Диагностика врожденной инфекции. Показаниями для пренатальной диагностики служат необыч­ные данные ультразвуковых

Показаниями для пренатальной диагностики служат необыч­ные данные ультразвуковых исследований у беременных женщин с острой инфекцией, доказанной клиническими и/или серологиче­скими методами. Так как в большинстве случаев вирус не ослож­няет течение беременности, то проводят только сонографический контроль за развитием плода. В случае, если обнаруживаются при­знаки начинающейся водянки плода, рекомендуются инвазивные методики. Повышение альфа-фетопротеина в материнской крови может быть дополнительным маркером для раннего выявления во­дянки плода, но этот метод не является основным.

Определение внутриутробной инфекции происходит, в первую очередь, путем обнаружения вируса в околоплодных водах, в фе-тальной крови или в пунктате асцитической жидкости. Забор око­лоплодных вод возможен до 16-й недели беременности, забор фетальной крови — начиная с 17-й недели.

Тест на IgM-антитела, по сравнению с ПЦР в пренатальной ди­агностике, имеет более низкую частоту выявления. Незрелый плод не вырабатывает IgM-антитела к парвовирусу В19 в такой концентрации, при которой можно было бы их обнаружить в его крови. Определение IgM-антител к В19 при наличии симптомати­ки у плода были выявлены только в 20% случаев, а при отсутствии симптоматики — только в 12% случаев (результаты лабораторных исследований проф. Enders по 177 анализам, проведенным в рам­ках пренатальной диагностики по состоянию на июнь 1997 г.).

Однако в организме плода, в отличие от иммунокомпетентного взрослого, вирус В19 достаточно часто персистирует — иногда в высоких титрах. Поэтому при подозрении на внутриутробное ин­фицирование необходимо исследовать кровь плода на наличие ви­руса В19 с помощью прямых методов: ДНК-гибридизация или ПЦР. Очень редко определение вируса в околоплодных водах мо­жет давать ложноположительные результаты.

158

-—----------------------------------   Глава 5   -------------------------------------------

При выкидышах или гибели плода в результате материнской инфекции необходимо проводить исследование плаценты и тканей плода на наличие В19.

Диагностика у новорожденного

Диагностику проводят главным образом посредством определе­ния IgM-антител к В19. Но очень часто имеют место отрицательные результаты. В этих случаях ребенка обследуют в возрасте 1 год. К этому времени титры антител, пассивно переданных плоду от мате­ри, падают до невыявляемого уровня и при наличии инфекции оп­ределяются собственные антитела.

Наличие ДНК вируса В19 выявляют дополнительно при сомни­тельных серологических результатах и преимущественно для об­наружения взаимосвязи между фетальной В19-инфекцией и отклонениями у ребенка, а также при осложнениях после постна-тальной инфекции, обусловленной В19. Материалом для проведения прямых тестов на обнаружение вируса В19 может быть пуповин-ная кровь, глоточные мазки и другие пробы, взятые у новорожден­ного.

Лечение

Специфического лечения парвовируса нет. Проведенные иссле­дования показали эффективность внутривенных инъекций нор­мального иммуноглобулина при лечении персистирующей В19-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом.

У плода с водянкой осуществляются кордоцентез и заменные переливания крови. Однако надо иметь в виду, что такие инвазив-ные методы приводят к гибели плода в 1% случаев даже тогда, ког­да помощь оказывают высококвалифицированные специалисты. Известно, что некоторые плоды могут выжить даже при отсутствии лечения В19-инфекции и что избыточно активные терапевтичес­кие вмешательства могут принести больше вреда, чем пользы.

Профилактика

Предупреждение В19-инфекции у плода путем проведения рутинного пренатального скрининга нецелесообразно. Специфиче­ские меры предупреждения инфекции касаются отдельных бере­менных (или планирующих беременность) женщин, которые могут иметь контакт с больными детьми как дома, так и на работе.

