Гепарины (нефракционированный и низкомолекулярные)

На протяжении длительного времени в качестве антитромбиновой терапии НС и ИМБП ST (т.е. ОКС без подъемов ST) рекомендуется применение нефракционированного гепарина (НФГ). Методом контроля терапии НФГ является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Однако в клинической практике поддержание терапевтической концентрации гепарина в крови затруднено прежде всего из-за непредсказуемого связывания его с белками плазмы крови (концентрация которых повышается вследствии острофазовых реакций). Кроме того, гепарин мало эффективен в отношении тромбоцитарного тромба и слабо влияет на тромбин, входящий в состав тромба.

Гепарина раствор для инъекций 5 000 ЕД/мл (Россия)

Вводится под контролем определения АЧТВ, желательно по протоколу, представленному в табл. 20, в течение 2-5 сут. При других контрольных величинах АЧТВ для конкретной лаборатории - стремиться удлинить показатель в 1,5 - 2,5 раза, определяя его с теми же временными интервалами.

Таблица 17. Лабораторные показатели, необходимые для применения гепаринов при ОКС

	Поступление	Ежедневно	При ухудшении состояния(пониж. АД, кровотечении, боли в грудной клетке с пониж. ST на ЭКГ)
Гемоглобин	+	+	+
Гематокрит	+	+	+
АЧТВ^$	+^#	+^*	+ (если применяется НФГ)
Число тромбоцитов	+	+	-
Креатинин	+^**	-	-

^* - определение АЧТВ минимум 1 раз в сут или чаще (согласно номограмме)
^**- обязательно в случае планируемого использования НМГ
^$ - не обязательно при применении НМГ
^# - исходное АЧТВ желательно (не задерживать начало терапии НФГ до получения результата!), обязательно через 6 ч после начала введения гепарина.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют ряд отличий от НФГ, результатом которых является относительная простота практического применения. НМГ имеют более высокое соотношение анти Ха /анти IIa активности, меньшую чувствительность к тромбоцитарному фактору 4, более предсказуемый антикоагулянтный эффект при меньшей частоте тромбоцитопений. Эти препараты можно вводить подкожно, дозируя их по весу больного, и не проводя лабораторный контроль. Существуют доказательства того, что НФГ эффективнее плацебо у больных, получающих аспирин. Имеются данные, свидетельствующие о преимуществах НМГ эноксапарина перед НМГ в острую фазу болезни. Исследования других НМГ (дальтепарина и надропарина) продемонстрировали эффективность, сходную с эффективностью НФГ.

Таким образом, введение НМГ (в течение 2-8 сут) в острую фазу болезни по меньшей мере так же эффективно, как и применение НФГ. Использовать НМГ на практике значительно удобнее из-за простоты введения, отсутствия необходимости в постоянном лабораторном контроле. Безопасность НМГ равна безопасности НФГ.

Проведенные исследования показали также, что продолжение введения НМГ после 8 сут не повышает эффективности лечения ОКС без подъемов ST.

Антитромбоцитарные агенты

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Доказано, что аспирин снижает количество случаев смерти и ИМ у больных НС в дозах от 75 до 325 мг/сут. При продолжении приема аспирина после стабилизации состояния больных достигается отдаленный положительный профилактический эффект. В исследованиях, в которых было продемонстрировано положительное действие аспирина при ОКС, использовались "простые" (не кишечнорастворимые) формы препарата.

Начальная доза 250-500 мг, первую таблетку (не покрытую оболочкой) следует разжевать, поддерживающая доза 75-325 мг, 1 раз в сут.

Доказательств того, что так называемые кишечнорастворимые формы обладают какими-либо преимуществами по сравнению с обычным аспирином, нет.

Лечение аспирином рекомендуется всем больным с подозрением на острый коронарный синдром при отсутствии явных противопоказаний.

Антагонисты рецепторов к аденозиндифосфату: тиенопиридины

Тиклопидин целесообразно использовать для лечения больных, которым по каким-то причинам не может быть назначен аспирин. Клопидогрель имеет значительно меньше побочных эффектов, чем тиклопидин. Оба тиенопиридина (клопидогрель предпочтителен из-за меньшей вероятности возникновения серьезных осложнений) могут быть рекомендованы для неотложного и длительного лечения больных, которые не переносят аспирин, и в сочетании с аспирином - для кратковременного лечения пациентов, подвергнутых стентированию.

Механизмы антитромбоцитарного действия тиенопиридинов и аспирина различны, поэтому возможно комбинирование этих средств. Недавно получены указания на большую эффективность длительного применения (до 1 г.) сочетания клопидогреля и аспирина, начатого впервые 24 ч ОКС, по сравнению с приемом одного аспирина в отношении предупреждения осложнений КБС (случаи сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульты). Показано, что преимущества комбинации аспирин + клопидогрель при ОКС проявляются уже на протяжении первых суток применения. Поэтому при наличии такой возможности целесообразно использовать сочетание аспирина и клопидогреля с самого начала лечения больного с ОКС, в случаях, когда не предполагается срочная операция на коронарных артериях. Первая (нагрузочная) доза клопидогреля - 300 мг, последующие - 75 мг, 1 раз в сут.

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

Активированные IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов связываются с фибриногеном, образуя соединения между активированными тромбоцитами и приводя к формированию тромбоцитарного тромба. Блокаторы этих рецепторов могут полностью предотвращать образование таких соединений. Эффективность прямых ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов изучена у пациентов с ОКС, как подвергшихся чрезкожному коронарному вмешательству (ЧКВ), так и вне связи с таким вмешательством. Исследования показали, что препараты этой группы (в частности, абциксимаб) высоко эффективны при кратковременном внутривенном введении у больных с ОКС, подвергаемых процедурам ЧКВ.

