Принципы дозирования лекарственных веществ при заболеваниях печени

При заболеваниях печени некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т.д.).

Конъюгация лекарственных веществ с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.

Различные заболевания печени по-разному влияют на фармакокинетику препаратов. При неосложнённых острых гепатитах, токсических повреждениях без некроза и воспаления паренхимы скорость биотрансформации ЛС практически не меняется, а при диффузных поражениях органа с некрозом клеток (например, острый гепатит) она снижена почти в 2 раза.

Препараты, выводящиеся через печень, разделяют на группы с высоким и с низким печёночным клиренсом (1 и 2 группа соответственно). У пациентов с заболеваниями печени коррекция количества вводимого вещества позволяет снизить угрозу развития дозозависимых побочных эффектов (тип A), но не влияет на риск возникновения не зависящих от дозы реакций (тип B).

Коррекция нежелательных лекарственных реакций, связанных с изменениями фармакокинетики экскретируемых печенью препаратов

Изменение дозы или отказ от препаратов, экскретируемых печенью

Для ЛС, подвергающихся биотрансформации в печени, разработаны общие рекомендации по снижению доз. Например, при функциональном классе B ЦП её уменьшают на 25%, а при C - на 50-75%. Если концентрация альбумина в сыворотке крови <30 г/л, то возможен иной способ подбора верной дозы: её уменьшают на 50 или 25% (для препаратов с высоким и низким клиренсом соответственно).Коррекцию поддерживающей дозы проводят с учётом желательных фармакологических эффектов и токсичности используемого препарата, причём возможное снижение печёночного клиренса в расчёт не принимают, поскольку оно мало, по сравнению с существенным увеличением биодоступности.

При внутривенном введении лекарственных веществ с высокой степенью печёночной экскреции начальная доза препарата может быть обычной, а поддерживающую дозу необходимо снижать в соответствии с печёночным клиренсом, зависящем от кровотока в органе.

У пациентов с ЦП существует линейная зависимость между концентрацией в плазме жёлчных кислот и степенью портокавального шунтирования. Таким образом, один из подходов к выбору дозы препарата с высокой степенью печёночной экскреции - определение концентрации жёлчных кислот в плазме.Использование препаратов с низкой степенью печёночной экскреции можно начинать с обычных доз, а поддерживающие - уменьшать.

Замена препарата

 

Под заменой препарата подразумевают использование другого вещества из той же или иной фармакологической группы, главное условие - в его экскреции не должна принимать участия печень.

Пациенты с ЦП более подвержены возникновению центральных нежелательных эффектов бензодиазепинов, но безопасной альтернативы им не существует. Из всех препаратов указанной группы отдают предпочтение оксазепаму и лоразепаму, поскольку они в печени подвергаются только конъюгации.

 

Пути элиминации у фторхинолонов различны: преимущественно внепочечный - у пефлоксацина (при ЦП общий клиренс снижается более чем на 70%) и спарфлоксацина; почти исключительно почечный - у ломефлоксацина. Другие препараты занимают промежуточное положение.

Отказ от выводящихся с жёлчью препаратов

Если основная часть препарата выводится из организма с жёлчью, то при холестазе его используют с осторожностью. Например, основная часть валсартана (70%) удаляется из организма подобным способом, поэтому в указанных условиях необходимо снижение его дозы.

Использование препаратов с высокой степенью связывания с белками плазмы крови

Подобные препараты при гипоальбуминемии не применяют. Степень связывания различных антибиотиков с белками плазмы крови различна:

Почечная недостаточность влияет на лекарственное распределение, уменьшая системный клиренс, почечное выведение, связь с белками и распределение в тканях. Кроме того, воздействует на выведение ЛС и внепочечное распределение ЛС, метаболизирующихся печенью. Хотя снижение почечных метаболических ферментов при ПН ответственно за уменьшение лекарственного клиренса, но всё же больший вклад вносят изменения в транспортных системах. Если почки выводят активный препарат в неизменённом виде, то необходимо провести коррекцию дозы препарата в зависимости от уровня функционирования почек, особенно для ЛС с низким терапевтическим индексом.

При ПН происходит накопление продуктов - уремических токсинов, обычно устраняемых почками.

Так как ФК многих ЛС изменяется при почечной недостаточности, то необходимо использовать три правила: 1) использовать препараты с внепочечным выведением; 2) использовать номограммы, руководства, рекомендации по выбору доз; 3) использовать лекарственный мониторинг. Номограммы составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного. Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.

При ПН корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчёта клиренса эндогенного креатинина (С/кр). В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. При ПН снижение доз используемых препаратов более эффективно, чем удлинение интервалов введения, так как в крови длительно поддерживается низкая концентрация препарата. Функциональное состояние почек необходимо учитывать при применении ЛС, имеющих узкий терапевтический коридор - аминогликозиды, СГ, аминофиллин (эуфиллин*), антикоагулянты, новокаин

Препараты, коррекция дозы ВАЖНА: аминогликозиды, цитостатики, и АПФ.

Отхаркивающие средства

1) стимулирующие отхаркивание (секретомоторные средства);

2) разжижающие мокроту (секретолитические, или муколитические средства).

