Рецепторы как мишени действия фав

Как отмечалось, большинство мишеней для действия лекарств – это рецепторы

Вообще говоря, сколько-нибудь точную характеристику того, что следует называть рецептором, дать достаточно затруднительно. Определение, данное еще П. Эрлихом, довольно хорошо соответствует современным понятиям; по Эрлиху рецептор — это небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участвующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме того, связывать специфические антигены или лекарственные вещества.

Наличие в организме высокоспецифических участков, связывающих лекарственные вещества, подтверждается многими фактами, такими, как высокое разбавление, при котором сохраняется биологическая активность (специфический контакт соединения с «местами связывания», обусловленный возможностью энергетически выгодного взаимодействия молекул препарата с комплементарной частью клеточной структуры), различная активность оптических изомеров, обладающих идентичными химическими свойствами, высокая специфичность биологического действия.

Для субстрат-рецепторного взаимодействия необходимо выполнение целого ряда условий, заключающихся в «подобии» их структур, наличии группировок, способных к связыванию друг с другом, стерического соответствия и т. д.

Современные представления о взаимодействии лекарства и рецептора заключаются в следующем:

лекарство специфическим образом взаимодействует с активным сайтом рецептора, причем рецептор может существовать в двух конформациях, находящихся между собой в равновесии. Из них только одна ответственна за физиологический ответ. Антагонисты и агонисты действуют на рецепторы, находящиеся в различных конформациях. Агонисты вызывают конформационные изменения белковой части рецептора, что приводит к раскрытию ионных каналов — именно отсюда следует физиологический ответ.

связывание вещества с рецептором количественно описывается законом действия масс и взаимодействие лекарство-рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Ковалентные связи образуются в довольно редких случаях, такое взаимодействие необратимо и не может быть нивелировано добавлением других соединений, способных к образованию только относительно «слабых» связей. Все же примеры ковалентного связывания известны. Так, пенициллины, действуя на мембранно-связанную транспептидазу (пептидогликотранспептидазу) цитоплазматической мембраны бактерий, необратимо ингибируют ее путем ацилирования за счет раскрытия b-лактамного кольца. В общем виде это может быть представлено следующим образом:

Значительно более частыми и значимыми для рецепции являются более слабые связи, обусловленные образованием координационных связей, ион-ионного и ион-дипольного взаимодействия, водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей, образованием комплексов с переносом зарядов. Энергия этих связей порядка 5 ккал/моль, в то время как ковалентные связи — это > 50 ккал/моль. Для ясности ниже приведены примеры указанных типов взаимодействия:

 

Где расположены мишени?

Для разработки лекарства важна проблема локализации мишеней, то есть, вопрос, где расположены биологические структуры, подверженные действию лекарств.

Прежде всего, следует указать на мембранно-связанные рецепторы. Например, холинорецептор — это белковый комплекс, функции которого связаны с регуляцией клеточной мембраны для изменения ее проницаемости для катионов натрия, калия, кальция. Он находится на синаптической мембране, фрагменты которой обеспечивают возрастание проницаемости для Na⁺, K⁺, Са⁺⁺ под действием агонистов типа карбахолина — соединения структурно близкого медиатору — ацетилхолину.

Антагонистом данных рецепторов является атропин, который может быть вытеснен с рецепторной поверхности ацетилхолином.

Атропин

Активные центры различных ферментов часто выступают в роли рецепторов. Так, известный препарат, применяющийся в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутреннего давления при глаукоме — физостигмин обратимо взаимодействует с рецептором на ацетилхолинэстеразе.

физиостигмин

Ацетилхолинэстераза — это фермент, гидролизующий эфирные связи и специфичный по отношению к ацетилхолину.

С тем же ферментом взаимодействует ингибитор холинэстеразы прозерин. Он вытесняет ацетилхолин из активного центра фермента (структурное сходство определяется наличием в обоих соединениях четвертичной триметиламмониевой группировки и эфирной группы на близком расстоянии) и проявляет прямой эффект на мышечный холинорецептор.

