Методическая разработка к практическим занятиям

УРАЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Кафедра внутренних болезней, клинической фармакологии и

эндокринологии

 

 

«УТВЕРЖДАЮ»

Зав. кафедрой внутренних болезней,

клинической фармакологии и эндокринологии

Профессор ________________О.Г.Смоленская

«_____»________________2010г.

 

 

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ

(для преподавателей)

Факультет лечебно-профилактический

 

 

Тема занятий: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

 

 

Екатеринбург, 2011

Факультет лечебно-профилактический. Курс V Семестр___________

Занятие №

1. ТЕМА ЗАНЯТИЯ:Клиническая фармакология ИБС.

2. УЧЕБНАЯ ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Изучить клиническую фармакологию ИБС.

3. ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:

- укрепить знания о структуре, этиопатогенезе, диагностике и лечению ИБС;

- изучить клиническую фармакологию различных форм ИБС;

- на примере ИБС: Стабильной стенокардии напряжения/нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда научиться осуществлять выбор конкретного эффективного и безопасного лекарственного средства;

- определять оптимальный режим дозирования, выбирать лекарственную форму препарата, дозу, кратность, длительность введения лекарственных средств для лечения различных форм ИБС;

- выбирать методы контроля за эффективность и безопасностью применения лекарственных средств и предсказать риск развития нежелательных лекарственных реакций;

- давать рекомендации по профилактике нежелательных лекарственных реакций;

- предложить рациональную замену «устаревшим» препаратам согласно принципам доказательной медицины.

4. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЗАНЯТИЯ (в академических часах) – 4 часа.

5. ОСНАЩЕНИЕ ЗАНЯТИЯ:

- история болезни тематического больного, лист назначения и другая медицинская документация;

- рецептурные справочники, проспекты и аннотации на изучаемые лекарственные средства;

- таблицы, слайды;

- ситуационные задачи.

6. ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ ЗАНЯТИЯ И БЮДЖЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ:

- организационный момент – 5 минут;

- опрос контроль исходного уровня знаний – 30 минут;

- демонстрация больных – 60 минут;

- разбор темы занятия - 60 минут;

- подведение итогов занятия – 20 минут;

- задание к следующему занятию – 5 минут.

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЗАНЯТИЯ

Начиная занятие по клинической фармакологии необходимо кратко остановиться на основных вопросах этиопатогенеза, классификации, клиники и диагностики ИБС.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронарного кровоснабжения сердечной мышцы, которое выражается в развитии в миокарде участков ишемии, ишемического повреждения, некрозов и рубцовых полей и сопровождается нарушением систолической и/или диастолической функции сердца.

ИБС является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах.

Морфологической основой ИБС более чем в 95–97% случаев является атеросклерозкоронарных артерий ( КА). Атеросклеротические бляшки, суживающие просвет венечных сосудов, локализуются главным образом в проксимальных (эпикардиальных) КА, преимущественно в области их устья. При этом интрамуральные венечные сосуды, по крайней мере, макроскопически, остаются интактными.

“Синдром Х”. Следует подчеркнуть, что примерно у 10–15% больных с типичной клинической картиной ИБС и верифицируемыми объективными признаками преходящей ишемии миокарда явного атеросклеротического сужения крупных проксимальных КА не обнаруживают вообще. Такой вариант течения ИБС получил название “синдром Х”. Его возникновение связывают с поражением мелких коронарных артерий, которые не визуализируются при коронароангиографии.

Другие причины. Нередко, особенно в англоязычной литературе, в качестве относительно редких причин ИБС называют некоторые заболевания и синдромы, также сопровождающиеся ишемическими поражениями сердечной мышцы:

• врожденные аномалии развития КА;
• воспалительные коронарииты, обусловленные вовлечением в патологический воспалительный процесс КА (узелковый периартериит, системные заболевания соединительной ткани и др.);
• сифилитический аортит;
• расслаивающая аневризма грудной аорты;
• эмболия КА (при инфекционном эндокардите, фибрилляции предсердий, ревматических пороках сердца и т.п.);
• аортальные пороки сердца и другие.

Все эти поражения коронарного русла действительно могут сопровождаться развитием преходящей ишемии сердечной мышцы или даже возникновением ИМ. Однако целесообразность их включения в понятие ИБС весьма сомнительна, поскольку это заболевание имеет свою четко очерченную клиническую и патоморфологическую картину, позволяющую выделять ИБС как самостоятельную нозологическую единицу. Большинство из перечисленных поражений коронарного русла, следует, вероятно, рассматривать как осложнение других заболеваний, например, “инфекционного эндокардита с поражением аортального клапана, осложненного тромбоэмболией ПМЖВ с развитием острого инфаркта миокарда”.

