Схема восходящих путей ноцицептивной системы

 

 

Обозначения: К+ - калий, Pg – простагландины, Subst. P – субстанция Р, 5-НТ – серотонин, Bradikinine –

брадикинин – вещества, высвобождающиеся в области повреждения тканей травмой или

патологическим процессом и вызывающие гиперчувствительность, т.к. сами возбуждают

нервные окончания. Аδ и С – нервные волокна, проводящие болевой импульс от нервных

окончаний в тканях и органах в ЦНС. N – холинорецепторы в ганглиях и скелетных мышцах,

α – адренорецепторы в гладкой мускулатуре сосудов.

Антиноцицептивная система

Защитная система организма, направленная на подавление боли в условиях болевого стресса.

Представлена комплексом структур: центральное серое вещество среднего мозга (в области Сильвиева водопровода), ядра шва ствола и среднего мозга, голубое пятно, гигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра. Все эти структуры оказывают нисходящие тормозные влияния на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. В результате уменьшается восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакции на боль.

 

Медиаторы, проводящие болевые импульсы

↓

↑ Активность антиноцицептивной системы (Нисходящая тормозная система). ↑ Образование и секреция (экзоцитоз) эндогенных опиатов (эндопептидов): эндорфинов, лей(цин)-энкефалинов, мет(ионин)-энкефалинов, динорфинов. Эндопептиды выполняют роль медиаторов и модуляторов в ЦНС и в периферической нервной системы. В организме человека существуют рецепторы как для эндопептидов (эндопиатов), так и для экзогенных пептидов (опиатов – агонистов и их антагонистов).

↓ ↓

Активация пресинаптических оптиатных рецепторов: Активация высвобождения подавляющих веществ: ГАМК, глицин, серотонин, норадреналин, энкефалины → ↓ высвобождение медиаторов боли → ↓ передача болевых импульсов с афферентных нервных волокон на нейроны заднего рога спинного мозга.

Активация постсинаптических опиатных рецепторов: Клетки отвечают на медиаторы (ацетилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин, субстанция Р, ГАМК и др.) сильнее или слабее. Мозаичные эффекты. ↓ Выделения медиаторов боли – возбуждающих пептидов. ↓ Негативная эмоциональная окраска боли.

 

Обозначения: Subst. Gelatinosa – желатинозная субстанция вставочных нейронов (при помощи

продуцируемых медиаторов подавляет высвобождение медиаторов боли в боковых рогах

спинного мозга); 5-НТ – серотонин, NA – норадреналин (медиаторы антиноцицептивной

системы); НТ – серотониновые, α – адренорецепторы, О – опиатные рецепторы и

опиопептиды, Subst. P – вещество Р, VIP – вазоактивный интестинальный пептид (медиаторы

ноцицептивной системы).

Опиатные рецепторы

В ЦНС	В периферических тканях
Структуры ответственные за проведение и восприятие боли: задние рога спинного мозга, серое вещество околоводопроводного пространства, медиальные ядра таламуса, ядра гипоталамуса, отделы лимбической системы.	Кишечник, поджелудочная железа, селезенка, ткани глаза, семявыносящий проток, плацента, яичники, каротидный синус, миокард, легкие, сосудистые сплетения, лимфоциты, триггер-зона, симпатические ганглии.

Подтипы опиатных рецепторов и их функциональная значимость

μ (мю)	κ (каппа)	δ (дельта)	σ (сигма)
Возбуждаются бета-эн-дорфином, мет-энкефа-лином. Анальгезия (термичес- кая, механическая, висцеральная боль), эйфории, седация, зависимость, угнетение дыхания и кашлевого центра, миоз, брадикар-дия, повышение тонуса сфинктеров и мышц желудочно-кишечного тракта, сфинктеров мочевого пузыря.	Возбуждаются динорфи-ном.   Анальгезия (висцераль-ная, механическая боль), седативный эффект, дисфория, миоз.	Возбуждаются лей-энке-фалином, мет-энкефали-ном. Анальгезия (термическая боль), эйфория, угнете-ние дыхания, повышение тонуса сфинктеров и мышц желудочно-кишечного тракта, сфинктеров мочевого пузыря.	Возбуждаются эндорфинами и энкефалинами (?). Галлюцинации, дисфория, «диссоциативная анестезия», мидриаз.

