Депонирование, выведение, метаболизм

Когда говорят, что поступление лекарственного вещества к месту действия является одним из важнейших факторов проявления им биологической активности, необходимо иметь в виду, что по пути следования вещества в организме неизбежна частичная потеря этого соединения по различным причинам. Поступающие в организм вещества задерживаются в различных местах — депонируются, причем место депонирования зависит от структуры соединения. Так, нейтральные молекулы депонируются в липидах, катионы — в основном, в рибонуклеиновых кислотах и гликопротеинах, анионы — в альбумине.

 

Один из путей потерь лекарственного препарата в организме его выведение. Этот процесс весьма индивидуален, зависит от типа и структуры препарата. В неизменном виде препараты выводятся из организма лишь частично. Как правило, перед выведением наиболее часто имеет место трансформация препаратов за счет гидролиза, окисления, различных ферментативных процессов.

Таким образом, для большинства ксенобиотиков химическая инактивация — метаболизм — является важнейшим направлением потерь в организме. Многие лекарственные препараты превращаются в печени, почках, кишечнике в глюкурониды и эфиры серной кислоты. Липофильные вещества всасываются в почечных канальцах, затем накапливаются в мембранной органелле — эндоплазматическом ретикулуме печени, где и протекают основные процессы метаболической трансформации. В такой деградации участвуют различные ферментные системы, превращающие исходный препарат в более гидрофильные соединения, которые легче выводятся из организма. В числе наиболее значимых в обсуждаемом отношении ферментативных процессов находятся окислительные процессы, относящиеся к N- и S- окислению, дезаминирование, гидроксилирование с образованием спиртов (С-гидроксилирование алифатических соединений) и фенолов (С-гидроксилирование ароматическихсистем), О- и N-дезалкилирование и др.

В качестве примера получения гидрофильных соединений можно привести образование глюкуронида и эфира серной кислоты известного препарата парацетамола:

В качестве другого примера можно привести широко распространенный в организме процесс дезаминирования под действием окислительных ферментов — моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы (ДАО). В общем виде действие МАО может быть представлено следующей схемой:

RCH₂NH₂ + Н₂О + О₂ «RСНО + Н₂О₂ + NH₃

 

Метаболизм лекарственных средств, по большей части, является способом инактивации лекарства в организме. Однако, имеется и достаточно большое количество случаев, когда в процессе метаболических превращений образуются соединения, обладающие более значительной биологической активностью. Зачастую, однако, их (метаболиты) нельзя использовать непосредственно по различным причинам. Например, они не могут эффективно доставляться к месту действия (проникать через соответствующие мембраны), недостаточно устойчивы, чтобы выступать в качестве индивидуального лекарственного средства и др. В то же время знания об «истинных» лекарствах чрезвычайно важны, т. к. они открывают возможность направленного синтеза на основе понимания того, какая из структур является наиболее подходящей (наиболее комплементарной) для взаимодействия с той или иной рецепторной системой. Таким примером может служить известный уроантисептик уротропин (25), являющийся, в сущности, средством доставки формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях

Уже указывалось, что в печени легко протекает ферментативное деметилирование — показано, что 1-метилфенобарбитал легко в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) печени превращаестя в фенобарбитал

Известно, что болезнь Паркинсона развивается при недостатке дофамина в мозге; в то же время использование самого дофамина в качестве лекарственного средства для этой цели практически невозможно, т. к. он не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — мембрану, защищающую клетки мозга. В то же время аминокислота L-ДОФА, проникающая через ГЭБ по механизму активного транспорта, может декарбоксилироваться (ферментативно), превращаясь в «активную» форму — дофамин. На этом и основано применение препаратов, содержащих L-ДОФА при болезни Паркинсона.

Антиметаболиты

 

Как обсуждалось выше – препараты в организме разлагаются под действием ферментов. Вещества блокирующие действия ферментов называются антиметаболитами. Такие вещества должны быть, также, как истинные субстраты, комплементарны тем активным участкам ферментов, на которых происходят процессы метаболизма.