159

—------------------------------------    Глава 5   --------------------------------------------

Поэтому в данном случае обоснована серологическая оценка вос­приимчивости женщины к В19-инфекции. Если женщина имеет IgG-антитела к В19 инфекции, то нет риска инфицирования. В слу­чае отсутствия IgG-антител к В19-инфекции женщина восприим­чива к инфекции и поэтому она должна избегать контакта с больными детьми. Степень риска инфицирования повышается по мере увеличения числа контактов с инфицированными детьми, причем она обратно пропорциональна возрасту этих детей.

При подтверждении В19-инфекции при беременности следует сообщать пациентам о том, что В19 может в редких случаях вызы­вать неблагоприятный исход беременности.

При инфицировании беременной женщины в первые 20 недель беременности риск спонтанного аборта или гибели плода выше, чем при отсутствии инфекции, но абсолютный риск неблагоприят­ного исхода не очень велик (менее 10%). Согласно имеющимся данным, вирус В19 не вызывает пороков развития плода, поэтому нет оснований для прерывания беременности по медицинским по­казаниям. Кроме того, даже в тех случаях, когда вирус В19 вызы­вает какие-либо осложнения беременности, это неблагоприятное влияние не повторяется при последующих беременностях. В этих случаях целесообразна ультразвуковая диагностика, а при необхо­димости — пренатальная инвазивная диагностика.

При инфицировании беременной женщины после 20-й недели беременности абсолютный и относительный риск неблагоприят­ных эффектов ниже, чем в ранние сроки беременности.

Пассивная профилактика. Пассивная профилактика иммуно­глобулином принципиально возможна до и в ранние сроки после контакта (почти все иммуноглобулиновые препараты содержат IgG-антитела в различной концентрации).

Активная профилактика. С этой целью разработана вакцина с рекомбинантным протеином и синтетическими пептидными анти­генами для индуцирования нейтрализующих антител.

Выводы

1. Парвовирус В19 хорошо известен как причина инфекционной эритемы — легко протекающей вирусной экзантемы, которая обычно встречается у детей.

2. Эта инфекция передается воздушно-капельным путем через выделения дыхательных путей, но возможно заражение контакт­ным путем через руки, а также через кровь и ее препараты.

160

—-----------------------------------   Глава 5   -------------------------------------------

3. У детей инфекция В19 вызывает инфекционную эритему — заболевание, напоминающее легкую форму краснухи. У взрослых клинические проявления могут быть от бессимптомных до доста­точно тяжелых. Дополнительными типичными проявлениями ин­фекционной эритемы у взрослых являются артралгии и артриты.

4. Вирус может передаваться плоду трансплацентарно, вызывая анемию, водянку или даже гибель плода.

5. Парвовирус В19 в редких случаях вызывает неблагоприят­ный исход беременности.

6. Диагноз В19-инфекции при беременности должен основы­
ваться на обнаружении у матери IgM-антител к В19.

7. Определение внутриутробной инфекции происходит, в первую очередь, путем обнаружения вируса в околоплодных водах, в фе-тальной крови или в пунктате асцитической жидкости плода.

8. Диагностику у новорожденного проводят главным образом посредством определения IgM-антител к В19. Обнаружение ДНК вируса В19 дополнительно выявляют при сомнительных серологи­ческих результатах и преимущественно для установления взаимо­связи между фетальной В19-инфекцией и отклонениями у ребенка, а также при осложнениях после постнатальной инфекции, обус­ловленной В19.

9. В случае инфицирования беременной женщины в первые
20 недель беременности риск спонтанного аборта или гибели плода
выше, чем при отсутствии инфекции, но абсолютный риск неблаго­
приятного исхода не очень велик (менее 10%).

10. Согласно имеющимся данным, вирус В19 не вызывает поро­ков развития плода, поэтому нет оснований для прерывания бере­менности по медицинским показаниям.

11. Специфического лечения парвовируса нет. Проведенные ис­следования показали эффективность внутривенных инъекций нор­мального иммуноглобулина при лечении персистирующей В19-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом.

12. Беременных женщин, которые имели контакт с больными, следует тестировать на IgM- и IgG-антитела к В19.

5.6. ВИРУС ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ — ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ЛИШАЯ

Ветряная оспа (варицелла) представляет собой первичное инфи­цирование Varicella-Zoster-вирусом.

