Приобретенная Аутоиммунная хроническая гемолитическая анемия

 

Этиология и патогенез. В свете современ­ной иммуногематологии большинство приоб­ретенных хронических гемолитических ане­мий рассматривается с точки зрения аутоиммунизации организма.

Причиной иммунизации могут быть пере­несенные инфекционные, в частности вирус­ные, заболевания (грипп, пневмонии), под влиянием которых образуются аутоантитела, обладающие специфическими агглютинирующими свойствами по отношению к эритро­цитам.

По этиологическому принципу на основе современных представлений, связывающих развитие аутоиммунного гемолиза с реактив­ной или системной гиперплазией иммунокомпетентной клеточной системы (ИККС), различают следующие три большие группы хронических гемолитических анемий: 1) при наиболее злокачественных формах системной гиперплазии ретикулярно-лимфоидных кле­ток — ретикуло-саркомах, острых лейкозах; 2) при относительно «доброкачественных» длительно текущих хронических лимфолей­козах и ретикуло-лимфоматозах (включая микроглобулинемию Вальденстрема) и при состояниях лимфоидной инфильтрации кост­ного мозга, соответствующих старому пред­ставлению lymphadenia ossium, характеризую­щихся полным отсутствием наружных аденопатий и кровяного лимфоцитоза; 3) при больших коллагенозах — системной красной волчанке (СКВ).

В иммунологическом аспекте все вышеука­занные формы по данным Gerbal и соавторов (1967) вызываются иммуноглобулинами либо Ig G, либо Ig M. В этом отношении они отли­чаются от формы гемолитической анемии, вызываемой холодовыми агглютининами. «Идиопатические», т. е. без определенного морфологического субстрата, аутоиммунные гемолитические анемии, по данным тех же авторов, чаще вызываются иммуноглобули­нами типа Ig G, реже типа Ig M.

Аутоиммунные гемолитические анемии не­редко сочетаются с другими формами ауто­иммунной патологии: ревматоидным полиар­тритом, агранулоцитозами, тромбоцитопенической пурпурой (синдромы Фишера—Ивен­са, Мошковица) хронической эритробластопенией, тиреоидитом. Иммунологические про­бы обнаруживают наряду с собственно гемо­литическими, антиэритроцитарными антите­лами антиядерные антитела («лупоциты»), гетеро(противобараньи)антитела, антитиреоглобулины, ревматоидный фактор и другие редкие формы антител.

Общими для всех форм хронических ауто­иммунных гемолитических анемий является благоприятный эффект кортикостероидной терапии. Менее постоянен благоприятный эффект спленэктомии (см. ниже).

Патогенез. Приобретенная аутоагрессивная гемолитическая болезнь обусловливается на­личием в сыворотке больного неполных аутоагглютининов, возникающих в резуль­тате аутоиммунизации организма по отноше­нию к антигенам собственных эритроцитов, и вторичным усилением эритрофагоцитарной активности ретикуло-гистиоцитарной систе­мы, главным образом селезенки. В послед­ней происходит эритролиз — окончательный распад эритроцитов, предварительно агглютинированных в глубоких капиллярах раз­личных органов и тканей, где отмечается особенно замедленный ток крови.

До сих пор не существует единого мнения по вопросу о сущности аутоагрессивного ге­молитического процесса.

Не вполне изучен еще и механизм распада и растворения эритроцитов. По мнению боль­шинства авторов, содержащиеся в крови больного антиэритроцитарные глобулины, или блокирующие антитела (называемые также неполными, слабыми агглютининами), повреждают эритроциты и подготовляют их к захвату тканевыми, главным образом селе­зеночными, макрофагами. В последних про­исходят окончательное разрушение (рексис) и растворение (лизис) эритроцитов.

Аутоиммунный генез приобретенных гемолитических анемий подтверждается много­численными исследованиями, проведенными на основе предложенных Coombs и сотрудни­ками тестов, открывающих наличие в орга­низме неполных (блокирующих) антиэритроцитарных антител.

Реакция Кумбса основана на том, что аутоиммунные антитела, как и все антитела, относятся к глобулинам. Поэтому, если сме­шать эритроциты больного, на поверхности которых фиксированы аутоиммунные анти­тела, со специфической антиглобулиновой сывороткой, последняя вызовет преципита­цию глобулинов (антител), а с ними и эри­троцитов.

Антиглобулиновая сыворотка получается путем иммунизации кролика глобулинами человека. Содержащиеся в такой сыворотке видоспецифические («противочеловеческие») антитела могут адсорбироваться отмытыми эритроцитами человека:

Различают прямую и непрямую пробы Кумбса (см. рис. 4).

