Лекция № 8т. Твердые лекарственные формы.

К твердым ЛФ относятся сборы, порошки, таблетки, драже, гранулы и некоторые кондит. ЛФ.

Сборы - представляют собой смеси изрезанных или истолченных в крупный порошок частей лекарственных растений. Иногда в эти смеси вводят эфирные масла и некоторые кристаллические вещества.

Сборы – старейшая и наиболее простая форма использования лекарственных растений, допускающая в домашних условиях приготовления из них различных «чаев» (настоев и отваров), полосканий, припарок, ванн.

В этих случаях дозирование сбора (отмеривание ложкой) возлагается на самого больного. Поэтому в состав сборов некогда не вводят ядовитых лекарственных растений.

Издавна сборами занимались только аптеки, в настоящее время приготовление сборов сосредоточено, в основном, на фармацевтических предприятиях. При заводском производстве сборов совершенствуется качество резки и однородности смешения.

Общие способы приготовления сборов.

В сборах используют: в целом виде – мелкие цветки и цветочные корзинки (например, ромашки), а также некоторые семена и ягоды, в изрезанном или раздробленном виде – все корни, коры, травы, крупные листья и некоторые цветы (липовый цвет), в истолченном или крупноизмельченном виде – плоды, семена, а также хрупкие листья (например, толокнянки). Материал изрезывают в траво- и корнерезках. Для толчения плодов и семян и хрупких листьев применяют дисковые и вальцовые мельницы. Степень измельчения материала бывает разной. Необходимая степень измельчения достигается с помощью вибрационных сит. Пыль отсеивают сквозь сито с отверстиями 0,2 мм.

Основная трудность в приготовлении сборов – равномерное смешение. Смешивание проводят во вращающихся смесителях. Если в состав сборов входят эфирные масла, то их вводят в спиртовом растворе путем опрыскивания перемешивая массе. Если в состав сборов входят соли, то их растворяют в минимальном количестве воды и водят также опрыскиванием. После этого сбор необходимо подсушить – в шкафных и ленточных сушилках. После испарения растворителя, введенные вещества в виде кристаллов прочно удерживаются в складках листьев и цветов, между волосками, которыми покрыта поверхность листьев и цветов. Примешиванием солей к сборам в «сухом» виде этого достигнуть нельзя. В тех случаях, когда листья лишены опушения и не могут удержать кристаллики солей, применяется способ пропитывания водным раствором соли с последующим высушиванием в сушилке.

Многочисленные прописи сборов нормируются ВФС или МРТУ. По назначению среди них различают:

- Сбор грудной;

- Сбор слабительный;

- Сбор желудочный вяжущий;

- Сбор успокоительный;

- Сбор горький;

- Сбор мочегонный;

- Сбор желчегонный;

- Сбор противогеморроидальный;

- Сбор потогонный;

- Сбор поливитаминный;

- Сбор для полоскания;

- Сбор для припарок.

Разнообразие лекарственных растений способствует тому, что для некоторых сборов существует несколько прописей, разных по составу, по одинаковой лечебной направленности. Например, имеется 4 прописи грудного сбора, по 2 прописи слабительного, желудочного, мочегонного, потогонного, витаминного сборов. В настоящее время все чаще входят в лечебную практику многокомпонентные сборы, содержащие 10 и больше ингредиентов.

Упаковка сборов.

Сборы отпускаются в картонных коробках, выложенных внутри пергаментной бумагой или в двойных бумажных пакетах 50; 100; 150 и 200г.

На этикетке указываются состав сбора и способ употребления. Возможен выпуск прессованных сборов.

Порошки – твердые ЛФ для внутреннего и наружного применения, получаемые в результате измельчения и смешения сыпучих лекарственных веществ (одного или нескольких).

Порошки – древнейшая ЛФ, употребляемая еще за 2500-3000 лет до н.э. и не утратила своего значения и до настоящего времени.

При измельчении лекарственных веществ увеличивается их адсорбционная активность и растворяемость. В состоянии порошка ЛП обладают высокой лечебной активностью, поскольку, по мере диспергирования частиц облегчается и ускоряется всасывание растворяемых и особенно трудно растворяемых лекарственных веществ.