 

Локализация опиатных рецепторов

Пресинаптические	Постсинаптические
Локализованы на пресинаптических окончаниях аксонов. Стимуляция наркотическими анальгетиками данного типа опиатных рецепторов способствует уменьшению входа ионов кальция в пресинаптические нервные окончания и тем самым уменьшается высвобождение медиаторов (например, глутамата и субстанции Р).	Локализованы постсинаптически. Их активация приводит к увеличенияю калиевой проницаемости: увеличение выхода ионов калия из клеток сопровождается гиперполяризацией мембран и торможением активности постсинаптических нейронов.

 

Наркотические (опиоидные) анальгетики и их антагонисты

Растительные и синтетические лекарственные средства опиоидного типа действия (опиаты и опиоиды), реализация болеутоляющего эффекта которых, обусловлена взаимодействием с опиатными рецепторами центральной нервной системы.

 

Источники получения

Опий (opos – сок, греч.)	Алкалоиды опия
Млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum) высохший на воздухе получают из недозрелых коробочек и маковой соломки. Содержит более 20 алкалоидов. Используется более 600 лет. Родина Малая Азия.	Производные пиперидин- фенантрена: - морфин (впервые получен и опиисан в 1803г немецким фарма-цевтом Сертюрнером, точная хи-мическая структура и синтез 24 стадий осуществлены в 1952г). - кодеин. - тебаин. Оказывают центральное (анальгезирующее, эйфоризи-рующее противокашлевое) действие.	Производные бензилизохинолина: - папаверин. - носкапин. - нарцеин.   Оказывают периферическое спаз-молитическое действие. Собствен-ным анальгетическим эффектом не обладают.

Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов

Агонисты	Парциальные агонисты	Агонисты/Антагонисты	Полные антагонисты
Алкалоиды: ·1 морфин ·2 кодеин ·3 параверетум (омнопон) Синтетические: ·1 тримеперидин (промедол) ·2 фентанил ·3 суфентанил ·4 трамадол (трамал)	Полусинтетические: ·1 бупренорфин (трансек)	Синтетические: ·2 пентазоцин (лексир) ·3 буторфанол (стадол)   Полусинтетические: ·4 налбуфин (нубаин)	Синтетические: ·1 налоксон (наркан), ·2 налтрексон (трексан),

Механизм болеутоляющего действия морфина

Угнетение ноцицептивной системы: Морфин и другие наркотические анальгетики нарушают проведение восходящего болевого потока на разных уровнях ЦНС: усиливают пресинаптическое торможение на уровне задних корешков спинного мозга и угнетают нейроны задних рогов спинного мозга, что приводит к уменьшению их реакции на болевую стимуляцию и нарушает проведение восходящей ноцицептивной импульсации. Угнетают передачу болевых импульсов на уровне гигантоклеточного ядра ретикулярной формации и таламуса, что также уменьшает интенсивность восходящего ноцицептивного потока.     Активация антиноцицептивной системы: Активируют, эндогенную противоболевую систему (нейроны супраспинальных ядер среднего и продолговатого мозга), что приводит усилению нисходящих тормозных влияний на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

Активация системы «награды» и угнетение системы «наказания» (структуры лимбической системы, латерального и медиального гипоталамуса). Это приводит к преобладанию положительных эмоций, позитивному восприятию окружающей ситуации независимо от ее конкретного содержания. Изменяется восприятие боли и ее эмоциональная оценка (устранение негативной составляющей боли). В итоге повышается толерантность к болевому раздражителю и изменяется структура болевой реакции: · Повышение болевого порога · Увеличение периода переносимости боли · Угнетение реакции на непереносимую боль Психотропный компонент в спектре действия агонистов опиатных рецепторов (эйфория) не только вносит определенный вклад в формирование болеутоляющего действия, но и лежит в основе лекарственной зависимости к препаратам данного класса.

Лекарственная зависимость

Психическая зависимость

Физическая зависимость

Эйфория (eu - хорошо, phero – переношу, греч.) – ощущение благополучия, успокоения, расслабленности, душевного комфорта и улучшения настроения независимо от реальной действительности. Возникает в результате активации μ- и δ- опиатных рецепторов, обуславливает наркогенный потенциал опиоидных анальгетиков (непреодолимое влечение к продолжению приема препарата и стремление добиваться этого любыми способами) и лежит а основе возникновения психической зависимости к препаратам данного класса. Психическая зависимость: присутствует «эмоциональный» компонент лишения наркотика (расстройства сна, дисфория, тревога, эмоциональная лабильность), однако уже на данном этапе полностью утрачивается контроль над собственным поведением.