Применение некоторых средств этой группы (эптифибатид, тирофибан) в комбинации с НФГ в испытаниях, где использование ЧКВ не было обязательным, дало несколько лучшие результаты, чем применение одного НФГ. Однако и в них частота выполнения ЧКВ в острой стадии заболевания была достаточно высокой, и полученные данные во многом объясняются улучшением исходов ЧКВ при одновременном введении IIb/IIIa блокаторов(таблица 18).

Таблица 18. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов Тромбоцитов

Название препарата	Механизм действия
Абсиксимаб (РеоПро) Т1/2(плазма)=30 мин Т1/2 (на рецепторе)= 6 часов	Неконкурентный ингибитор IIb/IIIa рецепторов – В/В (70% рецепторов остаются неактивными через 12 часов после в/в введения)
А)Эптифибатид (Интегрилин) Т1/2(плазма)=2,5 ч Т1/2 (на рецепторе)= секунды Б) Ламифибан В) Тирофибан(Аггростат) Т1/2(плазма)=1,6ч Т1/2 (на рецепторе)= секунды	Конкурентные ингибиторы IIb/ IIIa рецепторов (прочной связи с тромбоцитами не образуют) – В/В
Ксемилофибан (Сибрафибан) Монафрам (Фрамон)	Пероральный селективный ингибитор IIb/IIIa рецепторов П-во Россия (80% рецепторов остаются неактивными через 12 часов после в/в введения)

НЛР

ž Кровотечения

ž Тромбоцитопения

ž Реже: - аллергия, диспепсия, головная боль, головокружение, боль в спине, артериальная гипотензия, нарушения ритма и проводимости, миопатия, миалгия, задержка мочи, нарушение функции почек

Фибринолитическое (тромболитическое) лечение

В нескольких исследованиях при наличии ОКС без подъемов ST, проведенных со стрептокиназой, тканевым активатором плазминогена или урокиназой, показано, что эти вмешательства связаны даже с некоторым увеличением риска смерти и ИМ. Соответственно, тромболитическая терапия не рекомендуется больным с ОКС без стойких подъемов сегмента ST.

Классификация тромболитиков

I. Активированный in vitro плазминоген: Фибринолизин

II. Активаторы эндогенного плазминогена:

1. Поколение I (неселективные – в равной степени активируют плазминоген, циркулирующий в крови и связанный с фибрином):

стрептокиназа, урокиназа, стрептодеказа.

2. Поколение II (селективные по отношению к связанному с фибрином плазминогеном):

- рекомбинантная проурокиназа, ацетилированный плазминоген – стрептокиназный комплекс АПСК (анистреплаза),

- рекомбинантный тканевой активатор плазминогена ТАП (альтеплаза),

3. Поколение III (селективные и высокоселективные по отношению к связанному с фибрином плазминогеном):

- -модифицированный рекомбинантный ТАП (ретеплаза),

- -химерные молекулы, содержащие различные участки ТАП и урокиназы.

Таблица 19.Основные характеристики тромболитиков

Препарат	Источник	Т1/2 мин	Связывание с плазмино- геном	Осложнения
Альте-плаза	Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена	4-8	прямое	Кровоточивость
Урокиназа	Культура клеток эпителия почечных канальцев	15- 25	прямое	Кровоточивость
Стрепто- киназа	Бета-гемолитический стрептококк	15- 25	непрямое	Аллергические реакции, артериальная гипотония, лихорадка кровоточивость
Анти-стреплаза	Ацелированный комплекс стреплазы и плазминогена	70- 120	непрямое	Аллергические реакции, артериальная гипотония, лихорадка кровоточивость

Дозирование

} Альтеплаза – 15 мг струйно + 0,75 мг\кг кап в течении 30 мин + 0,50мг\кг кап 60 мин. Затем гепарин в течении 48 часов.

} Ретеплаза – 10 ЕД струйно в течении 2 мин, через 30 мин повторно вводят ту же дозу + в\в гепарин минимум 24 часа.

} Стрептокиназа – 1,5 млн ЕД в 100 мл 5% глюкозы или физ р-ра на протяжении 30 – 60 мин, затем НМГ п\к 3 – 7 суток.

} АПСК – 30 мг в течение 2-5 мин, затем гепарин

} Урокиназа 1,5 млн ЕД в/в болюсно, затем 1-1,5 млн в/в кап. в течение 1 часа, затем гепарин.

Показания:

} А) подъем сегмента ST белее чем на

} 1 мм по крайней мере в 2 стандартных отведениях ЭКГ и более 2 мм в 2-х смежных грудных отведениях;

} Б) остро возникшая БЛНПГ в период от 30 минут до 12 часов от начала заболевания;

} В) сохранение подъема сегмента ST на ЭКГ, продолжение болевого приступа и/или нестабильная гемодинамика

} Г) догоспитальный этап – длительная транспортировка (более 30 мин), отсроченное введение в стационаре (более 60 мин)

} Д) первые 6-12 часов заболевания.

Противопоказания

Абсолютные:

} геморрагический или ишемический инсульт в течение года,

} внутричерепная опухоль,

} активное внутреннее кровотечение, КТ из ЖКТ, мочеполовых путей,

} подозрение на расслаивающую аневризму аорты или о. панкреатит,

} обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов,

} гемморагический диатез, тромбоцитопения (менее 100000 в мм3),

} аллергия на препарат

Относительные – неконтролируемая гипертензия, прием непрямых антикоагулянтов (МНО>2 – 3), недавние травмы, применение в течении последних 5 дней – 2 лет стрептокиназы, беременность, обострение язвенной болезни, и др.