Лекарства, стимулирующие отхаркивание (препараты мать-и-мачехи, фиалки, солодки, душицы, девясила, термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, терпингидрат, ликорин, эфирные масла), способствуют продвижению мокроты по дыхательным путям. Они оказывают слабое раздражающее влияние на клетки слизистой оболочки желудка, что рефлекторно (через рвотный центр продолговатого мозга) увеличивает активность бронхиальных желез и усиливает сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой и легче откашливается.Натрия йодид и калия йодид, аммония хлорид и некоторые другие препараты (после приема их внутрь) также стимулируют активность бронхов и частично разжижают мокроту. Свое действие они оказывают после всасывания в желудке и выделения в слизистую оболочку дыхательных путей.Вторую группу отхаркивающих средств составляют препараты, непосредственно разжижающие мокроту. Их еще называют муколитиками (от латинского mucos – слизь и греческого lysis – растворение). Они помогают, когда мокрота вязкая, слизистая или слизисто-гнойная, например при остром и хроническом обструктивном бронхите, пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиолите, муковисцидозе, бронхиальной астме, ателектазах при закупорке бронхов мокротой, больным с трахеостомой и так далее. Нередко их назначают для профилактики осложнений при операциях на органах дыхания, а также после наркоза, вводимого через трахею. К числу средств, разжижающих мокроту, относятся ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза), соединения, содержащие серу (ацетилцистеин, карбоцистеин), производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол). Наиболее широко применяются средства, содержащие серу и производные визицина.

бромгексин и амброксол – уменьшают вязкость мокроты, оказывая отхаркивающее действие. Это связано с механизмом действия по принципу “ножниц” (смотри выше), а также с активацией синтеза легочного сурфактанта – вещества, покрывающего изнутри альвеолы и препятствующего их спадению, которое, кроме того, способствует прохождению мокроты и ее выведению. В результате этого вязкий и липкий бронхиальный секрет разжижается, облегчается его продвижение по дыхательным путям. Отличительной особенностью бромгексина и амброксола является их самостоятельное противокашлевое действие, что особенно важно при бронхитах.Карбоцистеин, бромгексин, амброксол усиливают проникновение противомикробных средств в мокроту и слизистую оболочку бронхов. В первую очередь, это касается амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина, сульфаниламидов (смотри главу 3.11). Поэтому при воспалительных заболеваниях дыхательных путей карбоцистеин, бромгексин, амброксол часто применяют в сочетании с перечисленными противомикробными средствами, устраняющими основную причину заболевания – микробы, а отхаркивающие средства помогают удалить мокроту, которая, кроме мертвых микробов, содержит секрет, выделяемый при воспалении. Карбоцистеин, кроме того, препятствует сгущению мокроты после приема антибиотиков.Ацетилцистеин уменьшает всасывание антибиотиков, поэтому при ингаляциях их нельзя смешивать. Если ацетилцистеин назначают внутрь, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины) следует принимать не ранее, чем через 2 ч после приема ацетилцистеина.

 

31. Рецепты выписываются четко и разборчиво, чернилами или шариковой ручкой, на форменном бланкес обязательным заполнением всех предусмотренных в нем граф. В рецепте указывается дата (число, месяц,год),ФИО и возраст больного, ФИО врача. Затем следует обращение к фармацевту - Recipe: (на рецептурном бланке обозначается Rp.:). Обозначение лекарственной формы, состав лекарства и обращение врача к фармацевту об изготовлении и выдаче лекарства пишутся на латинском языке. При этом следует писать название каждого средства с новой строки и с прописной буквы. С прописной буквы пишется также и в середине строки название лекарственного растения и лекарственного вещества. Название каждого ингредиента пишется в родительном падеже, т.к. оно грамматически зависит от указания дозы (количества). Название готовых лекарственных форм (таблеток, суппозиториев) должно стоять в винительном падеже. Дозы лекарственных средств указывают в десятичной системе измерения. При выписывании рецепта количество твердых и сыпучих веществ указывается в граммах (например, 10,0; 1,0; 0,1; 0,01; 0,001; 0,0001 и т.д.), а жидких веществ - в миллилитрах (например, 100 ml, 10 ml, 1 ml, 0,1 ml и т.п.). Количество капель обозначается римскими цифрами, перед которыми пишут “guttas” - капель в винительном падеже (например, gtts V, gtts IV, gtts III и т.д.). При дозировании лекарственных средств, дозированных в биологических единицах действия, активность выражается в ЕД, количество обозначается арабскими цифрами в десятках,сотнях,тысячах и т.д. ЕД.

Способ применения лекарств обозначается на русском и (или) национальном языке. В этой части рецепта, называемой сигнатурой, после обозначения S. коротко указывают: 1) дозировку (например, по 1 порошку, по 1 таблетке, по 1 столовой ложке, по 20 капель, по 1 свече и т.д.); 2) время и частоту приема лекарственного средства (сколько раз в день, до еды или после еды, на ночь и т.д.); 3) способ применения препарата (внутривенно, подкожно, вводить медленно, капельно и т.д.). При выписывании в ампулах сухого вещества в сигнатуре указывают порядок растворения (разведения) вещества, путь введения раствора
(суспензии), время инъекций. Никаких указаний о стерилизации вещества не дают. Выдавая рецепт больному, врач должен подписать его и поставить личную печать. Исправления в рецепте не
разрешаются! Если состояние больного требует немедленного отпуска лекарственного средства из аптеки, то на рецепте слева вверху пишут: Сito! (Скоро) или Statim!

Наркотические средства и психотропные вещества списка II должны выписываться на специальных рецептурных бланках на наркотическое лекарственное средство, имеющих штамп лечебно-профилактического учреждения, серийный номер и степень защиты. Такой рецепт должен быть написан рукой врача, подписавшего его, и заверен его личной печатью. Кроме того, он подписывается главным врачом поликлиники или его заместителем, или заведующим отделением и заверяется круглой печатью
поликлиники.