Положительный результат прямой пробы Кумбса доказывает присутствие «блокирую­щих», т. е. фиксированных на эритроцитах больного, антител глобулиновой природы, которые преципитируются in vitro специаль­но приготовленной антиглобулиновой (кро­личьей) сывороткой. Отрицательный резуль­тат прямой пробы Кумбса не исключает иммунной природы гемолитической болезни. Он лишь означает, что в момент выполнения пробы на поверхности эритроцитов больного нет фиксированных (блокирующих) антител, но при этом в плазме больного могут нахо­диться свободные агглютинины (конглютинины). Для обнаружения последних применя­ется непрямая проба Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заклю­чается в том, что при ее помощи обнаружи­ваются те антиэритроцитарные глобулины (конглютинины), которые на данном этапе не фиксированы на поверхности эритроци­тов, но содержатся в плазме больного и по­тенциально, при наличии благоприятствую­щих факторов, способны реализовать бло­каду эритроцитов и их гемолиз. Принцип «улавливания» имеющихся в плазме конглю­тининов, resp. потенциальных аутогемолизинов, состоит в том, что сыворотку больного приводят в соприкосновение с нормальными (донорскими) эритроцитами, чтобы послед­ние как бы «переняли на себя» конглютини­ны больного. В дальнейшем с этими обрабо­танными сывороткой больного и таким обра­зом «блокированными» донорскими эритро­цитами производят обычную прямую пробу Кумбса. Отрицательный результат непрямой пробы Кумбса означает отсутствие свобод­ных конглютининов в плазме больного. В редких случаях, однако, встречаются исключения из этого правила. Это бывает в тех случаях, когда эритроциты донора по каким-то точно еще не установленным при­чинам не фиксируют содержащихся в плаз­ме больного конглютининов.

Свойство крови некоторых доноров давать отрицательную непрямую пробу Кумбса даже при наличии в плазме больного антиэритроцитарных глобулинов (дающих с эри­троцитами обычных доноров положительную пробу Кумбса) может быть использовано для практических целей переливания крови больным с приобретенными гемолитически­ми анемиями (см. ниже — Лечение).

Антиэритроцитарные антитела продуциру­ются в органах ретикуло-гистиоцитарной си­стемы, главным образом в селезенке. Отсюда вытекает роль гиперплазии селезенки («ги­перспленизма») в развитии и формировании приобретенных гемолитических анемий, а следовательно, и показания к удалению селезенки при этих состояниях.

Аутоагрессивные гемолитические анемии встречаются в любом возрасте.

Клиническая картина. По сравнению с врожденной формой приобретенная форма гемолитической болезни протекает тяжелее и характеризуется более выраженной ане­мией.

О лицах, страдающих приобретенной гемо­литической болезнью, можно с полным пра­вом сказать, что они более больны, чем желтушны. Желтуха обычно едва выражена; правильнее говорить о субиктеричности по­кровов и слизистых. Гемолитический харак­тер желтухи доказывается симптомами по­вышенного образования и экскреции кровя­ных пигментов.

Селезенка, как правило, увеличена, плотна и болезненна. Иногда пальпаторно и аускультативно определяется шум трения селезенки — признак периспленита. Печень в период обострения обычно увеличе­на, болезненна. Нередко у больных появля­ются симптомы печеночной колики, но вооб­ще образование пигментных камней при при­обретенной гемолитической желтухе наблю­дается значительно реже, чем при врожден­ной форме.

Болезнь характеризуется длительным те­чением и наклонностью к обострению под влиянием различных факторов: интеркурретных инфекций, интоксикаций, у жен­щин — беременности и пр. Обострение бо­лезни сопровождается повышением темпера­туры; в латентном периоде болезни также наблюдаются повышения температуры до субфебрильных цифр.

Картина крови. Изменения крови обнару­живают периодические колебания. В период обострения отмечается анемия, более выра­женная, чем при врожденной форме. В отли­чие от врожденной формы, при приобретен­ной гемолитической желтухе сфероцитоз эритроцитов не выражен.

Резистентность эритроцитов в одних слу­чаях нормальная или слегка понижена, в других — повышена. Иногда наблюдается феномен аутоагглютинации эритроцитов. Со стороны белой крови чаще отмечается лей­копения (гранул оцитопения), реже — уме­ренный лейкоцитоз. Костномозговой пунктат дает картину интенсивной эритронормобластической реакции, особенно в периоды ге­молитических кризов.

Патологоанатомическая картина. В основ­ном патологоанатомические изменения соот­ветствуют тем, которые обнаруживаются при врожденной форме гемолитической болезни (см. ниже); в селезенке отмечаются инфарк­ты, перисплениты, тромбозы вен. Отложение кровяного пигмента (гемосидерина) наблю­дается не только в селезенке, печени, кост­ном мозгу, но и в почках.

