Патофизиологические аспекты воспалительной реакции

Воспаление - реакция на патогенное раздражение (микроб, вирус, паразит, физический и химический агент, аллерген), сопровождающаяся нарушением кровообращения с явлениями тканевой дистрофии (альтерации), нарушением сосудистой проницаемости (экссудации) и пролиферации.

 

ФЛ (жиры, триглицериды, эфиры холестерина)

Разрыв эфирных связей ↓ ← ФЛ-А₂ ← Повреждающий фактор

↓ ↓ ацетилтрансфераза

арахидоновая кислота лизо ФАТ → ФАТ (PAF)

↓ ↓

ЛОГ↓ ↓ ЦОГ ↓ тонус сосудов

5-НЕРЕТЕ О₂ + циклопентановое кольцо ↑ проницаемость сосудов

в лейкоцитах и циклические эндопероксиды: ↑ хемотаксис ЛЦ

макрофагах Pg G₂ (живут 1-5мин) ↑ агрегация ТЦ

↓ Pg H₂ (живут 1-5мин) ↑ тонус бронхов

LT-A₄ ↓

↑ ПСОЛ → свободные радикалы «гидрокси» типа

(↑ высвобождение ферментов лизосом)

↓

АЛЬТЕРАЦИЯ

 

Гидролаза Синтетаза

 

LT-В₄ LТ-С₄ в эндотелии в тромбоцитах

LT-D₄ в ЦНС в лейкоцитах в тучных кл. ТХ-А₂

LT-E₄ PgE₂ Pg I₂ (живет 1мин)

PgE₁ в тучных кл. (живет 6-7мин)

PgF_2α

Хемотаксис (SRSA) ↑ t⁰C ВОСПАЛЕНИЕ ↓ агрегация ТЦ, ↑ агрегация ТЦ,

нейтрофилов, ↑ тонус тела БОЛЬ ↓ тонус артериол ↑ тонус венул

Хемокинез, бронхов, ↑ тонус матки (Е₂, F_2α),

Экссудация, ↑ тонус ↑ тонус бронхов (F_2α),

↑ высвобожд. ЖКТ, ↓ тонус бронхов (Е₂),

лизоферм., ↑ тонус ↑ тонус ЖКТ (F_2α),

↑ суперокси- сосудов, ↓ тонус артериол (Е₂),

даза, экссудация, ↑ тонус венул (F_2α),

↑ адгезия, ↑агрегация, ↓ секреция HCl (Е₂),

Сокращение ↑секреция, ↓ секреция КА (Е₂)

паренхимы слизи в

легких, боль, бронхах

↑ секреция слизи

 

Главная роль в воспалении принадлежит Pg. Pg синтезируются во всех клетках кроме эритроцитов из арахидоновой кислоты.

ЦОГ – полиферментный комплекс: диоксигеназа, изомераза, редуктаза и др. – катализирует окисление арахидоновой кислоты с образованием циклических эндопероксидов: PgG₂, PgH₂, которые расщепляются с образованием свободных радикалов «гидрокси» типа. Последние легко связываются с жирными кислотами в липидах клеточных мембран лизосом → ферментативное повреждение клеточных мембран (в т.ч. лизосом) → альтерация. В дальнейшем в очаге воспаления повышается содержание PgE, PgI, TX. В венах выше активность фермента переводящего PgE₂ в PgF_2α → расширение артерий, спазм венул, перерастяжение капилляров → гиперемия, стаз → экссудация в т.ч. Ig, лейкоцитов, системы комплимента.

Pg ↑ чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам → гипералгезия.

Pg ↑ проницаемость, хемотаксис, фагоцитоз, привлекают АТ (ЛЦ) в очаг воспаления, деление Т и В лимфоцитов.

