Секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы)

СЖК используют в качестве гиполиподемических средств ~ 30 лет.

Вероятно, с появлением статинов, обладающих более выраженным гиполипидемическим эффектом, СЖК исчезли с аптечных прилавков России. Однако в большинстве стран Европы и в США СЖК в настоящее время назначают в качестве дополнительных средств к основной терапии статинами больным с СГХС.

СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, поэтому они могут быть препаратами выбора, например у беременных или детей с СГХС.

Механизм действия. СЖК, являясь сложными полимерными соединениями, связывают желчные кислоты, содержащие ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями.

В результате уменьшения всасываемости желчных кислот в печеночных клетках развивается дефицит ХС, для компенсации которого увеличивается количество мембранных рецепторов к ЛНП, обеспечивающих дополнительный клиренс ХС ЛНП из плазмы крови. СЖК назначают больным с IIа типом ГЛП.

Представителями смол являются холестирамин, колестипол и колесевелам. Последний получил более широкое распространение в мире, главным образом в силу того, что он лишен отрицательных органолептических свойств, присущих другим препаратам этой группы.

Возможно, колесевелам будет зарегистрирован и РФ.

Назначение и дозировка. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г/сут., колестипол — в дозе 5-30 г/сут. в виде порошка, который растворяют в жид-

кости (чай, кисель), колесевелам — в дозе 3,750 мг/ сут. в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625 мг).

СЖК снижают уровень ОХС и ХС ЛНП на 15-30% и повышают концентрацию ХС ЛВП на 5%.

Они противопоказаны при III и IV типах ГЛП, в виду того, что повышают уровень ТГ.

Побочные эффекты. СЖК в 50% случаев вызывают запоры, метеоризм и диспепсию; многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений.

СЖК могут снизить всасываемость других препаратов при их совместном назначении, поэтому их принимают за 1-2 ч до или 4 ч спустя после приема других лекарств.

Комбинированная терапия

В настоящее время наметилась отчетливая тенденция к более широкому назначению комбинированной гиполипидемической терапии. Созданы фиксированные комбинации различных препаратов^

 

• ИНЕДЖИ -симвастатин + эзитимиб

• КАДУЕТ -аторвастатин+амлодипин

• ЗОЛИП- симвастатин+фенофибрат

• СИНОРДИЯ -метформин+фенофибрат

Рациональные комбинации гиполиподемических ЛС

• Гиперхолестеринемия (II тип)- статины, секвестранты желчных кислот, эзитимиб, ниацин, фибраты

• Комбинированная гиперлипидемия (IIb, III, Vтипы) - статины, фибраты, никотиновая кислота

• Гипертриглицеридемия (I, IV типы) - фибраты, ниацин/статины (аторвастатин, розувастатин).

Бета- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (информацию о препарах см. в разделе антиангинальные средства.

В многочисленных исследованиях было показано, что бета-адреноблокаторы (ББ) существенно снижают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни у больных, перенесших ИМ.

ББ значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена сердечной недостаточностью.

В настоящее время очевидно, что предпочтение следует отдавать селективным ББ (они реже, чем неселективные ББ, дают побочные действия и имеют меньше противопоказаний). Их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях. Такие данные были получены при использовании метопролола замедленного высвобождения, бисопролола, небиволола, карведилола. Поэтому только эти ББ рекомендуют назначать больным, перенесшим ИМ. Напротив, при использовании альпренолола, атенолола, окспренолола положительных результатов получить не удалось.

Хорошо известны и основные принципы действия БАБ. На эффект этих препаратов при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их назначении достигают отчётливого эффекта блокады бета-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55–60 ударов в мин. В рекомендациях по лечению хронической ИБС особо отмечено, что "у больных с более выраженной стенокардией можно уменьшать ЧСС до 50 ударов в мин при условии, что такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и не развивается АВ-блокада".

4. ИНГИБИТОРЫ АПФ (сведения о группе см. методическую разработку на тему: КФ артериальной гипертензии).