Микроскопически в селезенке находят ги­перплазию элементов РГС наряду с выра­женной макрофагальной реакцией. Гиперпла­зия лимфоидно-ретикулярных клеток — «иммуноцитов» — в отличие от системной патологии — лимфоретикулоза — носит ограниченный, реактивный характер. Вместе с тем можно полагать, что гиперплазия «иммуноцитов» и является тем материаль­ным субстратом, который обусловливает продукцию иммунных антител, обнаруживае­мых при помощи проб Кумбса.

Диагноз. Диагноз приобретенной аутоагрессивной гемолитической болезни ставится на основании признаков повышенного гемолиза (гемолитическая желтуха, анемия) при от­сутствии выраженных аномалий со стороны эритроцитов (микросфероцитоза, овалоцитоза и т. п.), наличии увеличенной селезенки и присутствии в крови аутоагглютининов, обнаруживаемых при помощи специфиче­ских проб Кумбса.

Прогноз. Предсказание менее благоприят­но, чем при врожденной форме гемолитиче­ской болезни, хотя гемолитические явления и компенсируются повышенной регенерацией эритроцитов в костном мозгу.

Лечение. Терапия приобретенных форм ге­молитической болезни представляет для клиницистов сложную задачу. Обычные антианемические средства, витамин B12, фолиевая кислота и железо — неэффек­тивны.

Переливания крови хотя и не являются противопоказанными, но, как правило, мало эффективны, так как перелитые эритроциты очень быстро разрушаются в организме больного, главным образом в селезенке. В результате переливания крови (эритроцитной массы) нередко возникает бурная реак­ция с усилением явлений гемолиза.

Ускоренное разрушение перелитых эритро­цитов в организме при гемолитической бо­лезни объясняется вторичным гиперсплениз­мом, т. е. повышенной кроворазрушающей функцией селезенки (см. выше). Имеет зна­чение и наличие в сыворотке больного так называемых неполных (слабых) агглютини­нов, или конглютининов, которые фиксиру­ются перелитыми эритроцитами, вследствие чего последние становятся более подвержен­ными гемолизу в условиях селезеночного кровообращения. Чтобы избежать гемолиза перелитой крови, было предложено предва­рительно проверять индивидуальную совме­стимость донорских эритроцитов на основе непрямой пробы Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заклю­чается в том, что она позволяет определить, фиксируют ли эритроциты донора конглюти­нины реципиента. Эритроциты, фиксирую­щие конглютинины, после переливания бы­стро подвергаются лизису. Напротив, эритро­циты, не связывающие конглютинины, не подвергаются быстрому лизису; их пребы­вание в крови реципиента должно соответ­ствовать нормальному сроку.

По данным Ю. И. Лорие, переливание эри­троцитов, полученных от специально подо­бранных на основе непрямой реакции Кумб­са доноров, сократило частоту реакций с 42 % (наступавших при гмотрансфузиях без спе­циального подбора доноров) до 8%.

Новые возможности успешного лечения гемолитических анемий, главным образом их приобретенных форм, связанных с аутоиммунизацией организма по отношению к анти­генам собственных эритроцитов, появились в связи с открытием кортикостероидных гормонов, снижающих реактивность орга­низма и уменьшающих интенсивность имму­нологических процессов. Методика лечения и дозировка препаратов зависят от стадии бо­лезни и степени гемолиза. В острой стадии, на высоте гемолитического криза, рекомен­дуются большие дозы: 200—300 мг гидрокортизона в инъекциях, или 60—80 мг (из ра­счета 1 мг на 1 кг веса) преднизона (преднизолона) в день. По мере наступления ремис­сии дозы указанных препаратов уменьшают до 100—150 мг гидрокортизона и 30—40 мг преднизона в день.

Условием эффективности гормональной те­рапии, помимо достаточной дозировки, явля­ется ее длительность. Следует помнить, что с отменой гормональных препаратов может вновь возникнуть обострение гемолитиче­ского процесса, поэтому лечение в указан­ных выше поддерживающих дозах следует применять непрерывно в течение длитель­ного времени, в отдельных случаях — в те­чение 2—3 месяцев и более до наступления полной клинической и гематологической ре­миссии. Критерием не только клинико-гематологической, но и биологической ремиссии является снижение титра аутоагглютининов в крови и негативация пробы Кумбса — ее переход из положительной в отрицательную.

Во избежание явлений гиперкортицизма длительное применение кортикостероидных гормонов необходимо сочетать с назначением солей калия и андрогенов анаболического действия (метиландростенолон, метандростендиол, неробол).

Благоприятные результаты лечения при­обретенной гемолитической анемии гормо­нальными препаратами в настоящее время ограничивают показания к спленэкто­мии, оказавшейся при данной форме менее эффективной, чем при врожденной.

По статистическим данным, собранным у 17 авторов Dausset, спленэктомия в случаях приобретенной гемолитической болезни эф­фективна лишь в 50% случаев (у 66 больных из 120), причем наступает либо полное кли­ническое и иммунобиологическое выздоров­ление, либо только клинико-гематологическая ремиссия при сохранении аутоагглюти­нинов в крови (пробы Кумбса остаются по­ложительными).