Прозерин

Другим важным примером рецептора на ферменте является место специфического связывания пара-аминобензойной кислоты (ПАБ) на дигидрофолатсинтетазе. ПАБ является природным субстратом этого фермента, из которой в организме синтезируется дигидрофолиевая кислота. Нарушение этого синтеза структурно близкими сульфамидами является основой их антибактериальной активности.

Ингибирование фермента РНК-полимеразы — основа действия антибиотика рифампицина. Здесь так же действие обусловлено связыванием с препарата с рецепторным участком фермента.

Блокада рецепторов, находящихся на ферменте дигидрофолатредук-тазе обусловливает эффекты противомалярийного препарата хлоридина и антибактериального средства триметоприма

Наконец, еще один пример взаимодействия лекарственного средства с рецепторным активным участком фермента — бензилпеницил-лин проявляет свою антибактериальную активность за счет блокады по-лимеразы, участвующей в построении клеточной стенки бактерий.

Теперь остановимся на рецепторах, являющихся частью нуклеиновых кислот. К лекарствам, имеющим места рецепторного связывания на нуклеиновых кислотах, относятся аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, которые способны встраиваться между цепями ДНК (например, идоксуридин) или РНК (например, 8-азагуанин) оказывая антибактериальное и противовирусное действие.

Плоская молекула биологически активного вещества способна вклиниться между парами оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образуя комплекс, который стабилизируется силами Ван-дер-Ваальса и ионными связями. При этом затрудняется возможность расплетания двойной спирали, нарушается синтез бактериальных ДНК и РНК с участием полимераз.

Примечательно, что различные биологически активные вещества могут связываться с различными рецепторными системами, и в то же время обеспечивать сходные физиологические ответы. Так, например, гипотензивный эффект (снижение артериального давления) может быть вызван апрессином, воздействующим на периферические сосуды, р-адреноб-локаторами (например, анаприлином — блокада симпатических нервных окончаний), гексонием, блокирующим симпатические ганглии, ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента — капотеном, донором оксида азота — молсидомином и катапрессаном (клофелином), действующим на адренорецепторы.

Медиаторы

Рецепторные системы организма изначально приспособлены для взаимодействия с эндогенными соединениями, такими как нейромедиаторы, оказывающими принципиальное влияние на протекание большинства жизненно важных процессов. Связывание именно с этими соединениями является наиболее эффективным, и поэтому значительная часть поисковых исследований направлена на синтез веществ, имеющих ту или иную степень структурного сходства с нейромедиаторами. К числу нейромедиаторов относится упоминавшийся ранее ацетилхолин, принимающий участие в передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе, вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов

Ацетилхолин является медиатором (передатчиком) нервного возбуждения. Рецепторные системы, взаимодействующие с ацетилхолином, называются холинорецепторами.

Главным медиатором передачи нервного возбуждения с симпатических нервных окончаний на эффекторные клетки (адренергическая система, адренорецепторы) является норадреналин.

Упомянем такие нейромедиаторы, как дофамин (4), являющийся к тому же предшественником норадреналина и адреналина в биосинтезе, серотонин (5), взаимодействующий со специфическими серотониновыми рецепторами в центре и на периферии и гистамин (6), рассматривающийся сейчас как «медиатор» воспаления и аллергии и играющий роль нейромедиатора в ЦНС.

К числу нейромедиаторов относятся аминокислоты: гамма-амино-масляная кислота (ГАМК) (7) и глицин (8) (тормозные медиаторы) и глутаминовая (9) и аспарагиновая (10) кислоты (возбуждающие медиаторы, стимулирующие передачу возбуждения в синапсах ЦНС)

Список медиаторов можно долго продолжать. Важно то, что та или иная степень структурного сходства с медиаторами — один из важных путей изыскания веществ, тропных к рецепторным системам и являющихся либо блокаторами активности медиаторных соединений - антагонистами, либо агонистами — веществами, связывающимися с рецепторами и оказывающими физиологические эффекты, сходные с эффектами медиаторов.