Механизмы возникновения геномный мутаций ( полиплоидии, гаплоидии, полисомии, моногамии)

 

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы.

•Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.

• Гаплоидия - уменьшение числа хромосом в кариотипе вдвое. Соматические клетки гаплоидного организма содержат одинарный (гаплоидный) набор хромосом (n).

Фенотип гаплоидов имеет следующие особенности:

+у них проявляются рецессивные гены;

+гаплоидные организмы мельче диплоидных, поскольку их клетки вследствие уменьшения дозы генов имеют меньший размер;

+гаплоиды почти бесплодны, поскольку хромосомы не имеют гомологов, и в процессе мейоза образуются несбалансированные гаметы.

 

•Трисомия — наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау).

•Моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию синдрома Шерешевского—Тернера

 

Классификация наследственных болезней человека, принципы их диагностики.

 

Классификация наследственных болезней человека

 

1.Генетические заболевания. Возникают как результат повреждения ДНК на уровне гена. К таким заболеваниям относятся болезнь Ниманна—Пика и фенилкетонурия.

2.Хромосомные заболевания. Болезни, связанные с аномалией количества хромосом или аберрациями хромосом. Примерами хромосомных заболеваний являются синдром Дауна, синдром Клайнфельтера и синдром Патау.

3.Заболевания с наследственной предрасположенностью (гипертония, сахарный диабет, ревматизм, шизофрения, ишемическая болезнь сердца).

 

Диагностика.Методы определения наследственных болезней

 

1.Генеалогический (генетический) метод основывается на изучении родословной человека. Данный метод помогает выявить особенности наследования нормальных и патологических признаков организма человека.

2.Близнецовый метод – изучение близнецов для выявления влияния наследственности и внешней среды на развитие болезней. Основа данного метода — различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами, обусловленные разными факторами.

3.Цитогенетический метод. Основой данного метода является исследование структуры хромосом у здоровых и больных людей.

4.Биохимический метод. При помощи этого метода ученые исследуют особенности обмена веществ человека (множество наследственных заболеваний непосредственно связаны с нарушением обмена веществ).

5.Иммуногенетический метод. Данный метод позволяет ставить диагноз при врожденных иммунодефицитных патологиях.

6.Метод дерматоглифики – изучение папиллярных узоров ладоней и стоп. Дерматоглифические узоры остаются неизменными на протяжении всей жизни человека. Дерматоглифический анализ используется для диагностики некоторых геномных и хромосомных мутаций.

 

Методы изучения наследственности человека: генеалогический, близнецовый, молекулярно- цитогенетический, молекулярно-генетические (ДНК-анализ), биохимические, микробиологические, иммунологические, дерматоглифика, популяционно-статистические, гибридизации соматических клеток. Генетические маркеры.

1. Генеалогический метод.

Этот метод основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряде поколений с указанием родственных связей между членами родословной. Суть этого метода состоит в том, чтобы выяснить родственные связи и проследить наличие ормального или патологического признака среди близких и дальних родственников в данной семье.

2. Близнецовый метод

Это один из наиболее ранних методов изучения генетики человека, однако он не утратил своего значения и в настоящее время. Близнецовый метод был введен Ф.Гамильтоном, который выделил среди близнецов две группы:

•одняйцевые (монозиготные)

•двуяйцевые (дизиготные)

Монозиготные близнецы при нормальном эмбриональном развитии всегда одного пола. Дизиготные близнецы рождаются чаще (2/3 общего количества двоен), они развиваются из двух одновременно созревших и оплодотворенных яйцеклеток.

Близнецовый метод используется в генетике человека для того, чтобы оценить степень влияния наследственности и среды на развитие какого-либо нормального или патологического признака.

