Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (гемолитическая болезнь От охлаждения)

 

Это сравнительно редкое заболевание ха­рактеризуется острым, на фоне полного здо­ровья, развитием гемоглобинурии в резуль­тате охлаждения тела.

Этиология. Чаще всего пароксизмальная гемоглобинурия возникает в связи с перене­сенными инфекционными заболеваниями. Этиологическая роль сифилиса — врожден­ного или приобретенного — в ряде случаев несомненна. Следует учесть, однако, что острые гемолитические процессы нередко дают положительную реакцию Вассермана.

Появление в сыворотке крови холодовых аутоагглютининов (гемолизинов) ставят в связь, в частности, с вирусной (гриппозной) пневмонией, когда титр агглютининов дости­гает очень высоких цифр. Агглютинины воз­никают на 2-й неделе пневмонии и держатся до 10 месяцев по выздоровлении. В невысо­ком титре (1:8) холодовые агглютинины обнаружены в сыворотке крови у большин­ства здоровых людей.

В нормальных условиях адсорбция агглю­тининов эритроцитами имеет место исклю­чительно in vitro при температуре ниже 15° (первая, «холодная», фаза). При нагревании до 37° в присутствии комплемента наступает гемолиз (вторая, «теплая», фаза). В патоло­гических случаях агглютинины проявляют сродство к эритроцитам при температуре, близкой к температуре человеческого тела (37°). При этом происходит феномен аутоагглютинации, resp. панагглютинация (так как агглютинируются эритроциты всех групп), с последующим гемолизом.

Патогенез. Причины пароксизмальной холодовой гемоглобинурии заключаются во внутрисосудистом гемолизе, провоцируемом охлаждением при наличии в крови так назы­ваемых двухфазных патологических аутогемолизинов Donath—Landsteiner. Связь при­ступа с охлаждением отличает пароксиз­мальную холодовую гемоглобинурию от дру­гих форм гемоглобинурии (в частности, от пароксизмальной ночной гемоглобинурии при болезни Маркиафава) (см. ниже).

Клиническая картина. Клиника острой формы гемолитической болезни от охлажде­ния напоминает остроинфекционное заболе­вание, характеризующееся приступами озно­ба с повышением температуры до 38—40°, рвотой, схваткообразными болями в животе (главным образом в обоих подреберьях) и в поясничной области, желтушностью склер и кожи, увеличением печени и селезенки.

Нередко болезнь диагностируют как желчно-каменную болезнь, малярию, острый живот, пищевую интоксикацию и т. п. Появлению гемоглобинурии сопутствуют пояснично-крестцовые боли, высокая температура, рвота. Моча во время приступа интенсивно окрашена — от темно-вишневого до корич­невого, почти черного цвета; в осадке обна­руживаются глыбки гемоглобина (метгемоглобина) и гемоглобиновые цилиндры при отсутствии эритроцитов. Через несколько часов после приступа моча становится свет­лее, гемоглобин исчезает.

После пароксизма гемолиза развивается картина острой гемолитической желтухи, обнаруживается увеличение печени и селе­зенки. Одновременно развивается картина острой гемолитической анемии со снижением гемоглобина в отдельных случаях до 10 еди­ниц и признаками регенерации эритроцитов (полихроматофилия, ретикулоцитоз). В сыво­ротке крови определяют повышенное содер­жание «непрямого» билирубина и свободный гемоглобин.

В период гемолитического криза отмеча­ются нейтрофильный лейкоцитоз, анэозинофилия и лимфопения. В дальнейшем, парал­лельно с развитием анемии, развиваются преходящая тромбоцитопения и лейкопения. Последнюю связывают с фагоцитозом эри­троцитов (сенсибилизированных аутоагглютининами DL) нейтрофилами и моноцитами, скапливающимися в капиллярах внутренних органов.

В период между гемолитическими кризами симптомы повышенного гемолиза либо пол­ностью исчезают, либо становятся менее вы­раженными. Иногда заболевание, начинаясь исподволь, протекает по типу хронической гемолитической болезни, отличительной осо­бенностью которой является связь обостре­ния с моментом охлаждения и наличие в сы­воротке крови холодовых аутогемолизинов.

В отдельных случаях высокая концентра­ция аутоагглютининов, не приводя к гемоли­зу, вызывает феномен внутрисосудистой аутоагглютинации эритроцитов.

