Классификация антидепрессантов по механизму действия

1. Ингибиторы МАО
1.1. Неизбирательного и необратимого действия:	1.2. Избирательного и обратимого действия:
Ниаламид Транилципромин	Пирлиндол (пиразидол) Моклобемид (аурорикс)
2. Ингибиторы обратного захвата моноаминов
2.1. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина I поколения	2.2. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина II поколения	2.3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	2.4. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина
Трициклические антидепрессанты Амитриптилин Имипрамин Кломипрамин	Антидепрессанты разной химической структуры Венлафаксин Милнаципран Дулоксетин	Флуоксетин Флувоксамин Пароксетин Циталопрам Сертралин	Мапротилин Ребоксетин
3. Атипичные антидепрессанты (не ингибируют МАО и не угнетают обратный захват моноаминов):   Миансерин Миртазапин

 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

 

Обозначения: КА – катехоламины (дофамин, норадреналин);

МА – моноамины (КА, серотонин);

5-НТ – серотонин; NA – норадреналин;

МАО – моноаминоксидаза.

Механизмы действия ингибиторов МАО

Неизбирательного и необратимого действия:	Избирательного и обратимого действия:
Необратимо (на 2-3 недели) угнетают МАОА и МАОВ. Это приводит к увеличению интернейрональной концентрации не только нейроспецифических аминов (преимущественно NA и 5-НТ), но и аминов, концентрация которых в мозге в нормальных условиях очень низка (например, тирамина). Превышение физиологического уровня последнего (при употреблении в пищевых продуктов, содержащих тирамин) может вызвать тяжелый гипертонический криз.	Обратимо (на 1-3 дня) ингибируют только МАОА. Сохраняется функциональная активность МАОВ. В связи с этим в синаптической щели возрастает содержание NA и 5-НТ, а увеличения концентрации тирамина не происходит. Поэтому прием этих препаратов не требует диетических ограничений.
Корреляты антидепрессивного эффекта ингбиторов МАО: развитие гипочувствительности соматодендритных 5-НТ1 ауторецепторов, что приводит к ослаблению аутоингибирующего тормозного контроля над функциональной активностью серотонинергических нейронов и к дополнительной активации данного нейрохимического звена патогенеза депрессивных состояний.

Механизмы действия ингибиторов обратного захвата моноаминов

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Увеличение концентрации норадреналина и серотонина в синаптической щели приводит к активации соответствующих постсинаптических рецепторов.   Коррелятом развития антидепрессивного эффекта препаратов данной группы, развивающегося через 2-3 недели, являются: снижение плотности и чувствительности постсинаптических β-адренорецепторов и 5-НТ2- рецепторов, десенситизация пресинаптических α2-рецепторов и увеличение чувствительности постсинаптических 5-НТ1A-рецепторов.

Увеличение концентрации серотонина в синаптической щели приводит к активации постсинаптических серотониновых рецепторов. Активируются также пресинаптические, ингибирующие выделение медиатора, ауторецепторы: соматодентритные 5-НТ1А-рецепторы, находящихся на соме и дендритах нейронов дорсальных ядер шва, а также 5-НТ1B/D ауторецепторы, локализованные непосредственно на пресинаптических терминалях. Через 2-3 недели нарушается механизм отрицательной обратной связи, регулирующий высвобождение медиатора в зависимости от его внеклеточной концентрации, что обусловлено снижением чувствительности 5-НТ1А и 5-НТ1B/D ауторецепторов и приводит к последующему увеличению выделения серотонина из пресинаптических окончаний в коре мозга, гиппокампе и некоторых других структурах ЦНС.

 

Механизмы действия атипичных антидепрессантов (на примере миртазапина)

Блокада пресинаптических α2- аутоадренорецепторов.	Блокада пресинаптических α2-гетерорецепторов, локализованных на серотонинергических пресинаптических окончаниях. Блокада постсинаптических 5-НТ2 и 5-НТ3- рецепторов.
Усиление выделения норадреналина из пресинаптических окончаний – стимуляция постсинаптических α- и β- адренорецепторов.	Усиление выделения серотонина из пресинаптических окончаний – стимуляция постсинаптических 5-НТ1- рецепторов.