3. Молекулярно-цитогенетический

Появление молекулярно-цитогенетических методов открыло в изучении хромосом человека и их нарушений новое измерение – субмикроскопический уровень. Метод FISH-анализа (Fluorescence in situ hybridization) позволяет обьективно выявлять индивидуальные хромосомы и их отдельные участки на метафазных пластинках (хромосомы в состоянии максимальной конденсации и визуализации) или интерфазных ядрах (деконденсированные хромосомы, без четкой морфологической структуры) на основе особенностей их молекулярно-генетического строения. Обьектом исследования в данном случае являются особенности нуклеотидного состава конкретной хромосомы или ее отдельного участка.

4. Молекулярно-генетический

Цель проведения молекулярно-генетических методов исследования – определение наличия модификаций и изме­нений в некоторых хромосомах, ДНК-участках или генах. Широкое использование на практике этот способ работы с ДНК получил в 70-80 гг. прошлого столетия.

5. Биохимический

Эти методы используются для диагностики болезней обмена веществ, причиной которых является изменение активности определенных ферментов. С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. Эти методы отличаются большой трудоемкостью, требуют специального оборудования и поэтому не могут быть широко использованы для массовых популяционных исследований с целью раннего выявления больных с наследственной патологией обмена.

6. Микробиологический

Основывается на способности некоторых штаммов бактерий размножаться на средах, содержащих определенные аминокислоты или углеводы, которые являются субстратами или промежуточными метаболитами у больных с нарушениями метаболизма. При наличии в биолог. жидкости, добавленной в среду культивирования, определенных веществ наблюдается активное размножение микроорганизмов. В норме, для здорового человека, рост не наблюдается.

7. Иммунологический

В основе метода лежит специфическое связывание антигена с антителом, которое ведет к образованию иммунного комплекса. Широко используются для лабораторной диагностики инфекционных и паразитарных болезней, определения групп крови, тканевых и опухолевых антигенов, видовой принадлежности белка, распознавания аллергии и аутоиммунных болезней, беременности, гормональных нарушений, а также в научно-исследовательской работе.

8. Дерматоглифика

Метод, изучающий рисунки линий и складок кистей рук и стоп человека. Этот метод включает дактилоскопию (изучение рисунков пальцев), пальмоскопию (изучение особенности строения ладоней) и плантоскопию (изучение строения особенности подошв). количественные показатели рельефа гребневой кожи программируются полигенной системой, включающей небольшое число аддитивно действующих генов. гены гребневой кожи проявляют свой морфогенетический эффект, влияя на степень ветвления нервного волокна, и фенотипически определяют гребневую плотность. На формирование дерматоглифических узоров могут оказывать влияние некоторые повреждающие факторы на ранних стадиях эмбрионального развития

9. Популяционно-статистический

Этот метод позволяет изучить распространение отдельных генов в человеческих популяциях. Обычно производится непосредственное выборочное исследование части популяции либо изучают архивы больниц, родильных домов, а также проводят опрос путем анкетирования. Выбор способа зависит от цели исследования. Последний этап состоит в статистическом анализе. Одним из наиболее простых и универсальных математических методов является метод, предложенный Г.Харди и В. Вайнбергом. Имеется и ряд других специальных математических методов. В результате становится возможным определить частоту генов в различных группах населения, частоту гетерозиготных носителей ряда наследственных аномалий и болезней.

10. Гибридизация соматических клеток

В основе метода лежит слияние клеток, в результате чего образуются гетерокарионы, содержащие ядра обоих родительских клеток. Гетерокарионы дают начало двум одноядерным клеткам. Метод позволяет исследовать механизмы реактивации генома покоящейся клетки и степени фенотипического проявления отдельных генов, клеточного деления, выявлять причины злокачественного перерождения клеток.

 

Генетические маркеры

Под генетическими маркерами понимают любые наследуемые фенотипические признаки, различающиеся у отдельных особей. Фенотипические признаки, отвечающие требованиям генетических маркеров, весьма разнообразны. Они включают в себя как особенности поведения или предрасположенность к определенным заболеваниям, так и морфологические признаки целых организмов или их макромолекул, различающихся по структуре. Молекулярные маркеры используются при построении генетических карт сцепления.