Факторы риска ИБС. Следует упомянуть также о значении в формировании ИБС факторов риска (ФР), идентичных ФР атеросклероза. К числу наиболее значимых из них относятся:

1. Немодифицируемые (неизменяемые) ФР:

• возраст старше 50–60 лет;
• пол (мужской);
• отягощенная наследственность.

2. Модифицируемые (изменяемые):

• дислипидемии (повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов и/или снижение содержания антиатерогенных ЛВП);
• артериальная гипертензия (АГ);
• курение;
• ожирение;
• нарушения углеводного обмена (гипергликемия, сахарный диабет);
• гиподинамия;
• нерациональное питание;
• гипергомоцистеинемия и др.

В настоящее время доказано, что наибольшее прогностическое значение имеют такие ФР ИБС как дислипидемии, АГ, курение, ожирение и сахарный диабет.

Из приведенного выше определения ИБС следует, что возникновению коронарной недостаточности способствует действие любых органических или функциональных факторов, вызывающих либо прямое ограничение коронарного кровотока и снижение перфузионного давления в коронарной системе, либо значительное увеличение потребности миокарда в кислороде, которое не сопровождается адекватным увеличением коронарного кровотока.

Можно выделить 4 основных механизма острой или хронической коронарной недостаточности.

1. Сужение проксимальных (эпикардиальных) КА атеросклеротической бляшкой с ограничением коронарного кровотока и/или его функционального резерва и невозможностью адекватного расширения венечных сосудов в ответ на увеличение потребности миокарда в кислороде (“фиксированный стеноз”).

2. Выраженный спазм КА (“динамический стеноз”).

3. Тромбоз КА, в том числе образование микротромбов в микроциркуляторном сосудистом русле.

4. Микроваскулярная дисфункция.

В большинстве случаев у больных коронарным атеросклерозом имеет место сочетание действий нескольких из этих механизмов.

Классификация ИБС

Многообразие механизмов, определяющих характер и скорость развития и прогрессирования ИБС, объясняет существование многочисленных вариантов клинических проявлений этого заболевания, главными из которых являются внезапная сердечная смерть (ВСС), стенокардия, безболевая ишемия миокарда (БИМ), инфаркт миокарда (ИМ) и постинфарктный кардиосклероз.

К сожалению, до сих пор общепринятой клинической классификации ИБС не существует. Это связано, прежде всего, с быстро меняющимися представлениями о механизмах развития коронарной недостаточности, с наличием общего морфологического субстрата различных форм ИБС и возможностью быстрого и часто непредсказуемого перехода одной клинической формы этого заболевания в другую, а также с существованием у одного и того же больного сразу нескольких форм ИБС (например, постинфарктного кардиосклероза, стенокардии и безболевой ишемии миокарда).

Более приемлемой в практическом отношении является следующая рабочая классификация ИБС:

1. Внезапная сердечная смерть (первичная остановка сердца).

Стенокардия.

2.1. Стабильная стенокардия напряжения (с указанием функционального класса от I до IV).

2.2. Нестабильная стенокардия:

2.2.1. Впервые возникшая стенокардия (ВВС). *

2.2.2. Прогрессирующая стенокардия (ПС).

2.2.3. Ранняя постинфарктная или послеоперационная стенокардия.

2.3. Спонтанная (вазоспастическая, вариантная, Принцметала) стенокардия. **

3. Безболевая ишемия миокарда.**

Инфаркт миокарда.

5.1. Инфаркт миокарда с зубцом Q (крупноочаговый, трансмуральный).

5.2. Инфаркт миокарда без зубца Q (мелкоочаговый).