Нерастворимые вещества (активированный уголь, висмута нитрат, белая глина, тальк и др.) в состоянии высокой дисперсности в максимальной степени проявляют свое адсорбирующее, обволакивающее и антисептическое действие. Порошки удобны в приеме, легко и точно дозируются, просты в приготовлении.

Недостатки порошков – в результате увеличения за счет измельчения удельной поверхности лекарственного вещества в порошках легко теряют кристаллиз. воду, если они склонны в выветриванию, или быстро отсыревают, если гигроскопичны. Усиливается неблагоприятное воздействие СО2, кислорода, влаги, света, порошки могут приобретать посторонний запах, адсорбируя пары летучих веществ. Всех этих недостатков можно избежать при правильном хранении как исходных ингредиентов, так и самих порошков.

 

Технология порошков.

Включает следующие стадии:

Измельчение, просеивание (в аптеке не применяют), смешивание, дозирование, упаковка.

Измельчение – необходимо не только для достижения большего лечебного эффекта, но и для большего точного дозирования: при измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чего они хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозировании.

В аптечных условиях для порошкования применяются ступки с пестиком. Стуки делаются из фарфора, стекла, агата, чугуна, стали и меди. Наиболее широко применяются фарфоровые ступки, которые выпускаются семи номеров. Фарфор относится к хрупким материалам высокой твердости, устойчивым к истиранию. При измельчении лекарственных веществ небольшая часть их теряется в порах ступки. Заполняет поры ступки только вещество, растираемое первым. Потери веществ за счет «затирания» могут колебаться в широких пределах в зависимости от вида вещества. Приготовление сложных порошков начинается с веществ, имеющих относительно малые потери. В ступке нужно порошковать смесь веществ, а не каждое в отдельности. Измельчая вещества в ступке, держат ее левой рукой, плотно прижимая к поверхности стола. Пестик вращают кистью правой руки без участия локтевого и плечевого суставов. Помимо ступок для измельчения твердых лекарственных веществ пользуются мельницами, в которых измельчения осуществляется лопастными мешалками – ножами (W до 24000 об/мин). Для улучшения порошкования, в случае необходимости, вещество подсушивают в сушильном шкафу при температуре 40 - 50ºC. Труднопорошкуемые вещества измельчают в присутствии спирта или эфира (10 капель спирта или 15 капель эфира на 1 г вещества).

Красящие вещества не растирают первыми.

При порошковании в заводских условиях необходимо учитывать, что, к примеру, для корневища ревеня требуются одни усилия, а для измельчения сахара другие, намного меньшие. Поэтому в первом случаи необходимо молотковая мельница, а во втором – шаровая. Имеет значение и тип корней. Для волокнистых корней один тип машин, а для не волокнистых – другой. Необходимо учитывать и влажность сырья, сырье должно быть обязательно подсушено до W = 6 – 8% (вместо товарной 12 –14%).

Особенности порошкования:

1. Порошкование лекарственных веществ, образуют ядовитую или раздражающую пыль. Применяются наименее пылящие машины – шаровые мельницы. Порошкование ведут в отдельных помещениях. Машины закрывают кожухами. Меры личной безопасности – респираторы, спецодежда.

2. Порошкование с охлаждением (мыло, смолы, восковые твердые жиры) – для увеличения хрупкости веществ. Процесс ведут с подачей холодного воздуха после предварительного охлаждения в холодильнике самих продуктов.

3. Порошкование после предварительного обезжиривания масла, которые ухудшают качество порошков при хранении, удаляют экстракцией бензина.

4. Порошкование с помощью подсобных веществ. Труднопорошкуемые вещества смешиваются с другими веществами, улучшается измельчение. Ваниль + сахар (сахар адсорбирует влагу из ванили). Камфара, борная кислота + спирт, эфир.

Смешивание Основная цель – получение однородной порошковой смеси. Смешивание, как правило, проводят параллельно и измельчением.

Основные правила:

1). Измельчение и смешивание начинается с того вещества, которое < втирается в поры ступки и постепенно добавляют другое вещество;

7) Измельчение и смешивание начинается с крупнокристаллического вещества;

8) Легко распыляющиеся вещества добавляют в последнюю очередь. Гидрофобные вещества (например, тальк) распыляются легче, чем гидрофильные.