Клинически этот феномен проявляется своеобразным локальным цианозом, преиму­щественно нижних конечностей, который не­редко провоцируется охлаждением и исче­зает под влиянием тепла. Наличием в сыво­ротке крови холодовых агглютининов с вы­соким титром в настоящее время пытаются объяснить внутрисосудистое образование тромбов при синдроме Рейно, облитерирующем тромбангиите и тому подобных сосуди­стых заболеваниях. Из сказанного следует, что для возникновения гемолитического кри­за от холодовых агглютининов необходимы два условия: 1) наличие достаточно высокого титра аутоагглютининов; 2) разрешающий фактор в виде охлаждения.

Наряду с классической формой пароксиз­мальной гемоглобинурии, известной уже дав­но, описаны (Е. Л. Назаретян) менее выра­женные формы гемолитической болезни от охлаждения, протекающие без гемоглобин­урии.

Диагноз. Диагноз болезни ставится на основании наличия в крови холодовых ауто­гемолизинов. Присутствие аутогемолизинов в крови больного может быть обнаружено при помощи пробы с охлаждением (проба Доната—Ландштейнера).

Существуют различные модификации этой про­бы. Наиболее простая проба состоит в том, что 2—3 мл свернувшейся крови больного в пробирке погружают на 10 минут в тающий лед, после чего на 30 минут переносят в водяную баню. При нали­чии аутогемолизинов DL наступает гемолиз.

Вне обострений болезнь распознается с трудом. Диагноз ставится по анамнестиче­ским данным, подкрепленным положитель­ным результатом холодовых проб.

Прогноз. Предсказание благоприятное. Пос­ле окончания приступа гемоглобинурии на­ступает обычно полное клиническое выздо­ровление с исчезновением холодовых агглю­тининов.

Лечение. Терапия гемоглобинурийного при­ступа симптоматическая. Рекомендуются по­кой, антиспазматические средства (атропин, папаверин), хлористый кальций (10% раствор внутрь), внутривенные вливания аскорбино­вой кислоты (5—10 мл 5% раствора). При развитии малокровия показано переливание крови или эритроцитной массы (150—200мл).

Профилактика. Профилактические меры предупреждения приступа вытекают из про­воцирующей роли охлаждения. Вне приступа рекомендуется проводить закаливание орга­низма по общим правилам.

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОСТОЯННОЙ ГЕМОСИДЕРИНУРИЕЙ И ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ (ПНГ). БОЛЕЗНЬ МАРКИАФАВА

 

Заболевание является особой формой хро­нической гемолитической анемии, характери­зующейся внутрисосудистым гемолизом. От­личительной особенностью болезни служит постоянное выделение с мочой гемосидерина, а временами и свободного гемоглобина.

Болезнь встречается преимущественно у лиц среднего возраста (20—40 лет). Характе­ризуется хроническим циклическим течением с наклонностью к обострениям под влиянием различных экзогенных и эндогенных факто­ров. Наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относи­тельно благоприятно — длительностью до 32 лет. Имеются даже единичные наблюде­ния выздоровления от болезни Маркиафава.

Клиническая картина. Клиника болезни Маркиафава складывается из проявлений тяжелой гемолитической анемии, постоянной гемосидеринурии с периодическими гемоглобинурийными кризами, гемолитической жел­тухи и сосудистых тромбозов. Жалобы боль­ных общего характера: слабость, головокру­жения, одышка, сердцебиения, головные боли и повышенная утомляемость — обусловли­ваются выраженностью анемии. Другие жа­лобы: боли в пояснице, абдоминальные боли, темная моча, рвота, озноб, коллапс — связа­ны с гемоглобинурийными и тромботическими кризами.

Специфическим проявлением болезни Мар­киафава является пароксизмальная ночная гемоглобинурия. На этом основании принято обозначать болезнь, как ПНГ. Следует, однако, помнить, что это на­звание отражает лишь наиболее выраженную степень гемолиза, проявляющуюся в виде гемоглобинурийных кризов, частота которых весьма вариабильна. В клинической прак­тике нередко наблюдаются случаи, проте­кающие с длительными — помногу меся­цев — «светлыми» (в буквальном смысле слова) интервалами, когда единственным до­стоверным клиническим симптомом болезни является почти постоянная гемосидеринурия. Если не учитывать этого обстоя­тельства, то болезнь будет не распознана в течение длительного времени, до тех пор, пока не выявится типичный пароксизм ноч­ной гемоглобинурии. Поэтому название ПНГ, хотя и отражает весьма яркий момент кли­нической картины рассматриваемого заболе­вания, для болезни, отличающейся по суще­ству необычайно длительным, хроническим течением, может быть принято лишь услов­но, для краткости обозначения.