Таблица 4. Причины возникновения болей в грудной клетке

Сердечно-сосудистые неишемические	Легочные	Желудочно-кишечные	Психические	Другие
· расслаивающая аневризма аорты · перикардит · гипертрофическая кардиомиопатия · аортальный стеноз · тромбоэмболия легочной артерии	· плеврит · пневмоторакс · пневмония · рак легкого	Заболевания пищевода: · эзофагит · спазм пищевода · рефлюкс-эзофагит Желудочно-кишечные и биллиарные заболевания: · язвенная болезнь желудка · кишечная колика · холецистит · панкреатит · печеночная колика	Состояния беспокойства: · нейроциркуляторная дистония · гипервентиляция · панические расстройства · первичная фобия · психогенная кардиалгия Аффективные состояния · депрессия · соматогенный невроз	Грудная клетка: · остеохондроз грудного отдела позвоночника · фиброзит · травмы ребер и грудины · грудино-ключичный артрит · межреберная невралгия · опоясывающий лишай ("до стадии высыпания")

 

В целом для некоронарогенных кардиалгий наиболее характерны следующие признаки:

· продолжительность боли в области сердца обычно превышает 15–20 мин, иногда боль может длиться часами;

· боль обычно локализуется в области верхушки сердца или слева от грудины во II–V межреберье и редко иррадиирует в левую руку и лопатку;

· боли чаще не приступообразные, носят тупой давящий характер;

· отсутствует закономерная связь между возникновением боли и выполнением пациентом физической нагрузки;

· нитроглицерин не купирует боль и нередко только ухудшает общее состояние больного.

Таблица5. Характеристики аболеваний, сопровождающиеся болями в грудной клетке (по G.J. Taylor, 2001, в модификации)

Заболевание	Анамнез	Физикальные данные	Лабораторно- инструментальные данные
Стабильная стенокардия напряжения	Факторы риска ИБС	Часто в норме. Во время приступа может появиться пресистолический галоп и мягкий систолический шум на верхушке	ЭКГ часто в норме. Во время приступа — “свежие” изменения на ЭКГ. Признаки преходящей ишемии миокарда во время нагрузочных тестов
Расслаивающая аневризма аорты	АГ, ФР ИБС, заболевания соединительной ткани	Асимметрия или отсутствие пульса на руках. Шум аортальной регургитации при проксимальном расслоении	Рентгенография грудной клетки (расширение аорты). ЭхоКГ, МРТ или рентгеновская КТ, аортография
Пищеводный рефлюкс, спазм пищевода	Преклонный возраст, курение и ожирение	Ожирение, часто норма	Эндоскопия, мониторинг рН, исследование моторики, рентгенография с барием
Разрыв пищевода	Рвота	Подкожная эмфизема	Рентгенография грудной клетки (воздух в средостении)
Панкреатит	Алкоголизм, болезни желчного пузыря	Пальпаторное напряжение в эпигастрии	Повышенная активность амилазы, липазы. Лейкоцитоз
Язвенная болезнь	Возможно курение	Дискомфорт и боли в эпигастрии	Эндоскопия, рентгенография с барием
Заболевания грудной стенки	Остеоартрозы, хронические боли в спине и шее	Болезненность при глубокой пальпации или изменении положения тела	Отсутствуют (обычно — это “диагноз исключения”)
Перикардит	Часто “простудное” заболевание. Молодой возраст	Шум трения перикарда. Иногда лихорадка	Увеличение СОЭ, лейкоцитоз чаще отсутствует. ЭхоКГ
Herpes zoster	Преклонный возраст, иммунодефицитные состояния (хотя может развиться и в молодом возрасте)	Боль может предшествовать появлению типичной сыпи на 48–72 ч	Мазок по Цангу из элементов сыпи. Четырехкратное возрастание титра антител (в острой стадии по сравнению со стадией выздоровления)

Учет этих данных во многих случаях помогает провести дифференциальный диагноз между ИБС и некоронарогенными заболеваниями сердца. Тем не менее полностью ориентироваться на приведенные признаки не всегда представляется возможным, тем более что и при ИБС нередки случаи атипичного болевого синдрома.

ИАПФ.

Рекомендуются всем больным с диагнозом стенокардии при отсутствии противопоказаний.

 

 

1. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ЛС:

Классификация:

I) Антиагреганты;

II) ЛС, воздействующие на различные факторы коагуляционного каскада (антикоагулянты):

1. прямые антикоагулянты (АКПД);

2. препараты воздействующие на витамин К зависимые факторы свертывания крови (АКНД – непрямые антикоагулянты, пероральные антикоагулянты);

3. прямые ингибиторы тромбина.

III) Тромболитические препараты.

 

Обязательными средствами лечения стабильной стенокардии являются антитромбоцитарные препараты (антиагреганты, таблица6).