Аналогичные результаты по материалам ЦОЛИПК представлены Ю. И. Лорие: из 14 больных приобретенной иммуногемолитической анемией, подвергнутых спленэктомии, лишь у 7 была получена нестойкая, с сохра­нением положительной реакции Кумбса, клинико-гематологическая ремиссия.

Показаниями к спленэктомии следует счи­тать упорно рецидивирующие случаи болез­ни, не поддающиеся гормональной терапии, протекающие с выраженной спленомегалией и картиной гиперспленизма, т. е. усиленной гемолитической активности селезенки.

В определении последней главная роль принадлежит методам радиоизотопной инди­кации, позволяющим конкретизировать срав­нительные масштабы деструкции («секве­страция») эритроцитов в селезенке.

Первоначально для определения селезе­ночного «индекса секвестрации» эритроцитов пользовались соотношением радиоактивности селезенка/печень (сокращенно С/П), т. е. соотношением сцинтилляционных им­пульсов, получаемых с помощью радиометрического счетчика над селезенкой и над печенью после введения больному собствен­ных эритроцитов, меченных Сr⁵¹. Нормальное соотношение С/П составляет 0,9—1,1 (в среднем 1). Повышение этого показателя до 2,0—2,5 и выше, по мнению авторов, рас­сматривается как показатель усиленной сек­вестрации в селезенке. На практике, однако, оказалось, что соотношение С/П отражает в основном степень кровенаполнения селе­зенки, ее застойный, конгестивный характер и не всегда соответствует ее гемолитической активности.

Поэтому в настоящее время более принято пользоваться селезеночным индексом секве­страции (СИС), предложенным Jandl и соав­торами (1955). Для определения данного индекса производят подсчеты сцинтилляций над селезенкой и над сердцем после введения в кровь исследуемого меченных Сr⁵¹ эритро­цитов. Первый подсчет производят через полчаса после введения меченых эритро­цитов, последующие подсчеты — повторно через каждые 2—3 дня до периода биологи­ческого полувыведения радиоактивного хро­ма из организма больного (T_1/2). Разница соотношении радиоактивности селезёнка/сердце, полученных в день введения Сг⁵¹ и в день, соответствующий Т_1/2 обозначается как селезеночный индекс секвестра­ции (СИС).

Пример. Соотношение селезёнка/сердце в день опыта составило 3:1. В день, соответствующий T_1/2, это соотношение равнялось 4,5:1. Отсюда вычисляют селезеночный индекс секвестрации:

[СИС=4,5—3]-100, т.е. 150.

В норме СИС равен 60. Увеличение его до 100 является признаком умеренного усиле­ния секвестрационной способности селезенки, а свыше 100 — резкого усиления секвестра­ции эритроцитов в селезенке,

 

 

ГЕМОГЛОБИНУРИИ

 

Гемоглобинурия, т. е. появление гемоглоби­на в моче, является симптомом остро раз­вившегося массивного внутрисосудистого ге­молиза.

Гемоглобинурии предшествует гемоглобинемия, но гемоглобинемия не всегда сопро­вождается гемоглобинурией. Для преодоле­ния почечного порога необходимо, чтобы концентрация свободного гемоглобина в кро­ви была достаточно высокой — свыше 100 мг%, что может иметь место в том слу­чае, когда в организме наступает внезапный распад не менее 1/60 (около 2%) общего ко­личества крови.

Согласно современным взглядам, почечный порог для гемоглобина является величиной переменной, зависящей от связывающей спо­собности гаптоглобина — плазменного белка из группы a₂-глобулинов. Гаптоглобин, содержащийся в 100 мл плазмы, может свя­зать около 125 мг гемоглобина, следователь­но, при нормальном содержании гаптогло­бина в мочу проходит лишь избыток гемо­глобина, превышающий 125 мг%. Нужно, однако, считаться с возможностью появле­ния гемоглобинурии и при меньшей концен­трации гемоглобина в плазме крови в случае гипогаптоглобинемии, ведущей к снижению гемоглобинсвязывающей емкости плазмы. Содержание гаптоглобина в плазме снижа­ется в период острого гемолитического криза с гемоглобинурией и возвращается к нор­мальному уровню через неделю после пре­кращения гемолиза.

Гемоглобинурия может появляться и без гемоглобинемии в тех случаях, когда распад эритроцитов происходит на уровне почек.

Гемоглобинурия может быть однократной, симптоматической или периодически повто­ряющейся — в последнем случае она носит название пароксизмальной.

Многообразие этиологических и патогене­тических факторов, участвующих в развязы­вании гемоглобинурии, можно выразить в следующей схеме, которую мы предлагаем в качестве рабочей классификации.