Внутрішньоклітинне окиснення продуктів гідролітичного розщеплення жирів

Гліцерин і вищі жирні кислоти, що утворилися в процесі травлення жирів, а також у результаті розщеплення три-гліцеридів у жирових депо за участі тканинних ліпаз, зазнають подальших перетворень.

У клітинах різних органів і тканин вони окиснюються до кінцевих продуктів (С0₂ і Н₂0) або в процесі окиснення викори­стовуються для біосинтезу інших сполук.

Окиснення гліцерину. Процес окиснення гліцерину почина­ється з фосфорилювання його під дією ферменту гліцеролкінази. Донатором фосфатної кислоти в цій реакції виступає АТФ. У результаті утворюється гліцеринфосфатна кислота:

Найбільш інтенсивно фосфорилювання гліцерину відбуваєть­ся в клітинах печінки. Гліцеринфосфатна кислота, що утворила­ся, за допомогою гліцеринфосфатдегідрогенази перетворюється в діоксіацетонфосфат, який ізомерізується в гліцеральдегід-3-фосфат. Останній окислюється до фосфогліцеринової кислоти подібно до того, як це відбувається в процесі гліколізу. Поряд з цим проміжні продукти окиснення гліцерину можуть використовуватися організмом для біосинтезу жирів, фосфогліцеридів і вуглеводів.

Оквснення вищих жирних кислот. Всі жирні кислоти перед окисненням підлягають активації. Цей процес також відбува­ється головним чином у печінці і здійснюється за участю АТФ і коензиму А. Схематично цей процес можна подати таким чи­ном: спочатку жирна кислота взаємодіє з АТФ з утворенням ациладенілату.

Ацил-КоА далі вступає на шлях окиснення, який інтенсивно відбувається в мітохондріях.

Весь процес окиснення ацил-КоА полягає в постійному дегід­руванні його з відщепленням від ацил-КоА жирної кислоти двовуглецевих фрагментів у вигляді ацетил-КоА (активної фор­ми оцтової кислоти). Оскільки весь процес дегідрування супро­воджується відщепленням від жирної кислоти двовуглецевих фрагментів у β-положенні, він має назву α-окиснення.

Дегідрування ацил-КоА відбувається під дією специфічних дегідрогеназ за участю коферментів ФАД і НАД⁺:

Кетоформа ацилкоензиму А за допомогою ще однієї молеку­ли HS-KoA ферментативним шляхом розщеплюється на дві молекули - ацетил-КоА й ацил-КоА:

Скоротившись на два вуглецеві атоми, молекула ацил-КоА знову піддається дворазовому дегідруванню з відщепленням но­вої молекули ацетил-КоА. Зрештою вся молекула вищої жирної кислоти розщеплюється до молекул ацетил-КоА. Якщо жирна кислота мала парну кількість атомів вуглецю, то наприкінці утво­рюється ціле число молекул ацетил-КоА. Так, молекула стеари­нової кислоти (C₁₇H₃₅COOH) утворює 9 молекул, пальмітинова (С₁₅Н₃₁СООН) - 8 молекул ацетил-КоА. Утворені молекули аце-тил-КоА "згорають" у циклі Кребса уже відомим нам шляхом.

При розщепленні вищих жирних кислот до молекул ацетил-КоА звільняється близько 30% енергії, інші 70% виділяються при окисненні ацетил-КоА до СO₂ і Н₂O в циклі Кребса.

Розглянемо як приклад енергетичний баланс окиснення од­нієї молекули пальмітинової кислоти, яка утворює 8 молекул ацетил-КоА. Така кількість ацетил-КоА утворюється в резуль­таті семи послідовних відщеплень, кожне з яких двічі супрово­джується дегідруванням: один раз при участі ФАД, другий - за участі НАД. За рахунок кожної утвореної відновленої форми ФАД • Н₂ і НАД Н + Н⁺ у дихальному ланцюзі утворюється 5 молекул АТФ {ФАД Н₂ - 2 молекули і НАД • Н + Н⁺ - 3). Усього ж це становить 35 молекул, тону що відщеплення ацетил-КоА відбулося 7 разів (це майже стільки ж, скільки утворюється при окисненні молекули глюкози до СО₂ і Н₂О). За рахунок окиснення кожної молекули ацетил-КоА в циклі Кребса утворюється ще 12 молекул АТФ, а в результаті окиснення 8 молекул - 96 молекул АТФ.

Таким чином, окиснення однієї молекули пальмітинової кислоти супроводжується утворенням 131 молекули АТФ (35 + 96). Враховуючи одну молекулу АТФ, використану для активації пальмітинової кислоти, "чистий прибуток" АТФ скла­де 130 молекул, в яких акумульовано 4353-5442 кДж енергії.

Оскільки в складі тригліпериду міститься три залишки ви­щої жирної кислоти, а окиснення гліцерину також супроводжу­ється утворенням АТФ, загальний підсумок окиснення однієї молекули тригліцериду буде ще більшим.

БІОСИНТЕЗ ТРИГЛІЦЕРИДІВ

Синтез нейтральних жирів складається з трьох процесів: утворення вищої жирної кислоти, утворення гліцери­ну І сполучення цих речовин у молекулу триглідериду.

Синтез вищих жирних кислот. Місцем утворення вищих жирних кислот є цитоплазма. У процесі беруть участь активна форма оцтової кислоти, тобто ацетил-КоА, і вуглекислий газ.