Pg участвуют в патогенезе ГЗТ (коллагеновые заболевания: ревматоидный артрит, ревматизм, болезнь Бехтерева и др. воспалительные поражения иммунной ткани). Ранние проявления этих заболеваний

– полиартрит (боль, припухлость, ограничение движений до сгибательных контрактур, лихорадка);

- миокардит (повреждение антителами и активированными Т-лимфоцитами тканей сердца);

- диффузный гломерулонефрит.

- Участвуют в патогенезе ГНТ – синтез PgE₂ в тучных клетках и нейтрофилах, ↓ освобождение и активацию гистамина, вызванную антигеном, ↓ образование АТ, ↑ дифференциацию лимфоцитов,

↑ хемотаксис моноцитов в очаг воспаления, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов и бронхов.

При блокаде ЦОГ – активируется ЛОГ путь метаболизма арахидоновой кислоты.

ЛОГ – активируется при бронхиальной астме, атопическом дерматите, аллергическом рините, ревматоидном артрите, неспецифичечком язвенном колите, анафилактическом и токсическом шоках.

Синтез LT увеличивают: IgE, Са⁺⁺, эндотоксины, экзотоксины, белки комплемента из β-клеток костного мозга, полиморфноядерных лейкоцитов, эозинофилов, макрофагов и тучных клеток. (LT- С₄, Д₄, Е₄ – SRSA – цистеиниловые LT). LT – спазмируют гладкую мускулатуру бронхов, сосудов (в т.ч. почек, желудка), ЖКТ.

Механизмы действия ненаркотических анальгетиков

НПВС – симптоматические средства: ↓ боль, лихорадку, симптомы воспаления, т.к. ↓ ЦОГ в очаге воспаления. Существует около 100 различных по химическому строению НПВС неизбирательного действия, ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Механизм противовоспалительного эффекта:

Ингибирование ЦОГ, ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. ЦОГ имеет двойную каталитическую активность: ·1 Катализирует окисление арахидоновой кислоты, что приводит к ее превращению в PgG2. ·2 За счет свой пероксидазной активности превращает PgG2 в PgН2, являющегося предшественником всех типов простагландинов и тромбоксана. Например, PgЕ2 и PgЕ1 являются признанными медиаторами воспаления. НПВС тормозят синтез Pg, что приводит к уменьшению интенсивности воспалительного процесса: альтерации, экссудации и пролиферации. ↓ Синтеза PgG2 и Н2 → ↓ свободнорадикального повреждения клеток. ↓ Синтеза простагландинов и тромбоксана → нормализация микроциркуляции в очаге воспаления. ↓ Синтеза PgЕ2 → ↓ его стимулирующее действие на хемотаксис в очаге воспаления моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, ↓ деления (дифференцировки) клеток лимфоцитов. В высоких дозах, некоторые НПВС (индометацин) могут ингибировать метаболизм арахидоновой кислоты и по липооксигеназному (ЛОГ) пути, уменьшая образование лейкотриенов - умеренное десенсибилизирующее действие. Другие НПВС (ацетилсалициловая кислота) могут стимулировать активность липооксигеназыследствием чего является повышение образования лейкотриенов и др. медленно реагирующих субстанций анафилаксии (аспириновая бронхиальная астма).

Механизм болеутоляющего эффекта:
Центральный компонент	Периферический компонент
·1 Угнетение в ЦНС синтеза PgЕ1, PgЕ2 и PgF2α, участвующих в проведении боли. Угнетение проведения болевой импульсации на уровне таламуса (ПОДАВЛЕНИЕ НОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ). ·2 Активация нисходящих серотонинергических влияний (АКТИВАЦИЯ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ).	·3 Торможение синтеза Pg в очаге воспаления приводит к устранению стазирования крови, ослаблению экссудативных явлений и ослаблению боли воспалительного генеза. ·4 Уменьшение, вызываемой простагландинами, сенсибилизации болевых рецепторов к химическим и механическим болевым стимулам (УСТРАНЕНИЕ ГИПЕРАЛГЕЗИИ).