Фармакологические свойства антидепрессантов и их клиническая значимость

Фармакологический эффект	Клинические проявления
Ингибирование МАО (ниаламид, моклобемид)	Антидепрессивный эффект(устранение пониженного настроения). Психостимулирующий эффект (устранение психомоторной заторможенности). Усиление прессорного эффекта тирамина (для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия).
Блокада обратного захвата норадреналина (ребоксетин)	Антидепрессивный эффект. Психостимулирующий эффект. Тремор. Тахикардия. Нарушение эрекции и эякуляции.
Блокада обратного захвата серотонина (флуоксетин)	Антидепрессивный эффект. Психостимулирующий эффект. Диспептические нарушения (тошнота, анорексия, рвота, диарея) - как результат гиперактивации постсинаптических 5-НТ3 рецепторов. Временное (дозозависимое) усиление тревоги и бессонницы; Нарушение сексуальных функций (снижение либидо, оргазма у женщин и мужчин, нарушение эрекции и эякуляции у мужчин) – как результат гиперактивации постсинаптических 5-НТ2-рецепторов.
Блокада обратного захвата норадреналина и серотонина (амитриптилин)	Антидепрессивный эффект. Психоседативный эффект (устранение тревоги и страха). Для других препаратов с подобным механизмом действия соотношение антидепрессивного, психостимулирующего и психоседативного эффектов зависит от соотношения блокады обратного захвата моноаминов и воздействия на другие мембранные рецепторы (М, Н1, α1).
Блокада пресинаптических α2- ауто- и α2-гетероадренорецеп- торов в сочетании с антагонизмом к постсинапти- ческим 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторам (миртазапин)	Антидепрессивный эффект. Психоседативный эффект (устранение тревоги и страха). Снижение риска возникновения диспептических нарушений, сексуальных расстройств и временного усиления тревоги.
Блокада М-холинорецепторов (амитриптилин)	Блокада центральных М-холинорепторов - психоседативный эффект. Нарушение когнитивных функций. При передозировке - психомоторное возбуждение. Блокада периферических М-холинорецепторов – нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления, сухость во рту, синусовая тахикардия, нарушение мочеотделения, запоры.
Блокада α1- адренорецепторов (амитриптилин)	Блокада центральных α1-адренорецепторов – психоседативный эффект. Блокада центральных и периферических α1-адренорецепторов – постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия.
Блокада Н1–гистаминовых рецепторов (амитриптилин, мартазапин)	Психоседативный эффект. Снижение артериального давления. Увеличение массы тела.

Сравнительная характеристика антидепрессантов

Группаантидепрессантов	КоличествопациентовстерапевтическимответомВремяразвитияантидепрессивного эффекта	Нежелательные эффекты, обусловленные блокадой М, α1, Н1- рецепторов и стимуляцией 5-НТ2- рецепторов	Токсичностьприпередозировкевключаякардиотоксичность
М	α1	5-НТ2	Н1
ТЦА Амитриптилин	Не > 70% 2-3 нед.	+++	+++	+	++	+++
ИМАО Ниаламид	Не > 70% пациентов 2-3 нед.	+		++		+++
СИОЗС Циталопрам	Не > 70% 2-3 нед.			++		Минимальна
СИОЗ Н Ребоксетин	Не > 70% 2-3 нед.	+	+			Минимальна
ИОЗНС Милнаципран	Не > 70% 2-3 нед.			+		Минимальна
АТИПИЧНЫЕ Миртазапин	Не > 70% 2-3 нед.				++	Минимальна
+++ - высокая вероятность возникновения; ++ - средняя вероятность; + - малая вероятность возникновения. М- мускариновые холинорецепторы; α1- адренорецепторы; 5-НТ2- серотониновые рецепторы; Н1- гистаминовые рецепторы. ТЦА - трициклические антидепрессанты; СИОЗС/СИОЗН - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или норадреналина; ИОЗНС – ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина II поколения.