161

---------------------------------------    Глава 5   -------------------------------------------

Ветряная оспа — широко распространенная детская инфекция, обычно имеющая благоприятный исход. Первичная инфекция у взрослых встречается довольно редко. Серологические исследова­ния показали, что в странах с умеренным климатом иммунитет к ветряной оспе имеется более чем у 90% взрослого населения. Более тяжелое течение заболевания наблюдается при инфицировании во взрослом возрасте и у некоторых групп детей (например, страдаю­щих лейкозом или разными видами иммунодефицита). В США смертность среди детей составляет 1 на 100 тысяч, а среди взрос­лых — 31 на 100 тысяч.

Частота случаев ветряной оспы у беременных составляет 7 на 10 000 беременностей. Следует отметить, что у беременных жен­щин высок риск развития осложнений данной инфекции и возника­ет угроза инфицирования плода. Если инфицирование происходит в течение первых 5 месяцев беременности, то в некоторых случаях это приводит к характерной патологии — синдрому врожденной ветряной оспы. В случае инфицирования беременной накануне ро­дов новорожденный подвергается риску развития тяжелой или фа­тальной инфекции.

Опоясывающий лишай (Herpes-Zoster) — результат реактива­ции вируса Varicella-Zoster. Приблизительно у 10-20% населения отмечается эпизод опоясывающего лишая в течение жизни, причем его частота неуклонно увеличивается с возрастом. Опоясы­вающий лишай является болезнью пожилых и иммуноскомпроме-тированных людей. Частота развития опоясывающего лишая при беременности составляет приблизительно 0,5 на 10 000 беремен­ных. Убедительные доказательства того, что опоясывающий ли­шай у беременной женщины создает опасность для плода, в насто­ящее время отсутствуют.

Этиология

Возбудителем ветряной оспы и опоясывающего лишая является Varicella-Zoster virus, который принадлежит к группе ДНК-герпес-вирусов. Вирусологические исследования показали идентичность инфекционных агентов при Varicella-Zoster и Herpes-Zoster, Вирус нестоек, во внешней среде погибает через несколько минут, но дли­тельно сохраняется при низких температурах. Как было указано выше, ветряная оспа (варицелла) представляет собой первичное инфицирование Varicella-Zoster-вирусом и сопровождается вире-мией.

162

---------------------------------------   Глава 5   -------------------------------------------

Опоясывающий лишай (Herpes-Zoster) — результат реактива­ции вируса Varicella-Zoster, находившегося в латентной стадии в ганглиях нервных окончаний. Заболевание Varicella-Zoster проте­кает без фазы виремии и не связано с повышенным риском заболе­вания для ребенка.

Патогенез

Вирус ветряной оспы передается либо путем прямого контакта с везикулярной жидкостью, либо воздушно-капельным путем. Кон­такт с больным ветряной оспой чреват высоким риском трансмис­сии при его проживании в том же доме или при контакте «лицом к лицу» более пяти минут, или на небольшом отдалении в течение часа. Транзиторные контакты не составляют большого риска. Око­ло 20% инфицированных индивидуумов не подозревают о перене­сенной инфекции.

Репликация вируса происходит в локальных лимфатических узлах, а затем, после короткой фазы виремии (через несколько дней), — в отдаленных узлах. После этого наступает стадия вто­ричной виремии, в результате которой через 10-21 день после экс­позиции появляются характерные везикулы на коже и слизистых оболочках. Проникая в нервную систему, вирус не только локали­зуется в пределах периферического нейрона, но и распространяет­ся на другие отделы центральной нервной системы. При внедрении его в двигательные клетки и корешки возникает картина миотро-фического радикулоплексита; в серое вещество спинного мозга — миелитического синдрома; в ликворную систему — менингоради-кулоневрита или серозного менингита.

Патоморфологические и вирусологические исследования свиде­тельствуют о том, что вирус Varicella-Zoster широко диссеминиру-ет по организму. Слабая репликация происходит одновременно и в других тканях, но это редко приводит к появлению серьезных ос­ложнений. Если осложнения все же развиваются, то чаще всего по­ражаются такие органы, как легкие и головной мозг.