Таблица 6. Классификация антиагрегантов

Аспирин	Ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, снижает образование тромбоксана А2
Производные тиенопиридина (тиклид, плавикс)	Ингибирует АДФ-зависимую активацию IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов
Абсиксимаб(Рео-Про), Тирофибан, эптифибатид и др.	Ингибирует IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов

Для лечения ИБС: стабильной стенокардиииспользуются: ацетилсалициловая кислота (АСК) и производные тиенопиридинов.

АСК остается основой профилактики артериального тромбоза.

Механизм действия аспирина заключается в ингибировании ЦОГ- фермента участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты, из которой под его влиянием образуются циклические эндоперикиси (в частности Тр А2 и простагландины (в т. ч. и простациклин)).

Особенностью этого ЛС является то, что в различных дозировках оно вызывает неоднородные эффекты: в низких – необратимое селективное ингибирование ЦОГ1 (дезагрегантное), в высоких (более 500 мг) – неселективное блокирование ЦОГ 1 и 2 (анальгетическое, жаропонижающее, противовоспалительное действия).

 

Соотношение дозы аспирина и клинических проявлений действия:

 

• Антитромбоцитарное действие – 0,5 – 1 мг/кг/сут (75-325 мг – опртимально-75-160 мг\сут)

• Обезболивающий и жаропонижающий эффект – 5 – 10 мг/кг/сут

• Противовоспалительное действие – 50 – 100 мг/кг/сут

 

Дозозависимая неоднородность эффектов обусловлена низкой чувствительностью других (нетромбоцитарных) клеток к малым дозам аспирина и присутствием в этих клетках ядер (например, эндотелиальные клетки), благодаря которым синтезируются все новые молекулы ЦОГ, в том числе и ЦОГ2, ответственная за синтез Рg (простациклина), обладающего вазодилатирующими и дезагрегантными свойствами.

Тромбоциты же являются безъядерными клетками, поэтому в них ЦОГ1 ингибируется необратимо, т.е. тромбоциты неспособны вновь синтезировать белки (необратимость ингибирования ЦОГ1 + ежедневное восстановление пула Тр всего на 10% = блокада синтеза тромбоксана А2 НА ВЕСЬ ПЕРИОД ЖИЗНИ ТРОМБОЦИТОВ = 7-10 дней).

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА АСПИРИНА

• Маx [ ] препарата в кровотоке через 1 – 2 часа после приема

• Действие аспирина на Тr начинается быстро, до появления в системном кровотоке, на уровне портальной вены

• Аспирин быстро и полностью метаболизируется

• Т1/2 15 – 20 минут

• Продолжительность действия 7 – 10 дней (ежедневно обновляется 10% Тр, а через 5-6 дней нормально функционирует 50% Тр).

 

Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах (75-160 мг). При этом кишечно-растворимый или забуференный аспирин не уменьшает риска желудочно-кишечных кровотечений.

 

Желудочно-кишечные: диспепсия, изъязвления, кровотечения (в т.ч. внутричерепные; тяжелые КТ - 1-2%).

Риск растет при использовании более 100 мг/сут.

Редко: аллергия, бронхоспазм, синдром Рейе (у детей), нарушение функции печени.

Низкие дозы аспирина:

Не влияют на функцию почек;

Не влияют на АД;

Не снижают эффективность иАПФ.

 

ИПП

Диапазон доз аспирина -дезагреганта = 50-325 мг/сут

Минимальная эффективная доза = 75 мг/сут

Исключения:

- Вторичная профилактика атеротромботического инсульта –

Мг/сут.

- Острые ИИ и ИМ = 160 мг/сут.

 

Оптимальные дозы:

- Для длительного приема внутрь = 75-100 мг/сут

- Для быстрого действия необходима нагрузочная доза

= 160 мг- 325 мг (таблетку необходимо разжевать).

Резистентность к аспирину

Встречается в 5-40% случаев.

Механизмы и клиническое значение до конца не изучены

Определение функции тромбоцитов для оценки эффективности аспирина не рекомендуется

В ряде случаев выявляется повышенная чувствительность к аспирину, что ограничивает использования более высоких доз.

 

Практические советы:

Использование доз с доказанной эффективностью в КИ;

Обеспечение регулярного приема аспирина;

Разобщить прием аспирина и НПВС (доказано для ибупрофена, напроксена)

Порядок действий предписанный FDA:

НПВС(ибупрофен) должен приниматься за 8 часов до или через 30 минут после приема аспирина;

если используется кишечно-растворимая форма аспирина, то НПВС принимается через 12 часов после аспирина.