Абсолютные показания для назначения при хронической ИБС: признаки СН или перенесённый ИМ с дисфункцией ЛЖ.

Результаты были получены с:

• каптоприлом (исследование SAVE),

• рамиприлом (исследование AIRE),

• трандолаприлом (исследование TRACE),

• зофеноприлом (исследование SMILE),

• эналаприлом (исследование SOLVD).

• При плохой переносимости – АРА II (на основании принципов доказательной медицины— кандесартан или вальсартан).

При плохой переносимости этих препаратов их заменяют на антагонисты рецепторов ангиотензина, на основании принципов доказательной медицины отдают предпочтение двум из них — кандесартану или вальсартану.

В последнее время рекомендуют использовать ингибиторы АПФ у больных с неосложнённой ИБС (без сердечной недостаточности или АГ), но результаты РКИ противоречивы.

Таким образом, применение ингибиторов АПФ целесообразно у больных стенокардией в сочетании с АГ, СД, сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка или перенесенным ИМ. При отсутствии последних следует взвешивать ожидаемую пользу лечения и затраты/риск побочных эффектов.

Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией (ЕОК, 2006).

Класс I

• Аспирин 75 мг/сут у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на аспирин или его непереносимость) (А)

• Статины у всех больных с коронарной болезнью сердца (А)

• Ингибиторы АПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А)

• Бета-блокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А)

Класс II а

• Ингибиторы АПФ у всех больных со стенокардией и подтвержденным диагнозом коронарной болезни сердца (В)

• Клопидогрель как альтернатива аспирину у больных стабильной стенокардией, которые не могут принимать аспирин, например, из-за аллергии (В)

• Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно-сосудистая смертность более 2% в год) у больных с доказанной коронарной болезнью сердца (В)

Класс II b

• Фибраты при низком уровне ЛПВП или высоком содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом (В)

 

II. ЛС, улучшающие качество жизни пациента с ИБС: стабильной стенокардией напряжения.

1. Основные группы антиангинальных ЛС:

- Бета - адреноблокаторы

-Антагонисты кальция

- Нитраты

2. Дополнительные ЛС: Миокардиальные цитопротекторы, Кораксан.

Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счёт профилактики ишемии миокарда, значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки.

До сих пор не ясен вопрос о том, влияет ли терапия антиангинальными препаратами на прогноз жизни больных с неосложнённым течением стабильной стенокардии (без ИМ в анамнезе). В нескольких небольших исследованиях было показано, что устранение ишемии миокарда способствует улучшению прогноза ИБС. Так, например, в исследовании TIBBS (Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study), было показано, что при устранении эпизодов ишемии миокарда по данным СМ ЭКГ с помощью ББ бисопролола или АК нифедипина, выживаемость в течение 1 года была выше, чем среди больных, не достигших эффекта.

Исследование IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) — практически единственное крупное исследование, доказавшее, что регулярная антиангинальная терапия способна положительно повлиять на прогноз Ст Ст. В нём было показано, что добавление никорандила (препарата, обладающего свойствами как нитратов, так и АК и выделяемого в последнее время в подгруппу так называемых блокаторов калиевых каналов), приводит к достоверному уменьшению смертности больных, страдающих Ст Ст. К сожалению, российские кардиологи лишены возможности использовать этот препарат, так как он, несмотря на почти 20-летний опыт использования в Европе, до сих пор не зарегистрирован в нашей стране.

Бета –адреноблокаторы

Эти препараты решают две задачи терапии: улучшают прогноз жизни больных с ИМ в анамнезе и обладают выраженным антиангинальным действием. Поэтому ББ необходимо назначать всем больным стабильной стенокардией, если нет противопоказаний к их использованию. Если больной не переносил ранее ИМ, то можно назначать любой препарат этой группы в соответствии с принципами, указанными выше. Предпочтение следует отдавать все же кардиоселективным ББ, так как для них существует меньше противопоказаний и их приём обычно больные лучше переносят.