На першому етапі біосинтезу при взаємодії ацетил-КоА і СО₂ утворюється проміжна сполука - малоніл-КоА. Утворення цієї сполуки відбувається за участі вітаміну Н з використанням ене­ргії АТФ:

У процесі біосинтезу вищої жирної кислоти малоніл-КоА розщеплюється на ацетил-КоА і СО₂, а окремі молекули ацетил-КоА з'єднуються між собою в довгий ланцюг. Отже, малоніл-КоА не входить до складу ланцюга вищої жирної кислоти, а служить лише проміжною формою, яка забезпечує утворення вищої жирної кислоти з окремих молекул ацетил-КоА.

Весь процес з'єднання молекул ацетил-КоА здійснюється за допомогою ферменту синтетази жирних кислот, яка містить дві сульфгідрильні групи: центральну і периферичну. На центра­льній тіоловій групі здійснюється реакція конденсації між малоніл-КоА й ацетил-КоА з виділенням СО₂ і відновлення утво­реного продукту, а периферична група служить для утримання утвореного ланцюга:

 

У результаті з'єднання двох молекул ацетил-КоА і двох від­новних реакцій утворюється фрагмент вищої жирної кислоти, який складається з чотирьох атомів вуглецю.

На наступному етапі утворений фрагмент переноситься з центральної тіолової групи ферменту на периферичну:

При цьому центральна тіолова група звільняється і знову вступає в реакцію з новою молекулою малоніл-КоА. Потім у тій же послідовності відбувається реакція конденсації між утвореним ланцюгом і молекулою малоніл-КоА з виділенням С0₂ І реакції відновлення продукту, що утворився знову. Та­ким чином, при багаторазовому повторенні цих реакцій вугле­водний ланцюг усе більше подовжується, доки не з'єднає 16-18 атомів вуглецю. Після цього синтезована вища жирна кислота взаємодіє з молекулою коензима А, утворюючи активну форму у вигляді ацил-КоА й звільняючи при цьому синтетазу жирної кислоти:

Біосинтез тригліцеридів. Утворення жиру відбувається в результаті взаємодії молекули гліцерину з трьома молекулами вищих жирних кислот. Основним джерелом гліцерину в орга­нізмі є проміжний продукт окиснення вуглеводів - діоксіацетон-монофосфат, який шляхом відновлення перетворюється спочат­ку в гліцеринфосфатну кислоту, а потім у вільний гліцерин. Субстратом у біосинтезі жирних кислот, як ми тільки-но поба­чили, служить активна форма оцтової кислоти - ацетил-КоА.

Як показали дослідження, гліцерин вступає б реакцію у ви­гляді гліцеринфосфату, а жирні кислоти - у вигляді своєї актив­ної форми - ацил-КоА. На першому етапі біосинтезу триглі-церидів відбувається утворення фосфатидної кислоти - загаль­ного проміжного продукту в біосинтезі жирів І фосфатидів:

і

Далі фосфатидна кислота ферментативним шляхом розщеп­люється на фосфатну кислоту і α, β-дигліцерид, що також є загаль­ним проміжним продуктом у біосинтезі жирів і фосфатидів:

Утворений α, β-дигліцерид взаємодіє з третьою молекулою ацилкоензиму А, утворюючи молекулу тригліцериду:

Синтезований таким шляхом специфічний для організму жир відкладається в жирових депо.

Біосинтез лецитину. Лецитин, як відомо, належить до групи фосфатидів. Для його біосинтезу необхідні такі речовини: глі­церин, вищі жирні кислоти, фосфатна кислота й азотиста основа холін. За своєю будовою лецитин деякою мірою нагадує триглі-цериди. Тому багато етапів у біосинтезі лецитину аналогічні етапам біосинтезу нейтральних жирів.

Як уже було сказано, загальною проміжною сполукою в біо­синтезі фосфатидів і тригліцеридів є α, β-дигліцерид. Саме до цієї проміжної сполуки і приєднуються фосфатна кислота і хо­лін. Відбувається це в такий спосіб.

Спочатку холін фосфорилюється за допомогою АТФ з утво­ренням фосфохоліну:

 

який далі взаємодіє з цитидинтрифосфатною кислотою (ЦТФ) і

перетворюється в цитидиндифосфохолін:

 

При взаємодії цитидинфосфохоліну з α, β-дигліцерндом утворюється лецитин:

Біосинтез лецитину дуже активно відбувається в стінці тон­кої кишки і печінки.

Біосинтез холестерину. В організмі людини холестерин син­тезується у всіх органах і тканинах. Механізм утворення його дуже складний і довгий час залишався незрозумілим. Завдяки використанню методу мічених атомів удалося встановити всі етапи його синтезу.

Вихідною речовиною для синтезу холестерину служить ак­тивна форма оцтової кислоти - ацетил-КоА. Окремі етапи його біосинтезу можна схематично передати так: 2 молекули ацетил-КоА конденсуються з утворенням ацетоацетил-КоА.

До цієї молекули приєднується третя молекула ацетил-КоА й утворюється складна сполука - (γ-гідрокси-β-метилглутарил-коензим А. З цієї сполуки утворюється мевалонова кислота. Утво­рення мевалонової кислоти схематично можна показати так:

Мевалонова кислота є одним із найважливіших проміжних продуктів у біосинтезі холестерину. Через ряд проміжних реак­цій вона перетворюється в більш складну сполуку. За допомо­гою АТФ мевалонова кислота перетворюється у свою активну форму - пірофосфат мевалонової кислоти, яка дегідруючись і декарбоксилюючись утворює ізопентілпірофосфат. Після ізомеризації останнього утворюється диметилалілпірофосфат, який здатний уже брати участь у реакціях конденсації і синтезу циклопентанпергідрофенантренового кільця холестерину.