 

При невозможности по каким либо причинам назначить аспирин (непереносимость, противопоказания) рекомендуется использование блокаторов АДФ зависимых Р2Y 12 рецепторов тромбоцитов.

Классификация:

1. Производные тиенопиридинов:

I поколение- тиклопидин (тиклид)

II поколение- клопидогрел (плавикс)

III поколение- Празугрель ((эффиент) – необратимо блокирует Р2Y 12 рецепторы тромбоцитов);

2. Производное аденозиндифосфата:

- AR-C69931MX (Кангрелор)- КИ, активное ЛС, обратимая блокада рецепторов, путь введения – в/в, Т1/2= 5-10 мин.

3. Производное пиримидина:

- AZD 6140 (Тикагрелор)- КИ, активное ЛС, обратимая блокада рецепторов, пероральный прием;

 

ТИЕНОПИРИДИНЫ

• Необратимо блокируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (модифицируют рецепторы, таблица 7);

• Действуют за счет метаболитов (после биотрансформации в печени с помощью CYP450 2С9);

• Максимальный эффект на агрегации Тр на 8 – 10 день (тиклид), 4-7 сут. - плавикс, начало действия – 2-е сутки (эффект ускоряется при использовании нагрузочной дозы);

• Поддерживающая доза тиклида 500 мг/сут в 2 приема, плавикса -75мг/сут;

• П/Э – диарея, тошнота, боль в животе (20,7%), кожная сыпь (11,6%), лейкопения (2,4%), холестатическая желтуха, повышение трансаминаз повышение ОХС, эрозивно –язвенное поражение ЖКТ (чаще на фоне приема тиклида).

Таблица 7. Сравнительная характеристика тиенопиридинов

	ТИКЛОПИДИН (тиклид)	КЛОПИДОГРЕЛ (плавикс)
Всасывание	Пища повышает на 20% Антациды снижают на 20%	Не зависит от приема пищи
Доза и время достижения ощутимого снижения агрегации тромбоцитов (являются пролекарствами)	Нагрузочная– 500 мг Поддерживающая- 250 мг 2 раза (максимальный эффект к 4-11 суткам)	Нагрузочная – 300 мг(эффект в первые 24-48 ч)- 600 мг (первые часы) Поддерживающая- 75 мг/сут (максимальный эффект к 4-7 суткам)
Побочные эффекты (контр. ОАК через 2 нед. 3 мес) Другие п/э: - аллергия, диспепсия, повышение трансаминаз, холестаз, - Образование язв в желудке и ДПК - резистентность	диарея (20,7%), кожная сыпь (11,6%), нейтропения (2,4%), гипреХСемия, анемия,, Тр.   Чаще +     Возможна	диарея (4,46%), кожная сыпь (6,02%), нейтропения (0,1%).     Реже     +     возможна

 

Особенности клопидогреля

Относительно быстрый эффект (в сравнении с тиклидом), меньше побочных эффектов;

Дозозависимый эффект. После приема первой дозы агрегация Тр подавляется на 40%, при регулярном приеме эффект усиливается;

После отмены препараты полное исчезновение эффекта наблюдается через 7 дней.; Метаболизируется в печени CYP 450. Встречаются полиморфизмы генов (у 26% европейцев), при носительстве которых активность ферментов (CYP 450) снижена (резистентность к клопидогрелю).

 

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ КЛОПИДОГРЕЛЯ

 

1. КАК АЛЬТЕРНАТИВА АСПИРИНУ: Вторичная профилактика ИМ, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта или ПНМК, тромботических осложнений при облитерирующем атеросклерозе н/конечностей;

2. Профилактика тромботических осложнений во время и после стентирования КА (в сочетании с аспирином, длительно до 9-12 мес.);

3. С аспирином при ОКС без подъема ST (первые сутки+1 год).

 

Комбинация АСП+ ПЛАВИКС

1.ЧКВ (ангиопластика, стентирование)

2. ОКС - 1 год, затем постоянный прием аспирина

 

Другие антиагреганты

Дипиридамол. Нет оснований для назначения больным ИБС:

- низкая эффективность;

- риск нарастания симптомов стенокардии за счет феномена межкоронарного обкрадывания.

