 – 5 часов, пипольфена – до 10 – 12 часов, супрастина – 4 – 6 часов, тавегила – 8 – 12 часов;

3. хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через гематоэнцефалитический барьер, оказывая седативный эффект;

4. накапливаются в головном мозге, лёгких, почках, печени, мышцах;

5. связь с белками плазмы крови – до 90%;

6. метаболизируются в печени, вызывая индукцию микросомальных ферментов печени;

7. выводятся в виде метаболитов с желчью и мочой.

Антигистаминные II поколения:

1) астемизол:

1. биодоступность при пероральном приёме – более 90% (при приёме с пищей – до 60%);

2. максимальный эффект – через 30 – 60 минут и длится более 24 часов;

3. прочная связь с белками плазмы крови и медленное высвобождение;

4. период полувыведения – 5 – 7 дней;

5. эффективность достигает максимума к 10 – 12 дню, а в первые дни лечения невысока;

6. продолжительность действия обусловлена необратимым связыванием ЛС с Н₁-гистаминовыми рецепторами;

7. не проникает через гематоэнцефалический барьер;

8. метаболизируется в печени, выводится с желчью;

2) акривастин:

1. биодоступность при пероральном приёме – более 90%;

2. максимальный эффект – через 90 – 100 минут и длится в течение 8 – 10 часов;

3. плохо проникает через гематоэнцефалитический барьер;

4. выводится в неизменном виде с мочой (до 90%) и желчью (10 – 15%);

3) лоратадин:

1. биодоступность при пероральном приёме – более 90%;

2. начало действия – через 30 – 60 минут, максимальный эффект – через 8 – 12 часов, продолжительность действия более 24 часов;

3. связь с белками плазмы крови – до 97%;

4. практически не проникает через гематоэнцефалитический барьер;

5. метаболизм в печени, экскреция с мочой и желчью;

4) терфенадин:

1. всасывается в ЖКТ до 70% ЛС, однако биодоступность его низкая, т.к. до 99% ЛС метаболизируется в печени уже при первом прохождении через печень;

2. начало действия при пероральном приёме – через 1 – 2 часа, максимальный эффект – через 3 – 4 часа, продолжительность действия – до 12 часов;

3. практически не проникает через гематоэнцефалитический барьер;

4. связь с белками плазмы крови – 97%;

5. метаболизм в печени, выведение с желчью (60%) и мочой (40%).

Побочное действие:

1) антигистаминные препараты I поколения:

1. кратковременное онемение слизистой оболочки полости рта;

2. сонливость;

3. слабость;

4. снижение внимания;

5. нарушение координации движений;

6. дезориентация;

7. повышенная возбудимость у детей;

8. редко головная боль, головокружение;

9. проявления М-холинолитической активности (сухость во рту, носу, глотке, сгущение бронхиального секрета, запоры, затруднённое мочеиспускание);

10. при в/в введении пипольфена – снижение АД, ортостатическая гипотензия;

11. супрастин – раздражение слизистой оболочки желудка;

2)  антигистаминные препараты II поколения:

1. головная боль;

2. головокружение;

3. нарушение сна;

4. тошнота, рвота;

5. сухость слизистых;

6. повышение аппетита;

7. терфенадин – нарушения со стороны ССС (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, гипотензия, обмороки).

Противопоказания:

1. гиперчувствительность;

2. профессиональная деятельность, требующая повышенного внимания и быстроты реакции – для антигистаминных ЛС I поколения;

3. глаукома и аденома предстательной железы – для ЛС, обладающих М-холинолитическим действием;

4. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки – для супрастина;

5. артериальная гипертония – для акривастина;

6. гипокалиемия и удлинение интервала QT на ЭКГ – для терфенадина;

7. беременность и лактация – для супрастина, пипольфена, терфенадина, астемизола, акривастина, лоратадина;

8. детям до 1 месяца – супрастин, до 2 лет – пипольфен и астемизол, до 12 лет - акривастин.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. антигистаминные ЛС I поколения усиливают действие наркотических анальгетиков, транквилизаторов, снотворных ЛС, нейролептиков и других ЛС, угнетающих ЦНС (эффект используется для премедикации перед операцией);

2. антигистаминные ЛС, являясь индукторами ферментов печени, снижают эффективность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, бутадиона;

3. пипольфен усиливает анальгетическое действие амитриптиллина;

4. не рекомендуется комбинировать астемизол, терфенадин, лоратадин с антибиотиками-макролидами, циметидином, кетоконазолом, замедляющими биотрансформацию антигистаминных ЛС в печени;

5. противогрибковые ЛС (интраконазол, флуконазол, миконазол) повышают токсичность антигистаминных ЛС II поколения в печени;

6. при комбинации антигистаминных ЛС I поколения, являющихся слабыми основаниями, с ЛС, закисляющими мочу (ацетилсалициловая кислота, витамин С и др.) ускоряется выведение антигистаминных ЛС из организма, а при комбинации с ЛС, защелачивающими мочу (гидрокарбонат натрия), напротив, их выведение из организма замедляется.