Проблемы ионизации и липофильности биологически активных соединений

Как видно из вышесказанного, проблемы ионизации и липофильности — весьма важные проблемы для проникновения веществ через мембраны для молекул соединений - биологически активных веществ.

Степень ионизации органических молекул в растворах определяется их структурой. Четвертичные соли, сильные кислоты и щелочи ионизированы полностью, вне зависимости от рН. Это, однако, совершенно нехарактерно для органических (нечетвертичных) соединений, являющихся, как правило, достаточно слабыми кислотами и основаниями.

Кислотно-основные свойства определяются константой кислотности:

Для удобства кислотность и основность характеризуется величиной рК_а = — lg К_а и из приведенных уравнений следует, что чем в большей степени кислота АН диссоциирует в выбранной среде, тем больше величина К_а и тем меньше величина рК_а. В таблицах даны примеры величин рК_а для различных кислот и оснований и из приведенных данных следует ряд выводов, дающих возможность оценить, какие структурные изменения приводят к увеличению (уменьшению) кислотности и основности органических соединений. Как видно из таблиц, введение в молекулу органической кислоты электроноакцепторных заместителей приводит к увеличению ее кислотности, а электронодонорных — к снижению этого параметра. Для оснований картина соответственно обратная — электроноакцепторы дают снижение, а электронодоноры — повышение основности. Таким образом, варьируя заместители в кислотах и основаниях, можно управлять степенью их ионизации, т. е. количеством ионизированных форм в растворах, что зачастую весьма важно для проявления биологической активности, в частности, за счет изменения проникновения веществ через мембраны и за счет различного взаимодействия нейтральных и ионизированных молекул (см. ниже) с мембранами.

Весьма важной характеристикой кислот и оснований является степень их ионизации при определенных рН раствора, которая рассчитывается по уравнениям

Для кислот

Для оснований

Например, для нитрофенола с рК_а = 7,23 при рН 7,23 имеется 50% аниона, а при рН 8,23 он ионизирован более чем на 90%.

Кислоты	рКа	Основания	рКа
HCl	<0	NaOH	> 14
Н3РО4	-2	гуанидин	13,6
НСООН	3,75	пирролидин	11,22
CF3COOH*	-0,26	метиламин	10,63
СС13СООН*	0,65	C6H5CH2NH2	9,37
CHCl2COOH*	1,29	NH3	9,25
С6Н5СООН	4,20	пиридин	5,23
СН3СООН*	4,76	анилин**	4,60
HCN		п-нитроанилин**	1,00
фенол*		п-аминофенол**	5,50
п-нитрофенол*	7,23
п-аминофенол*	10,23
п-метоксифенол*

* Для кислотных агентов: введение электроноакцепторных групп (см. СН₃СООН и CF₃COOH, CC1₃COOH и т. д.) приводит к резкому снижению величины рК_а и, соответственно, повышению кислотности. То же для фенола (рК_а 10) и нитрофенола (рК_а 7,23). Введение же электронодонорной группы (NH₂ или ОСН₃) приводит к снижению кислотности.

** Введение нитрогруппы (сильный электроноакцептор) резко снижает основность, а оксигруппы (сильный электронодонор в ароматическом цикле) ее повышает.

Как уже указывалось, ионы испытывают затруднения при проникновении через липофильные мембраны, и в тех случаях, когда биологическое действие осуществляется за мембраной, липофильность молекулы играет весьма значительную роль. Было установлено, что для проявления биологической активности липофильность в ряду сходных по структуре веществ должна отвечать определенному оптимуму, вытекающему из простого уравнения:

где с — концентрация препарата, вызывающая стандартную биологическую реакцию, log Р — коэффициент распределения препарата в системе октанол-1-вода. k, k₁, k₂ – константы, свои для каждого ряда соединений.

Из этого уравнения следует, что зависимость между биологическим действием и коэффициентом распределения носит параболический характер, и оптимальный уровень активности достигается при определенных (различных для различных рядов) величинах log Р. Максимальная липофильность особенно важна для средств для наркоза, общих анестетиков. Для веществ, обладающих низким уровнем гидрофильности, например, для сульфамидов при небольшом повышении липофильности активность возрастает, а при дальнейшем повышении падает. Напротив, для пенициллинов и цефалоспоринов активность сначала усиливается при снижении липофильности и падает при дальнейшем ее уменьшении. Понятно, что если бы липофильность была единственным параметром, от которого зависело бы биологическое действие, изыскание новых лекарств являлось бы не такой уж сложной проблемой. Однако это не так. Существует множество факторов, определяющих биологическое действие. К ним относятся и электронные свойства заместителей, и стерические характеристики молекулы в целом. Попытка учесть это привела к новым уравнениям типа:

Где s -константа заместителя, определяющая его электронодонорные или электроноакцепторные свойства,

Es — стерическая константа, зависящая от объема молекулы.

Следует отметить, что изменение липофильности веществ, т. е. повышение возможности проникновения через мембраны по первому варианту (простая диффузия) и поиск соединений, способных к переносу через мембраны с использованием переносчиков — важные пути изыскания биологически активных соединений.