 

Антитромботическая терапия у больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Всем пациентам, перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (балонная ангиопластика и/или стентирование) рекомендуется неограниченно долгий (пожизненный) приём аспирина в суточной дозе 75-100 мг

У пациентов с установленным металлическим (без лекарственного покрытия) стентом рекомендуется комбинация аспирина с клопидогрелем, так как она эффективнее монотерапии аспирином в отношении развития тромбоза и рестеноза стента.

Длительность приёма комбинации аспирина (75-100мг в сутки) и клопидогреля (75 мг в сутки) составляет 12 месяцев.

У пациентов с установленным стентом с лекарственным покрытием длительность приёма комбинации аспирина (75-100мг в сутки) и клопидогреля (75 мг в сутки) составляет 12 месяцев. Результаты немногочисленных наблюдательных исследований показали, что при отсутствии кровотечений и других противопоказаний двойная антитромбоцитарная терапия может быть продолжена, однако её длительность не определена.

Для пациентов с установленным стентом и имеющих абсолютные показания к приёму антагонистов витамина К предлагается использовать тройную антитромботическую терапию: варфарин (целевое МНО=2,0) + аспирин 75 мг + клопидогрель 75 мг в день. В случае установки непокрытого стента длительность приёма клопидогреля составляет 4 недели, а при установке стента с лекарственным покрытием –– 1 год.

У пациентов, перенесших стентирование, рекомендуется использовать клопидогрель, а не тиклопидин.

У пациентов, страдающих непереносимостью аспирина и перенесших ЧКВ, назначение тиенопиридинов предпочтительней, чем назначение дипиридамола.

У пациентов, перенесших ЧКВ, при отсутствии иных абсолютных показаний, применение антагонистов витамина К не рекомендовано.

 

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ

-Протромбиновый тест (протромбиновое время (ПВ) или ПТИ – оценка состояния внешнего пути свертывания в ответ на стимуляцию тканевым тромбопластином).

-Величина ПВ может меняться в зависимости от характеристик (чувствительности) используемого в тесте тромбопластина.

- В связи с чем результаты представляются в виде МНО (стандартизирует ПТ тест и позволяет учесть чувствительность тромбопластина, выраженную в МИЧ тромбопластина.

МНО = (ПВ пациента в сек/нормальное ПВ в сек)^МИЧ

^{МНО = международное нормализованное отношение = 1,0}

^{МИЧ = международный индекс чувствительности используемого тромбопластина}

Таблица 9. ЛС и состояния, влияющие на метаболизм варфарина.

УСИЛИВАЮТ ДЕЙСТВИЕ ВАРФАРИНА	ОСЛАБЛЯЮТ ДЕЙСТВИЕ ВАРФАРИНА
АНТИБИОТИКИ (пенициллины, цефалоспорины 2-3 поколение, эритромицин, тетрациклин, метрондазол), СА КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (амиодарон, хинидин) АСПИРИН, ГЕПАРИН, НПВС ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (циметидин, омепразол)	СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (карбамазепин, барбитураты) РИФАМПИЦИН ЦИТОСТАТИКИ (азатиоприн, циклоспорин) ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (сукральфат, антацтды) ХОЛЕСТИРАМИН
Гинко Билоба (танакан), чеснок, Дягиль	ПРОДУКТЫ СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИН К (шпинат, листья зеленого салата, авокадо, зеленые бобы и свежие зеленые овощи), зверобой, зеленый чай
Однократное употребление большого количества алкоголя, дисульфирам	Хроническое употребление алкоголя
Болезни печени, Тр-пения, дефицит вит.К, усиление обмена в-в (тиреотоксикоз)	Наследственная резистентность к варфарину (полиморфизм генов, контролирующих изоферменты CYP450. нередко у европейцев)

 

Побочные эффекты варфарина

Кровотечение, Некрозы кожи (в начале лечения из-за тромбоза венул и капилляров в ПЖК (снижение уровня антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания вит К зависимых фа свертывания). Риск повышен при дефиците белков С и S и высокой начальной дозе варфарина (>=10 мг)

Другие (редко): Аллергия, диспепсия, головная боль, нарушение функции печени и почек, лихорадка, астения, образование язв во рту, парестезии, остеопороз, облысение зуд, влияние на кроветворение и др.