Обусловлена включением наркотического анальгетика в метаболизм (в т.ч. нейромедиаторный) организма. Лишение опиоиодного анальгетика на данном этапе приводит к возникновению абстинентного синдрома, представляющего собой симптомокомплекс тяжелых сомато-вегетативных нарушений (ринорея, слезотечение, озноб, гипертермия, резкие колебанияартериального давления, мышечные и суставные боли, рвота, диарея, агрессивное или депрессивное поведение). Прием анальгетика компенсирует данные нарушения, но, в отличие от этапа психической зависимости практически не вызывает эйфорию. Наиболее высоким наркогенным потенциалом обладают полные агонисты опиатных рецепторов (за исключением трамадола, обладающего смещанным механизмом действия, в частности препарат ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина, на уровне супраспинальных структур, участвующих в подавлении боли), тогда как у парциальных агонистов μ-опиатных рецепторов (бупренорфин) и агонистов/антагонистов опиатных рецепторов (соответственно κ- и μ-опиатных рецепторов: пентазоцин, буторфанол, налбуфин) риск возникновения лекарственной зависимости значительно меньше.

Влияние морфина на дыхание

Механизм действия
Возбуждает постсинаптические μ -и κ - опиатные рецепторы и подавляет чувствительность дыхательного центра к СО2.	Возбуждает пресинаптические опиатные рецепторы и подавляет высвобождение медиаторов, возбуждающих дыхательный центр (АН).	Сохраняется реакция дыхательного центра на гипоксические стимулы с каротидного клубочка. В высоких дозах подавляет и эту реакцию.
Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При увеличении доз до субтоксических частота дыханий снижается еще больше, падает амплитуда одиночных дыханий и их объем, а при дальнейшем увеличении дозы дыхание становится поверхностным и апериодичным (дыхание Чейн-Стокса) и затем наступает паралич дыхательного центра.
Наиболее мощно угнетают дыхание полные агонисты опиатных рецепторов. Парциальные агонисты μ-опиатных рецепторов и агонисты/антагонисты опиатных рецепторов более безопасны в плане угнетения дыхания.

Другие эффекты морфина

Центральные
ЦНС	Эффекты	Применение
Гипоталамус	Угнетение центра теплопродукции (уменьшение мышечного термогенеза, работы сердца, основного обмена), увеличение теплоотдачи (расширение сосудов кожи) → гипотермия.	Вместеснейролептикамипередобширнымитравмирующимиоперациямидляуправляемойгипотермии   Неприменяется   Неприменяется
Увеличение высвобождения пролактина, уменьшение секреции тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов → аменорея, импотенция при длительном применении.
Увеличение высвобождения антидиуретического гормона гипофиза - снижение диуреза.
Средний мозг	Возбуждение центра глазодвигательного нерва (угнетение тормозного влияния коры больших полушарий) → миоз.	Дифференциальная диагностика отравления опиатами.
Продолговатыймозг	Угнетение центральных звеньев кашлевого рефлекса → подавление кашля	Изнуряющий непродуктивный кашель.
Возбуждение хеморецепторов триггер-зоны → тошнота у 40% и рвота у 15% больных при первом введении. При повторных инъекциях морфина возбудимость рвотного центра подавляется.	Не применяется.
Спинной мозг	Возбуждение мотонейронов → усиление моносинаптических сухожильных рефлексов (коленный).	Дифференциальная диагностика отравления опиатами.
Периферические
Гладкая мускулатура	Эффекты	Применение
Бронхи	Повышение тонуса бронхиальных мышц.	Не применяется.
Желудок и 12-ти перстная кишка	Спазм сфинктеров → замедление гастродуоденальной эвакуации до 10 – 12 час (в норме 3 – 4 часа).	Не применяется.
Кишечник	Спазм сфинктеров и торможение перистальтики → сегментация и обстипация (запор). Уменьшение секреции пищеварительных желез.	Рентгенодиагностика заболеваний кишечника. Не применяется.
Желчевыводящие пути	Спазм сфинктера Одди и повышение давления в общем желчном протоке.	Рентгенодиагностика заболеваний желчного пузыря.
Мочевой пузырь	Спазм сфинктера мочевого пузыря → задержка мочеиспускания.	Не применяется.
Матка	Повышение тонуса.	Не применяется.
·3 Омнопон, промедол, буторфанол – не вызывают спазма гладкой мускулатуры. ·4 Пентазоцин – не влияет на сфинктер Одди. ·5 Промедол – повышает сократительную активность миометрия и расслабляет шейку матки, поэтому может использоваться в схеме родовспоможения.