Ферменты состоят из коферментов и апоферментов. Коферменты — низкомолекулярные органические соединения биологического происхождения, необходимые для действия ферментов. Это переносчики электронов или различных группировок, таких как фосфатные, ацильные и другие группы, активаторы молекул субстратов.

Апоферменты – это специфические белки, которые образуют с коферментами комплексы.

Основной функцией ферментов является ускорение химических реакций (например: энергия активации разложения перекиси водорода каталазой снижается с 18 до 2 ккал/моль, т. е. скорость процесса Н₂О₂ —>Н₂О + О увеличивается под действием фермента в 1,6 * 10¹¹ раза).

Причины такой каталитической активности — это образование максимально энергетически выгодного переходного состояния за счет изменения конформаций субстрата и фермента, а также близости реагирующих группировок, концентрирующихся на активном центре фермента, где к тому же организуется практически безводная среда с низкой диэлектрической постоянной, способствующая взаимодействию ионных или дипольных группировок.

Соединения, подходящие с точки зрения подавления ферментативной активности, как уже указано выше, должны быть структурно сходными с субстратами или коферментами и, таким образом, действовать как антиметаболиты. Существуют определенные эмпирически найденные (и в ряде случаев обоснованные теоретически) правила поиска антиметаболитов — поиска, весьма перспективного с точки зрения создания новых эффективных лекарственных препаратов. Некоторые из этих подходов могут быть кратко изложены таким образом: превращение метаболита — например, карбоновой кислоты в антиметаболит возможно при замене карбоксильной группы на сульфамидную, бензольное кольцо может быть заменено на пиридиновое или тиофеновое, вместо ароматических или гетероциклических аминопроизводных рекомендуется использовать соответствующие оксипроизводные.

Замена атомов водорода и метальных групп соответственно на атомы фтора и хлора также зачастую оказывается весьма эффективной.

 

Между метаболитами и антиметаболитами имеются конкурентные отношения. Для каждой пары может быть выведен индекс ингибирования — отношение концентрации антиметаболита к концентрации метаболита, при котором достигается 50 %-е ингибирование. Вообще говоря, к взаимоотношениям антиметаболит-метаболит вполне применимы обычные соотношения для ингибирования ферментов.

Где

K_i – константа ингибирования

[E] – концентрация фермента

[I] – концентрация ингибитора

[EI] – концентрация комплекса

Наиболее впечатляющий пример получения антиметаболитов относится к ингибированию синтеза дигидрофолиевой кислоты сульфамидными препаратами. Как видно из структуры дигидрофолиевой кислоты, центральным компонентом ее формулы является остаток пара-аминобензойной кислоты (ПАБ)

Дигидрофолиевая кислота играет жизненно важную роль в живых организмах как у млекопитающих, так и у бактерий.

Млекопитающие получают ее вместе с пищей, в то время как бактерии синтезируют ее на основа ПАБ на ферменте дигидрофоласинтетазе. Сульфаниламиды близки по структуре, электронным свойствам и размерам молекулы к ПАБ.

Они ингибируют синтез дигидрофолиевой кислоты, что приводит к гибели патогенных бактерий, не затрагивая жизненно важных функций организма млекопитающих.

Дигидрофолиевая кислота далее на дигидрофолатредуктазе восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты

Из антиметаболитов дигидрофолиевой кислоты наиболее известен противоопухолевый препарат метотрексат

Большинство простейших организмов не способно синтезировать пурины и должны получать их от организма хозяина и иметь ферментные системы, пригодные для их переработки. Отсюда — поиск соответствующих антиметаболитов. В качестве примера можно привести структурный аналог гипоксантина — аллопуринол.

И, наконец, укажем на антиметаболит гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — 3-винил-гамма-аминомасляную кислоту, которая повышает содержание ГАМК в мозге за счет ингибирования фермента ГАМК-трансаминазы, субстратом которого является сама гамма-амино-масляная кислота.