Генез ночной гемоглобинурии объясняется физиологическим ацидозом, на­ступающим во время сна, и активацией в ночное время свертывающей и пропердиновой систем крови, провоцирующих ге­молиз.

Связь внутрисосудистого гемолиза с со­стоянием физиологического ацидоза во время сна ярко демонстрируется следующим опы­том: если изменить ритм сна и бодрствова­ния, то изменится и ритм выведения кровя­ных пигментов с мочой — в случае гемоли­тического криза ночная гемоглобинурия ста­новится дневной.

Из физиологии известно, что гемоглобин, поступающий из распавшихся эритроцитов непосредственно в кровь, соединяется со спе­цифическим белком — носителем из группы a-глобулинов — гаптоглобином. В ре­зультате возникает крупномолекулярный комплекс гемоглобин—гаптоглобин (мол. вес 310000), не проходящий через по­чечный фильтр.

По данным современных исследователей, у здоровых лиц в сосудистом русле распа­дается около 10% эритроцитов циркулирую­щей крови. В нормальных условиях в плаз­ме содержится 1—4 мг% гемоглобина.

Физиологическая роль гаптоглобина заключается в связывании этого.небольшого количества гемоглобина, чем предупрежда­ются потери гемоглобина с мочой и развитие гемосидероза почек. Дальнейший метаболизм гемоглобина плазмы осуществляется в клет­ках ретикуло-гистиоцитарной системы, глав­ным образом печени, по типу внутриклеточ­ного гемоглобинолиза.

Гемоглобинсвязывающая способность гап­тоглобина (при нормальном содержании по­следнего) такова, что гемоглобин плазмы на­чинает проходить через почечный фильтр при концентрации, превышающей 135 мг%.

Как показали исследования современных авторов, при болезни Маркиафава отмеча­ется резкое снижение гаптоглобина (гипогаптоглобинемия).

Поэтому у больных ПНГ прохождение ге­моглобина в мочу — гемоглобинурия может иметь место и при невысокой концентрации гемоглобина в плазме — не более 30—50 и даже 22 мг% (И. Ф. Корчмару).

Появление в плазме свободного гемоглоби­на, не связанного гаптоглобином, ведет к про­хождению гемоглобина через клубочковый фильтр. Образующийся на уровне эпителия почечных канальцев гемосидерин выделяется с мочой — таков механизм гемосидеринурии как постоянного симптома неинтенсивного внутрисосудистого гемолиза, В моче гемоси­дерин обнаруживается в виде золотисто-коричневатых зерен и глыбок, обычно вклю­ченных в почечные эпителиальные клетки и цилиндры и дающих положительную реак­цию на железо при прибавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образу­ется берлинская лазурь).

При более значительной степени гемоглобинемии, достигающей 100—150 (в среднем 135) мг%, канальцевая реабсорбция оказыва­ется недостаточной и гемоглобин появляется в моче — возникает гемоглобинурия, свой­ственная массивному внутрисосудистому распаду крови (рис. 54, а, б, в).

Таким образом, усиление внутрисосуди­стого гемолиза проявляется вначале повы­шением гемоглобинемии, затем выделением с мочой гемосидерина и, наконец, гемоглобинурией. Одновременно с гемоглобинурией наблюдается иногда и гематурия, т. е. выде­ление выщелоченных и поврежденных эри­троцитов.

Характерной особенностью болезни Мар­киафава является возникновение обострений под влиянием самых различных факторов: (интеркуррентные инфекции, переливания крови, лекарственные препараты — железа, мышьяка, витамины, вакцины, аспирин, хи­нин, камполон, сода, нитриты): менструации, алкоголь, психическое и физическое пере­утомление, оперативные вмешательства, пи­щевые нагрузки (мясо, рыба) и даже прием кортикостероидов (!). Наиболее сильным про­воцирующим влиянием обладают инфекции, гемотрансфузии и стимуляторы эритропоэза.

В отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии пароксизмальная ночная ге­моглобинурия, как правило, не провоциру­ется холодом.

Гемоглобин распавшихся эритроцитов, не прошедший через почечный фильтр (реабсорбировавшийся на уровне почечных ка­нальцев), подвергается в органах ретикуло-гистиоцитарной системы расщеплению до конечных безжелезистых продуктов — били­рубина и уробилина. Результатом этого про­цесса является развитие желтухи гемолити­ческого типа.