^{Таблица 10. СТАНДАРТНАЯ СХЕМА НАЗНАЧЕНИЯ ВАРФАРИНА}

1 день	2 таблетки (5 мг) вечером однократно
2 день	2 таблетки (5 мг) вечером однократно
3 день	Определить МНО, взять анализ мочи по Нечипоренко
	МНО < 1,5: Увеличить суточную дозу на ½ таблетки МНО через 2 дня
	МНО 1,5 – 2,0: Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки МНО через 2 дня
	МНО 2,0-3,0: Суточную дозу не менять. МНО через 2 дня
	МНО > 3,0: Уменьшить суточную дозу на ½ таблетки МНО через 2 дня
	МНО > 4,0: Пропустить 1 прием варфарина. Далее уменьшить дозу на ½ таблетки. МНО через 2 дня
5 день	Определить МНО, взять анализ мочи по Нечипоренко Алгоритм соответствует 3 дню

Доза считается подобранной, если дважды МНО в диапазоне 2,0-3,0

В дальнейшем контроль МНО 1 раз в месяц.

При изменении дозы варфарина (сопутствующей терапии, партии препарата)– контроль МНО через 5-7 дней.

Стартовая доза 5 мг.

План обязательного обследования: ОАК, Б/Х, коагулограмма (МНО, протромбин), кал на скрытую кровь, ОАМ/пр. Нечипоренко, гинеколог, УЗИ почек.

Дополнительно: ФГДС, окулист, КТ (МРТ).

НАСЫЩАЮЩАЯ ДОЗА МОЖЕТ БЫТЬ УМЕНЬШЕНА ЕСЛИ:

Возраст больного более 70 лет

Снижен уровень белка в плазме крови (из-за высокой связи с белками – 90-97%)

Почечная недостаточность

Печеночная недостаточность (метаболизм CYP450)

Масса тела менее 60 кг.

Имеется ХСН, пациент недавно прооперирован, принимает ЛС, взаимодействующие с варфарином (амиодарон и пр.)

НАСЫЩАЮЩАЯ ДОЗА МОЖЕТ БЫТЬ УВЕЛИЧЕНА ЕСЛИ:

Вес пациента более 80 кг.

Нормальный уровень белка плазмы крови

Отсутствуют потенциальные источники кровотечения

ЛПОНП

• синтезируются в печени.

• в основном состоят из эндогенных ТГ.

• ГТГ часто выявляется у больных с СД2 типа, гипотиреозом, ожирением.

• ГТГ в сочетании с низким уровнем ЛПВП, является фактором риска развития атеросклероза.

ЛПНП

• Состоят в основном из эфиров ХС

• Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях.

ЛПВП

• ЛПВП являются антиатерогенными липопротеиновыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот.

Липопротеинлипазы (печеночная и внепеченочная) участвуют в катаболизме липопротеинов, обогащённых ТГ: ХМ и ЛОНП.

Фермент ЛХАТ (Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза)также участвует в катаболизме частиц, обогащённых ТГ, посредством удаления свободного ХС и лецитина (ФЛ) с их поверхностного слоя.

ГМГ-КоА-редуктаза -фермент, участвующий в синтезе ХС.

Выделяют следующие типы дислипидемий:

I. Первичные ДЛП(семейные).

II.Вторичные ДЛП:

1. СД 2 типа

2. ХПН

3. Нефротический синдром

4. Гипотиреоз

5. Гиперурикемия

6. Ожирение

7. Избыточное употребление алкоголя

8. Холестаз

9. Беременность

10. Anorexia nervosa

11. Липодистрофия

12. Лекарственные препараты (тиазидные диуретики, неселективные β-АБ, эстрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, кортикостероиды, циклоспорин).

 

В настоящее время в качестве стандартной номенклатуры ГЛП используется классификация Фредриксона (Fredrickson DS) 1965, утвержденная ВОЗ в качестве международной в 1970г.

Она выделяет 6 типов ГЛП (таблица 11). В повседневной практике врач чаще имеет дело с ГЛП II а, IIb и IV типов.

ГЛП I. III и V типов встречаются редко.

Для того чтобы охарактеризовать тип ГЛП, необходимо определить в крови концентрацию ОХС, ТГ, ХС ЛВП и ХС ЛНП.

Для идентификации ГТГ I, III, V типов следует провести электрофорез липопротеидов, либо ультрацентрифугирование. Недостатком классификации ВОЗ является то, что в ней не учитывается значение уровня ХС ЛВП.