Клиническая картина

Ветряная оспа

После 1-2 виремии и инкубационного периода (3 недели) появ­ляется характерная симптоматика с повышением температуры те­ла, тошнотой и типичной папуло-везикулярной сыпью, которая

163

---------------------------------------    Глава 5   --------------------------------------------

появляется без какой-либо последовательности на различных частях тела, включая волосистую часть головы и слизистые обо­лочки, и сопровождается зудом. Сыпь проходит следующую мета­морфозу: розовые пятна диаметром 2-4 мм превращаются в папулы в течение нескольких часов, а затем в везикулы, наполнен­ные прозрачным содержимым. Везикулы имеют различную величину и однокамерное строение. В течение этой стадии вирус присутствует в везикулярной жидкости, на коже, частично — в на-зофарингиальной слизи. После вскрытия везикулы подсыхают и образуют коричневые корочки, которые отпадают через 1-3 неде­ли. Рубцы остаются редко.

Сыпь при ветряной оспе имеет полиморфный характер, т. к. вы­сыпания появляются неодновременно, и на теле сразу можно видеть пятна, папулы, везикулы и корочки. Чем обильнее высыпания, тем тяжелее общие проявления инфекции (лихорадка, головная боль, нарушение сна и т. д.). Тяжелые формы болезни с обильными вы­сыпаниями, наличием гангренозных, геморрагических элементов сыпи, высокой лихорадкой и поражением внутренних органов встречаются у взрослых людей и детей с ослабленным иммуните­том, в том числе и у новорожденных. Вероятность тяжелых ослож­нений возрастает также в тех случаях, когда инфицирование происходит во взрослом возрасте.

Осложнения включают вторичную бактериальную инфекцию кожи, а также энцефалит, менингит, миокардит, гломерулонеф-рит, артрит, надпочечниковую недостаточность, дисфункцию пе­чени, тромбоцитопеническую пурпуру. Серьезным осложнением является пневмония, которая представляет значительный риск в развитии угрожающих жизни осложнений (дистресс-синдром у взрослых).

Для беременной в большинстве случаев опасность представляет не сама инфекция, а вызываемые специфические осложнения, осо­бенно пневмония. Частота материнской смертности в этом случае составляет 41%. Поэтому важно вовремя диагностировать пневмо­нию и быстро начать этиологическую терапию.

Респираторный тракт в инфекционный процесс вовлекается:

• транстрахеальным путем — при миграции воздуха в нижние отделы дыхательных путей;

• гематогенным путем — при диссеминации из мест кожных по­ражений.

Первые симптомы пневмонии: кашель, одышка, тахипноэ появ­ляются через 1-7 дней после появления генерализованных высы­паний. Мокрота вначале белого цвета, а затем она приобретает

164

—-----------------------------------    Глава 5 -------------------------------------------------

красноватый оттенок. При этом отмечается болезненность в облас­ти грудной клетки, что связано с плевритом. В плевральных поло­стях может скапливаться геморрагическая жидкость.

Аускультативно и при рентгенографии определяется картина пневмонии, плеврита. При варицельной пневмонии происходит дес­трукция эпителия трахей и бронхов. Толстостеночные фибриновые гнойные пробки выстилают внутреннюю поверхность глотки, горта­ни, трахеи, что может привести к дыхательной недостаточности, и возникает опасность гипоксемии.

Разрешение пневмонии наступает через 7 дней. Летальный ис­ход наступает при развитии дыхательной недостаточности, пнев­моторакса, бактериальной суперинфекции, прогрессирующего фиброза легких.

Опоясывающий лишай

Заболеванию обычно предшествует ветряная оспа в анамнезе.