Механизм жаропонижающего эффекта:

·1 Снижение синтеза PgЕ1 приводит к уменьшению их активирующего влияния на образование цАМФ в нейронах гипоталамуса (активация синтеза PgЕ1 происходит в ответ на бактериальные пирогенны): ·2 уменьшение поступления в клетки ионизированного Са^++ → уменьшение теплопродукции и увеличение теплоотдачи (ПЕРЕСТРОЙКА «УСТАНОВОЧНОЙ ТОЧКИ» – «SET POINT» ЦЕНТРА ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ НА ПОДДЕРЖАНИЕ НОРМАЛЬНОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА). ·3 Усиление теплоотдачи происходит за счет расширения периферических сосудов и повышения потоотделения. ·4 Уменьшение стимулирующего влияния интерлейкина-1, а так же других эндогенных (вторичных) пирогенов на синтез PgE1 в гипоталамусе (АНТИЦИТОКИНОВАЯ АКТИВНОСТЬ).

Влияние ингибиторов ЦОГ на синтез тромбоксана и простациклина

ТРОМБОЦИТЫ	ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ
·1 Угнетение ЦОГ-1 ↓ синтез ТРОМБОКСАНА (TХ-A2) ·2 ↓ Cужения сосудов ·3 ↓ Агрегации тромбоцитов эффекты необратимы, т.к. безъядерные клетки неспособны вновь синтезировать ЦОГ и ТХ-А2.	·1 Угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ↓ синтез ПРОСТАЦИКЛИНА (PgI2) ·1 ↓ Расширения сосудов ·2 ↑ Агрегации тромбоцитов эффекты обратимы, т.к. клетки вновь синтезируют ЦОГ и PgI2.

Побочные эффекты

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЖКТ	Диспептические нарушения, эрозивные поражения желудка и 12-ти перстной кишки вплоть до возникновения язвенного дефекта (↑ секреции НCl в результате подавления синтеза PgE) и желудочных кровотечений (↓ синтеза ТХ-А2). Не вызывают: парацетамол. Вызывают с малой степенью вероятности: ибупрофен, диклофенак, метамизол. Средний уровень риска: пироксикам, напроксен, фенилбутазон. Высокий уровень риска: ацетилсалициловая кислота (АСК), индометацин.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК	Результат ингибирующего влияния на синтез Pg и прямого токсического действия на ткань почек. Уменьшение диуреза, задержка Na^+ в организме. Факторы риска в первые недели приема: гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, исходная патология почек: фенилбутазон > индометацин > АСК. Парацетамол.
ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ КРОВИ	Угнетение кроветворения - гипохромная анемия, тромброцитопения, агранулоцитоз, лейкопения. Кровоточивость, потенцирование действия антикоагулянтов. Метамизол > индометацин.
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ	На фоне длительного (многомесячного) приема. Сулиндак > индометацин и кетопрофен. Парацетамол метаболизируется в печени с образованием ацетаминофен-N-ацетил-р-бензохинона, который связывает глутатион клеток, истощает его запасы и индуцирует повреждение гепатоцитов.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДЫХАНИЯ	Бронхоспазм. Развитие лейкотриеновой (аспириновой) астмы. АСК.
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЦНС	АСК, индометацин.
КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ	АСК, индометацин.
СИНДРОМ РЕЯ	Острая печеночная энцефалопатия. Высокая летальность до 28% при лечении и до 85% без него. Во многих странах АСК запрещена для приема детям до 14 лет в качестве антипиретика при вирусных инфекционных заболеваниях. Случаи синдрома Рея зарегистрированы и у взрослых. АСК.

 

Избирательные ингибиторы ЦОГ–2 в очаге воспаления снижают степень риска побочных эффектов, типичных для НПВС неизбирательного действия и связанных с блокадой ЦОГ–1 в тканях: бронхоспазм, уменьшение фильтрации и диуреза, уменьшение агрегации ТЦ и кровотечения, язвенная болезнь желудка.