Антиангинальное и антиишемическое действие БАБ заключается в их способности снижать потребление кислорода миокардом. Это осуществляется за счет снижения ЧСС, системного АД, сократительной способности миокарда. Помимо этого, БАБ обладают благоприятными эффектами, такими, как улучшение коллатерального кровообращения, антиаритмическая активность, ослабление метаболических эффектов катехоламинов.

Единой классификации БАБ не существует. С практической точки зрения их удобно разделять на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств, внутренней симпатомиметической активности (BCA), β₁-адреноселективности, жиро- или водорастворимости.

• БАБ без вазодилатирующих свойств:
• неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
• β₁-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
• БАБ с вазодилатирующими свойствами:
• неселективные (карведилол, буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);
• β₁-селективные (небиволол, целипролол и др.).

Для длительной терапии немаловажное значение имеет лучшая переносимость β₁-селективных блокаторов. В частности, частота развития таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении β₁-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными β-адреноблокаторами.

В зависимости от степени растворимости в жирах и воде, БАБ подразделяют на три группы:

• липофильные (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.);
• гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.);
• амфофильные (бисопролол, ацебутолол).

Индивидуальные дозы БАБ, вызывающие клинически значимую блокаду β-рецепторов у разных пациентов, варьируют. Каждому конкретному больному необходимо подбирать индивидуальную дозу, учитывая клинический эффект, ЧСС, уровень АД. Начинать лечение надо с минимальной дозы БАБ и далее титровать дозу до максимально эффективной. Индикатор эффективности - сокращение ЧСС до 52-60 уд/мин при отсутствии отрицательных симптомов, связанных с брадикардией. Опыт клинического применения БАБ при стенокардии напряжения позволяет рекомендовать их для длительной антиангинальной терапии (см. таблицу 14).

Таблица 14. Характеристика БАБ.

При применении БАБ без ВСА и вазодилатирующих свойств могут развиваться следующие побочные эффекты:

• отрицательный инотропный и хронотропный;
• синдром слабости синусового узла;
• атрио-вентрикулярная блокада;
• застойная сердечная недостаточность;
• артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.);
• синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т. д.);
• периферические вазоспастические реакции;
• бронхоспазм;
• развитие гипогликемии;
• нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении неселективного β-адреноблокатора пропранолола);
• желудочно-кишечные нарушения (чаще всего запоры);
• депрессия, нарушения сна, возбуждение, агрессивность, спутанность сознания.

При дифференцированном подходе к выбору БАБ с учетом характера сопутствующей патологии у больного, а также возможных побочных воздействий того или иного препарата, серьезные негативные эффекты при длительном их применении развиваются нечасто.

Так, побочные эффекты при лечении β₁-селективными блокаторами возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1-2% случаев. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду возможность неблагоприятного воздействия липофильных β-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия).

Антагонисты кальция (АК)

Антиангинальным действием обладают обе подгруппы АК — дигидропиридины (в первую очередь, нифедипин и амлодипин) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Механизм действия этих двух групп АК существенно различается.

В свойствах дигидропиридинов преобладает периферическая вазодилатация, в действиях недигидропиридинов — отрицательный хроно- и инотропный эффекты.

Недигидропиридиновые АК используют вместо ББ в тех случаях, когда последние противопоказаны (обструктивные заболевания легких, выраженный атеросклероз периферических артерий нижних конечностей).

Все АК назначаются только в виде препаратов второго поколения — лекарственных форм пролонгированного действия, применяемых один раз в день.

Механизм действия - конкурентный антагонизм в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Эффекты: уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, ЧСС и сократительной способности миокарда. Увеличение доставки кислорода к миокарду осуществляется за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коронарного кровотока и увеличения коллатерального кровообращения. Имеют значение также улучшение диастолической функции миокарда, антиаритмическая эффективность (для верапамила и дилтиазема), уменьшение накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах, антиагрегационные и антиатерогенные свойства АК.