Клинически по ходу нервов появляются высыпания, очень бо­лезненные. Среди признаков генерализации инфекции: головная боль, тошнота, вялость, лихорадка, региональная лимфоаденопа-тия. Сыпь появляется постадийно: розеола, макула, папула, через 12-24 часа — везикула, прогрессирующая через 72 часа в пустулы. Опустошение пустул происходит через 7-8 дней, на месте их обра­зуются язвочки, которые исчезают через 2-3 недели. Кожа пора­жается по ходу нервных окончаний сегментарно, в основном с одной стороны, реже — с двух. Одним из ведущих симптомов забо­левания являются неврологические расстройства, как правило, в виде болевого синдрома, который чаще всего возникает за 1-2 дня до появления высыпаний. Боли обычно носят интенсивно жгучий характер, зона их распространения соответствует корешкам пора­женного ганглия. Болевой синдром усиливается в ночной период времени и под влиянием самых различных раздражителей (холодо-вых, тактильных, барометрических) и нередко сопровождается ве-гето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу. Кроме того, у пациентов отмечаются объективные расстройства чувствительно­сти: гиперестезии, гипостезии, анестезии.

Не всегда у пациентов интенсивность болевого синдрома соот­ветствует тяжести кожных проявлений. У некоторых, несмотря на тяжелую гангренозную форму заболевания, боли бывают незна­чительными и кратковременными. В противоположность этому у ряда больных наблюдают длительный и интенсивный болевой синдром при минимальных кожных проявлениях. Возможно при-

165

---------------------------------------   Глава 5   --------------------------------------------

соединение явлений кератита, ирита, эндокардита, менингоэнце-фалита.

При беременности Herpes-zoster возникает вследствие наруше­ния механизма иммунного ответа и протекает типично. Исход опоясывающего лишая у беременных женщин сходен с таковым у небеременных.

Врожденная инфекция

Неблагоприятное влияние инфекции на плод зависит от срока инфицирования и тяжести инфекции у матери. Основной путь передачи инфекции — трансплацентарный. Антитела к вирусу ветряной оспы обнаруживаются у матери на 4-5-й день после появ­ления сыпи. Антитела класса IgG проникают через плаценту и обеспечивают защиту новорожденного. Чем больше промежуток времени с момента инфицирования беременной до родов, тем менее серьезными являются клинические проявления у новорожденных.

В настоящее время нет данных о том, что неосложненная ветря­ная оспа во время беременности обусловливает повышенный риск выкидыша или мертворождения. Однако спонтанный аборт может возникать при развитии пневмонии или какого-либо лихорадочно­го состояния у беременной. Если женщина болеет ветряной оспой в течение первых 20 недель беременности, это может привести к раз­витию патологии плода, известной как синдром врожденной ветря­ной оспы.

Если инфицирование матери произошло во второй половине бе­ременности, за месяц до родов, дети рождаются без повреждений, но у них есть риск развития герпес-зостера в первые дни жизни. Ес­ли беременная инфицируется за 2-3 недели до родов, ребенок рож­дается с признаками ветряной оспы, но в некоторых случаях дети рождаются здоровыми.

Серьезные повреждения возникают у детей, матери которых инфицировались за 4 дня (или менее) до родов. Этого времени недо­статочно для того, чтобы в крови матери выработались антитела, несущие защиту плоду. В случае инфицирования матери в период родов новорожденный подвергается риску развития тяжелой или фатальной инфекции.

Синдром врожденной ветряной оспы, был впервые описан в 1947 году. Это заболевание встречается редко. Согласно имеющим­ся данным, риск его развития в первые 20 недель беременности составляет 3,5%. К дефектам, выявляемым при синдроме врож­денной ветряной оспы, относятся:

166

-—----------------------------------    Глава 5   -------------------------------------------

— кожные повреждения (участки рубцевания кожи с четким распределением дерматомы);

— гипоплазия костей и мышц конечностей, где имеются рубцо-вые изменения кожи;

— неврологические поражения, в том числе микроцефалия, ум­ственная отсталость и дисфункция сфинктеров кишечника и моче­вого пузыря;

— поражения глаз (хориоретинит, катаракта, микрофтальмия).
В отличие от ветряной оспы при заболевании опоясывающим

лишаем пороков развития плода не наблюдается, так как у матери имеются специфические антитела IgG и нет виремии. Прогноз для плода хороший.

Инфекция у новорожденного

Ветряная оспа у новорожденного встречается редко. Инфициро­вание ребенка в большинстве случаев происходит от матери либо при трансплацентарной передаче вируса незадолго до родов, либо в послеродовом периоде. Ветряная оспа развивается у 45% новорож­денных при инфицировании матери, у 13% инфицирование не приводит к появлению симптомов.