Таблица 11. Классификация ГЛП, ВОЗ 1970г

Тип ГЛП	Повышенные липопротеиды	ОХС	ТГ	Распространенность	Степень атерогенности
Тип I	ХМ	повышен	++++	<1%	Не атерогенен
Тип IIa	ЛПНП	++	норма	10%	высокая
Тип IIb	ЛПНП И ЛПОНП	++	++	40%	высокая
Тип III	ЛППП	++	+++	<1%	высокая
Тип IV	ЛПОНП	Норма или +	++	45%	Умеренная*
Тип V	ЛПОНП И ХМ	++	++++	5%	низкая

Примечание: * — IV тип ГЛП является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛВП, а также другие метаболические нарушения: гипергликемия, ИР, НТГ.

Категория высокого риска

• Больные с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС или ее эквивалентами по риску: клинически выраженный атеросклероз сонных и/или периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД 2 типа, СД 1 типа с МАУ.

• Лица без ИБС и ее эквивалентов, но имеющие несколько ФР, при оценке которых по таблице SCORE 10-летний риск смерти от ССЗ находится в пределах 5-9%.

Категория умеренного риска

• Лица, у которых отсутствуют клинические проявления ССЗ, но у которых существует риск развития атеросклероза вследствие наличия нескольких ФР и у которых 10-летний риск смерти от ССЗ по таблице SCORE составляет 1-4%.

• Лица без клинических проявлений ССЗ, но с отягощенным семейным анамнезом (начало ИБС или другого сосудистого заболевания у ближайших родственников больного по мужской линии < 55 лет, по женской < 65 лет).

Категория низкого риска

• Лица без клинических проявлений ССЗ с одним ФР и с 10-летним риском смерти от ССЗ по таблице SCORE< 1%.

 

В настоящее время такие болезни, как облитерирующие заболевания периферических артерий, атеросклероз сонных артерий с клиническими проявлениями, аневризма аорты, СД 2 типа — рассматривают как эквиваленты ИБС по риску, т. е. у лиц с этими заболеваниями 10-летний риск смерти от ССЗ равен 10-летнему риску смерти от ССЗ у больных ИБС.

 

NB! ЭКВИВАЛЕНТЫ ИБС

• Облитерирующие заболевания периферических и сонных артерий с клиническими проявлениями

• Аневризма брюшной аорты

• СД 2 типа

• СД 1 типа с МАУ

Разграничение пациентов по категории риска— необходимый элемент для определения тактики липидкоррегирующей терапии и целевых значений липидов и липопротеидов. Целевые уровни ХС ЛНП, которые рекомендуется достичь при лечении, а также уровни ХС ЛНП, при которых нужно начинать медикаментозную терапию, представлены в таблице 12.

Таблица 12. Уровни ХС ЛНП (ммоль/л), при которых следует начинать терапию и целевые уровни ХС Л Η Π у больных в зависимости от категории риска *

Категория	Уровень ХС ЛНП для начала немедикаментозной терапии	Уровень ХС ЛНП для начала применения лекарств	Целевой ХС ЛНП, ммоль/л
Очень высокий риск	Более 2,0	Более 2,0	менее 2,0
Высокий риск	Более 2,5	Более 2,5	менее 2,5
Умеренный риск	Более 3,0	Более 3,5	менее 3,0
Низкий риск	Более 3,5	Более 4,0	менее 3,5

Примечание: * — если в течение 3 месяцев у пациентов с умеренным и низким риском мероприятия по изменению образа жизни: коррекция веса, прекращение курения, повышение ФА, диета с ограничением насыщенных жиров, недостаточны для достижения целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначать медикаментозную терапию.

У больных с диагностированной ИБС и ее эквивалентами, у пациентов без клинических проявлений ССЗ, у которых 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE > 5% наряду с немедикаментозными средствами следует одновременно начать медикаментозную терапию.

 

Рисунок 1.Таблица SCORE (определение риска фатальной ИБС)

Скрининг ДЛП

Скринингу для выявления ДЛП подлежат все мужчины < 35 лет и все женщины > 45 лет.

Скрининг можно проводить как при обращении к врачу независимо от повода, так и в порядке периодических профилактических осмотров. У

этих категорий больных рекомендуется, определить концентрацию ОХС и, при нормальном ее значении, повторять анализ ОХС один раз в 5 лет.

Если концентрация ОХС > 5 ммоль/л (193 мг/дл) необходимо получить развернутый липидный спектр: ОХС, ТЕ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, определить риск осложнений по шкале «SCORE», дать рекомендации по изменению образа жизни и затем, при необходимости, назначить медикаментозную те- рапию, для достижения целевых уровней липидных параметров.