В крови отмечается периодически повы­шенная непрямая билирубинемия и постоян­но — гемоглобинемия. Плейохромия желчи и испражнений выражена в меньшей степе­ни, чем при других гемолитических анемиях, так как выделение пигментов (гемоглобина) происходит преимущественно с мочой. Все эти симптомы усиливаются в периоды гемо­литических кризов.

 

 

Рис. 54. Патофизиология гемосидеринурии и гемоглобинурии (по Казалю).

а — в нормальных условиях в плазме крови ничтожные следы свободного гемоглобина, не пропускаемые почечным фильтром; б — гемосидеринурия. При гемоглобинемии меньше 1,35 г/л часть гемоглобина, проходящая через почеч­ные клубочки на уровне канальцев, полностью подвергается реабсорбции. В результате возникает гемосидероз эпите­лия почечных канальцев и в моче появляется гемосидерин; в — гемоглобинурия. При гемоглобинемии выше 1,35 г/л гемоглобин, подвергающийся обратному всасыванию на уровне почечных канальцев, полностью «насыщает» эпите­лиальные клетки. Излишек гемопобина выделяется с мочой, придавая ей черноватый цвет. Из реабсорбированного на уровне канальцев гемоглобина образуется гемосидерин. Часть его, теряя железо, превращается в билирубин, посту­пающий в кровь и дающий картину гемолитической желтухи.

 

 

В связи с гемоглобинурийными кризами состояние больных резко ухудшается: ане­мия и желтуха усиливаются, развивается цианоз, больные впадают в коллаптоидное состояние; в редких случаях наступает смер­тельный исход при явлениях анемической комы в период так называемых арегенераторных кризов. Обычно же вслед за гемоглобинурийным кризом наблюдается регене­рация крови и наступает состояние субком­пенсации — анемия и желтуха полностью не исчезают. Вне приступов гемоглобинурии больные бледны и несколько иктеричны.

Спленомегалия нехарактерна для болезни Маркиафава. Лишь на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза наблюдается умерен­ное преходящее увеличение печени и селе­зенки. В отдельных случаях, осложненных тромбозами в системе воротной и селезеноч­ной вен, отмечается более стойкое увеличе­ние селезенки. Последняя может быть уве­личенной и в связи с развитием посттрансфузионного гемосидероза.

Несмотря на постоянное выделение почка­ми гемосидерина, концентрационная и выде­лительная функции почек в большинстве случаев не нарушаются.

Травматизация мочевых путей продуктами кровяного распада создает благоприятную почву для развития в них инфекции, что в некоторых случаях, при снижении иммун­ной сопротивляемости организма, может слу­жить причиной развития сепсиса и гибели больных. В других Случаях осложнение бо­лезни пиелонефритом приводит к развитию почечной недостаточности.

Редким осложнением (по данным Г. Б. Берлинера, у 2 из 72 больных) является возни­кающая на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза «гемолитическая почка» с развитием преходящей острой анурии и азотемии.

Более постоянным симптомом является увеличение печени. Возникновение гепато­мегалии связано в основном с дистрофиче­скими изменениями, а также с застойными явлениями на почве анемической миокардиодистрофии. Имеют значение и сосудистые тромбозы в системе портальной вены и во внутрипеченочных (центральных, дольковых) и печеночных венах. Известны случаи развития портального цирроза печени, а так­же синдрома Хиари (на почве тромбоза пе­ченочных вен). В некоторых случаях, реже, чем при других формах гемолитической ане­мии, болезнь осложняется холелитиазом.

В период гемолитических кризов у боль­ных нередко наблюдаются абдоминальные боли, связанные, по-видимому, с тромбозами мелких сосудов брюшной полости и дающие картину «острого живота», что в некоторых случаях служило поводом к неоправданному оперативному вмешательству.

Реже, чем при других формах гемолитиче­ской анемии, наблюдаются трофические язвы нижних конечностей, развивающиеся вслед­ствие тромбозов периферических сосудов.

Опасным осложнением болезни являются тромбозы мозговых сосудов, дающие картину инсульта, иногда с летальным исходом (Ю.И.Лорие, 1964).

Как факт, заслуживающий внимания, сле­дует отметить относительно хорошую пере­носимость беременности и родов женщина­ми, больными ПНГ (И. Ф. Корчмару, 1966). Crosby (1953) наблюдал даже уменьшение симптомов гемолиза в последние месяцы бе­ременности.

Картина крови. Имеется выраженная ане­мия: количество эритроцитов падает до 2 000 000 и ниже. Анемия носит нормохромный или слегка гиперхромный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Средний объем эритроцитов увеличен, ретикулоцитоз в период гемолитических кризов повышен; напротив, в период арегенераторных кризов отмечается ретикулоцитопения.