У новорожденного ветряная оспа проявляется типичной сыпью. Если мать болеет ветряной оспой на последнем месяце беременнос­ти, младенец может родиться с везикулами или у него появляется сыпь через несколько дней после рождения. Интервал между появ­лением сыпи у матери и у младенца может составлять 1-2 дня. Это позволяет предположить, что в некоторых случаях происходит трансплацентарная передача инфекции во время первичной вире­мии у беременной. Однако подобные случаи встречаются редко; и в большинстве случаев сыпь у младенца появляется через 8 и более дней после того, как она появилась у матери. Минимальный инку­бационный период при постнатальной инфекции равен 8 дням, поэтому появление сыпи в течение первых 7 дней указывает на врожденную инфекцию.

Исход для новорожденного, инфицированного вирусом Herpes-zoster от матери, в значительной мере зависит от того, насколько велик промежуток времени между появлением сыпи у матери и ро­дами. Заболевание у младенцев наиболее тяжело протекает в тех случаях, когда сыпь у матери появляется в период от 5 дней до родов и в течение двух дней после родов. При тяжелом течении вет­ряной оспы у младенцев появляются высокая температура, пнев­мония и геморрагические высыпания на коже. Летальный исход

167

---------------------------------------   Глава 5   --------------------------------------------

обычно является следствием тяжелой пневмонии. При патолого-анатомическом исследовании обнаруживаются признаки обшир­ного поражения внутренних органов. Показатель летальности у младенцев, заболевших ветряной оспой в период наибольшего рис­ка, согласно имеющимся данным, равен 30%.

Проявление материнской инфекции более чем за 5 дней до родов является доброкачественной формой заболевания у новорожденно­го. У инфицированных младенцев в этот период болезнь обычно протекает в легкой форме со слабовыраженными кожными прояв­лениями и симптомами общего характера. Инфекция может проте­кать абсолютно бессимптомно, хотя у матери обнаруживаются высокие титры антител.

Если новорожденный перенес ветряную оспу (независимо от пу­ти инфицирования — трансплацентарно или в постнатальном пе­риоде), то в детском возрасте он может заболеть опоясывающим лишаем. Такой рецидив возможен в течение нескольких месяцев после первичной инфекции. Клиническое течение опоясывающего лишая после ветряной оспы у новорожденного сходен с таковым у взрослых, хотя боль в этих случаях не является преобладающим симптомом.

Данные о том, что опоясывающий лишай у матери в перина­тальный период может вызвать передачу вируса младенцу, отсут­ствуют.

Диагностика у беременной

Диагностика ветряной оспы и опоясывающего лишая основыва­ется на типичной клинической картине заболевания и данных ла­бораторной диагностики. Клинический диагноз ветряной оспы можно подтвердить серологическими методами путем обнаруже­ния четырехкратного нарастания титров антител в парных сыво­ротках и определением специфических IgM-антител к вирусу ветряной оспы. IgG- и IgM-антитела появляются через 2-5 дней по­сле возникновения сыпи, их уровни достигают пика через 3-5 дней, затем титры IgM-антител снижаются, и через несколько месяцев эти антитела уже не обнаруживаются; IgG-антитела пер-систируют в течение всей жизни. Уровни антител можно достовер­но определить с помощью реакции связывания комплемента (РСК), иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноферментными ме­тодиками (ИФА). Нарастание титров IgG-антител может быть у пациентов с первичными поражениями, вызванными вирусом про­стого герпеса, а также у пациентов с опоясывающим лишаем.

168

--------------------------------------- Глава 5   -------------------------------------------------

Лабораторное подтверждение наличия ветряной оспы можно осуществлять путем идентификации вируса ветряной оспы в жид­кости везикул и в культуре ткани. Частицы вируса эффективно выявляются путем электронной микроскопии. Обнаружение специфических антигенов в везикулярной жидкости методом ме­ченных флюоресцином антител (РИФ) осуществляется гораздо быстрее. Выделять вирус в биологических жидкостях и тканях возможно с помощью ПЦР.