9) Измельчение и смешивание начинаются с того лекарственного вещества, которое выписано в < количестве. Однако не забывать при этом, что «затирать» поры ступки необходимо веществом, которое выписано в > количестве. Следует сохранять порядок «от меньшего к большему».

Поскольку при приготовлении сложных порошков измельчат и смешивают – две параллельные операции, смешивание ведут в дезинтеграторах и шаровых мельницах. Наряду с этим для смешивания используются смесители различных конструкций.

Барабанные, ленточные смесители.

Дозирование. Осуществляется 2-мя путями: по массе, по объему. Более точное – по массе. В аптеке – с помощью ручных весов. Объемное дозирование – менее точное, чем по массе, однако, более производительнее. С помощью дозатора ДПР-2. Рассчитан на количество от 0,1 до 2 г.

В заводских условиях операции дозирования и упаковки являются совмещенными. Фасовочные машины работают по объемному и весовому способу. Весовой способ применяется в автоматических весах.

Упаковка порошков - 1) бумажные капсулы: а) проклеенная бумага – для негигроскопичных и нелетучих порошков; б) вощеная и парафинированная бумага (проклеенная бумага, пропитанная воском или парафином) не пропускает влаги – не годится для камфары и ментола, которые растворяются в воске и парафине.

2) целлофан – используется в тех случаях, что и пергаментная бумага, уменьшает влагопроницаемость;

3) флаконы с притертыми пробками – для порошков с летучими веществами;

4) пакеты из полиэтиленовой пленки. После заполнения пакеты запаивают. Однако полиэтилен пропускает йод, камфару и др. летучие вещества.

5) Капсулы желатиновые – для защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта, для прохождения лекарственного вещества в неизменном виде через желудок (панкреатин), для маскировки неприятного запаха или вкуса (хинин, экстракт папоротника мужского и др.).

 

 

Лекция № 9. Таблетки.

Определение. Таблетки – твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде.

По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования – подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования – 1-2%, нитроглицерин).

Первые сведения о таблетках:

1844г. – в Англии заявлен патент на получение таблеток калия гидрокарбоната методом прессования.

1846г. – наложено производство таблеток в США, Франции, Швейцарии, Германии.

1895г. – открыто первое таблеточное производство в России на заводе военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне ЛПО «Прогресс»).

1900г. – первое научное исследование, посвященное таблеткам – диссертация профессора Л.Ф.Ильина.

1901г. – таблетка как дозированная ЛФ включена в Шведскую фармакопею VII.

С этого времени она официально признана во всех странах мира.

В настоящее время таблетки составляют около 80% общего объема ЛФ.

Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер от 3 до 25мм в диаметре. Таблетки диаметром > 25 мм называются брикетами. Таблетки диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества.

Назначение:

1) перорально, всасывается слизистой оболочкой желудка или кишечника;

2) сублингвально – всасывается слизистой оболочкой полости рта;

3) асептически приготовленные и используемые для получения инъекционных растворов или применяемые для имплантации;

4) используемые для приготовления растворов для полосканий, спринцеваний и др.;

5) прессованные уретральные, вагинальные и ректальные ЛФ.

 

Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах). Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;

ж) локализация действия ЛП. Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действие лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Основные требования к таблеткам и теоретические основы таблетирования.

К таблеткам предъявляются 3 основные требования:

1) точность дозирования – однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке; а также правильность веса таблетки;

2) механическая прочность. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. Таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

3) Распадаемость – способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые НТД.

 

Точность дозирования. Зависит от многих условий. Во-первых, от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток.

Во-вторых! Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию!

Гранулирование – процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Невозможно добиться абсолютной однородности гранул, однако, варьируя соотношение фракций гранулята, можно установить оптимальный состав.

Гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы.

Механическая прочность. Ее обуславливает взаимосцепляемость частиц. Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Каков механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело – таблетку? В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10^-6 - 10^-7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Механическая прочность зависит от примененного давления, однако, весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании. Давление называется жестким, если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой.

Давление называется прогрессивным, если оно нарастает постепенно – в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки.

Однако применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними.

Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). И опять прибегают к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу вводить связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ, и проявляется свойство, называемое адгезией, которая обуславливает прилипание частиц друг к другу.

Распадаемость. Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что (-) сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: 1) от количества связывающих веществ. Таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; 3) от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.