Эритроциты при ПНГ на обычных пре­паратах крови, рассматриваемых в оптиче­ском микроскопе, не представляют каких-либо существенных изменений; средний диа­метр эритроцитов 7,5—8 мкм, т. е. соответствует нормомакроцитозу.

Осмотическая резистентность эритроцитов перед кризами слегка пониже­на, а после гемолитического криза, как и при других гемолитических анемиях, может стать повышенной, что свидетельствует о на­личии при болезни Маркиафава двух попу­ляций эритроцитов — «старой», менее стой­кой, подвергающейся гемолизу, и «новой», более стойкой.

Белая кровь характеризуется лейкопе­нией, уменьшением количества сегменто­ядерных нейтрофилов; при инфекционных осложнениях развивается палочкоядерный сдвиг. Количество кровяных пласти­нок несколько понижено. Сравнительно редко наблюдается выраженная тромбоцито­пения, сопровождающаяся кровотечениями.

Более частым осложнением болезни явля­ются сосудистые тромбозы и эмболии, воз­никающие в связи с тромбированием мелких сосудов стромой гемолизированных эритро­цитов. Известное значение имеют повышение свертываемости крови за счет выхода в кровь тромбопластического фактора из ге­молизированных эритроцитов (а также тром­боцитов) и угнетение фибринолитической активности плазмы.

При тяжелом и длительном течении забо­левания вследствие значительных потерь железа с мочой, достигающих в день 20 мг, что в 10 раз превышает пищевой рацион же­леза, наступает истощение тканевых запасов железа — развивается гипосидероз. При этом анемия приобретает железодефицитный характер: цветной показатель уменьшается до 0,5—0,6. Уровень железа плазмы вне кри­за снижается до 14 мг% и меньше (в период криза может наблюдаться временная гиперсидеремия — до 210 мг%). В редких случаях у больных наблюдаются даже pica chlorotica. Железосвязывающая способность плазмы (определяемая по уровню трансферрина) Снижена.

Таким образом, своеобразие обмена железа при ПНГ состоит в том, что, несмотря на по­стоянный, приобретающий временами харак­тер «кризов» гемолиз, у больных в силу утечки железа из организма («железный диабет»), как правило, гемосидероза органов (за исключением почек) не наблюдается, притом даже в тех случаях, когда произво­дятся многочисленные — до 200 (!) и боль­ше — переливания крови.

Костномозговое кроветворение характери­зуется выраженной эритронормобластической гиперплазией. В этом отношении крове­творение при болезни Маркиафава принци­пиально ничем не отличается от кроветворе­ния при других гемолитических анемиях. Однако длительный хронический характер заболевания и частые пароксизмы гемоглобинурии, предъявляющие повышенные тре­бования к костному мозгу, в конечном итоге приводят к выраженному истощению по­следнего, что проявляется в развитии панцитопении. Изредка возникают так называемые апластические, вернее арегенераторные, кризы. Костный мозг в этих слу­чаях обнаруживает картину либо изолиро­ванной эритробластопении и даже эритробластофтиза (что соответствует понятию «парциальной» аплазии кроветворения), либо тотального миелопареза. При этом резко на­растает анемия, развивается лейкопения и тромбоцитопения; количество ретикулоцитов может снизиться до полного аретикулоцитоза. Нередко развиваются инфекционно-септические агранулоцитарные осложнения и кровоточивость. Острые арегенераторные кризы при ПНГ, как и при других гемолити­ческих анемиях, обратимы. Нарастание числа лейкоцитов и тромбоцитов за несколько дней до появления ретикулоцитов свидетельствует об окончании арегенераторного криза и во­зобновлении гемопоэза. Костный мозг обыч­но регенерирует быстро — в этом принци­пиальное отличие арегенераторных кризов от истинно апластических состояний.

Патологоанатомическая картина. Патолого­анатомические изменения характеризуются гемосидерозом почек, что свидетельствует о внутрисосудистой локализации гемолиза. Наиболее интенсивно выражено «ожелезение» эпителия извитых канальцев (табл. 28).

Признаков внепочечного гемосидероза, как правило, не наблюдается.

Известный интерес представляет гистоло­гическое исследование селезенки. В отличие от других форм гемолитической анемии, с преимущественно внутриклеточным распа­дом эритроцитов, при болезни Маркиафава не отмечается гиперплазии эндотелия сину­сов и эритрофагоцитоза. Увеличение селезен­ки, достигающее изредка значительной сте­пени (1000 г—наше наблюдение), происходит за счет множественных сосудистых тромбо­зов с развитием периваскулярного склероза.