По данным контролируемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные дозы АК составляют: для нифедипина 30-60 мг/сут, верапамила - 240-480 мг/сут, дилтиазема - 90-120 мг/сут, амлодипина 5-10 мг/сут.

Побочные эффекты АК можно разделить на следующие группы:

• связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки), более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
• отрицательные ино-, хроно- и дромотропные воздействия, присущие верапамилу и, в меньшей степени, дилтиазему;
• желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом;
• развитие толерантности (при лечении нифедипином).

НИТРАТЫ

В настоящее время применяют три препарата этой группы — нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Принципиальных различий в их фармакологическом действии нет. Более важна классификация нитратов на лекарственные формы короткого действия (до 1 ч), умеренного пролонгированного действия (до 6 ч) и значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч).

Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающем ББ и АК), однако при их регулярном приёме этот эффект может ослабевать или даже исчезать (развитие привыкания, или толерантности).

Нитраты в клинической практике назначают только прерывисто, таким образом, чтобы обеспечить в течение суток период, свободный от действия препарата (это период должен составлять не менее 6–8 ч, его, как правило, создают в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости). Прерывистый приём нитратов обеспечивают назначением лекарственных форм значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром или лекарственных форм умеренно пролонгированного действия 2 раза в день, не назначая их на ночь.

Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии.

Недостатки нитратов: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь, головной боли; развитие привыкания (толерантности) к ним при регулярном приеме; возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в организм.

При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект – буккальные формы, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует применять за 5-10 мин до предполагаемой ФН, вызывающей обычно приступ стенокардии.

При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемыми ФН. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – асимметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия.

При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ.

Роль оксида азота – NO
Нобелевская премия в области медицины в 1998г.

• Синтезируется эндотелиальными клетками сосудов под действием фермента NO-синтетазы и является эндотелийзависимым фактором релаксации сосудов

• Активирует цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов и снижает выработку тромбаксана А2 в тромбоцитах

КЛАССИФИКАЦИЯ НИТРАТОВ (таблица 15)

• Тринитраты

короткого действия (нитроглицерин)

пролонгированного действия (сустак, сустонит, нитронг и др.)

• Динитраты

короткого действия (нитросорбид, изомак, изодинид)

пролонгированного действия (кардикет, изомак ретард,кардикс)

• Мононитраты

короткого действия (моно мак, эфокс, моночинкве, оликард)

пролонгированного действия (моно мак депо, эфокс лонг,моночинкве ретард)

• Нитратоподобные соединения (молсидомин, нитропруссид натрия)

Таблица 15. Основные представители нитратов и нитратоподобных ЛС и дозирование при ИБС: стенокардии

Действующее вещество	Длительность действия	Препарат	Обычная дозировка при стенокардии
Нитроглицерин (глицерил тринитрат)	короткодействующие	"Нитроминт", "Нитрокор", "Нитроспрей"	0,3-1,5 мг под язык при приступах стенокардии
длительнодействующие	"Нитронг форте"	6,5-13 мг* 2-4 раза в сутки
Изосорбида динитрат	короткодействующие	"Изокет-спрей"	1,25-3,75 мг под язык
умеренной продолжительности	"Изолонг", "Кардикет 20", "Изо-мак 20", "Нитросорбид"	20-80 мг/сут
Длительно действующие	"Кардикет 40", "Кардикет 60", "Кардикет 120", "Изо-мак ретард"	40-120 мг/сут
Изосорбида мононитрат	умеренной продолжительности	"Мононит" "Моносан", "Моночинкве"	40-120 мг/сут
Длительно действующие	"Оликард ретард", "Моночинкве ретард", "Пектрол", "Эфокс лонг"	40-240 мг/сут

 

Молсидомин	короткодействующие	"Корватон", "Сиднофарм"	4-12 мг/сут
умеренной продолжительности	"Диласидом"	2-4 мг* 2-3 раза в сутки
длительнодействующие	"Диласидом-ретард"	8 мг* 1-2 раза в сутки