Изменения в печени сводятся к дистрофи­ческим и некробиотическим процессам, свя­занным с венозными тромбозами и с мало­кровием.

Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпа­дают отрицательно. Наблюдающиеся в от­дельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнару­жение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.

Отрицательные результаты иммунологиче­ских исследований наряду с неэффектив­ностью кортикостероидной терапии (см. ни­же) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ.

Не подтвердилось и высказывавшееся не­которыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностя­ми, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической вели­чине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по дан­ным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон).

 

Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отло­жения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек.

 

Отсутствие семейных форм болезни Мар­киафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов[6], дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мута­ции (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов.

Согласно гипотезе Beutler и соавторов, про­лиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолей­козу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом.

Предпосылкой для данной гипотезы послу­жили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миело­лейкозе) пониженное содержание в лейкоци­тах щелочной фосфатазы, продукция кото­рой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитиче­скую болезнь, а системное заболевание кост­ного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветвор­ной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кро­ветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в ка­честве панмиелопатии с появлением патоло­гического клона эритроцитов, подвергаю­щихся внутрисосудистому гемолизу.

В последние годы патогенез пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказы­ваются повышенно чувствительными по от­ношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предполо­жения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинако­вый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr¹⁵¹, показали, что наряду с эритроцитами, T_1/2, которых со­ставляет 21—25 дней (т. е. близко к нормаль­ному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т_1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами.

С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной рези­стентности эритроцитов, дающие характер­ные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритро­цитов — с повышенной и пониженной стой­костью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ под­тверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при элек­тронной микроскопии.

Как ни подкупает «клоновая» теория пато­генеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологиче­ский клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу.

На наш взгляд, существование двух попу­ляций эритроцитов при хроническом, перио­дически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном ми­кросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях со­судистой циркуляции.

В отличие от болезни Минковского, харак­теризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом со­стоянии — микросфероциты, — оконча­тельное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при бо­лезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии ге­молиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней фор­ме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основ­ные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr⁵¹), и популяцией эритроцитов, уже на­ходящихся в стадии распада.

Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и дан­ными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костно­мозговых клеток.

Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изме­нения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания.

Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, суб­микроскопические изменения структуры эри­троцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть рас­ценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отлича­ются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой.

Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов боль­ных ПНГ и, в качестве контроля, эритроци­тов здоровых лиц, авторы получили следую­щие результаты: ультраструктуры эритроци­тов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемо­лиза не обнаруживают каких-либо суще­ственных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отлича­ются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совер­шенно идентичная пятнистость обнару­живается в эритроцитах больных пароксиз­мальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Дона­та—Ландштейнера.

Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаружи­ваемая в строме эритроцитов при ПНГ (рав­но как при ПХГ), неспецифична; она свиде­тельствует лишь об однотипных особенно­стях внутрисосудистого патологического ге­молиза.

Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ пониже­нию ацетил-холинэстеразной ак­тивности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость.

Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера).

Значение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эри­троцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается.

По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ пони­жено и в костномозговых эритробластах.

Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов не является строго специфи­ческим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитиче­ских процессах: при врожденной гемолити­ческой анемии, гемолитической болезни но­ворожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемоли­зе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения.

Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжитель­ность «жизни» нормальных эритроцитов. Та­ким образом, между активностью АХЭ в эри­троцитах и их устойчивостью не обнаружи­вается корреляции. На основании этих дан­ных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной свя­зи со снижением активности АХЭ в эритро­цитах.

Другие ферменты в эритроцитах не обна­руживают особых отклонений: кислая фос­фатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Актив­ность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблю­дениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содер­жании сульфгидрильных (SH) групп в эри­тробластах и эритроцитах.

Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. По­лагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы по­верхностных (мембранных) энзимов и липидов.

С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патоло­гически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы че­ловека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg²⁺). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добав­ление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или при­соединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает.

 

 

Рис. 55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер).

 

Crosby и Dameshek показали, что гемолити­ческие свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предло­жил тромбиновую пробу, т.е. исполь­зовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве диффе­ренциально-диагностического теста при ПНГ.

Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата.

В свете наших современных знаний вза­имоотношения между свертывающей и гемо­литической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертываю­щие факторы плазмы активи­руют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови.

Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55).