Значение бактериальных лизатов в профилактике острых респираторных инфекций у детей

Авторы: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»

Резюме / Abstract

В статье рассматривается проблема острых респираторных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей. Описаны функции системы неспецифической защиты, а также дана подробная характеристика препаратов, применяющихся для патогенетического лечения респираторных инфекций, — иммунотропных препаратов бактериальных лизатов, в частности препарата Бронхо-мунал®.

У статті розглядається проблема гострих респіраторних інфекційно-запальних захворювань у дітей. Описані функції системи неспецифічного захисту, а також дана детальна характеристика препаратів, що застосовуються для патогенетичного лікування респіраторних інфекцій, — імунотропних препаратів бактеріальних лізатів, зокрема препарату Бронхо-мунал®.

The problem of acute respiratory infectious and inflammatory diseases in children is considered in the article. The functions of nonspecific defense system are described, and there is also given a detailed description of drugs used for the pathogenic treatment of respiratory infections — immunotropic agents of bacterial lysates, particularly Broncho-munal®.

 

Ключевые слова / Key words

острые респираторные инфекции, бактериальные лизаты, Бронхо-мунал®.

гострі респіраторні інфекції, бактеріальні лізати, Бронхо-мунал®.

acute respiratory infections, bacterial lysates, Broncho-munal®.

Инфекционно­воспалительные заболевания органов дыхания, несмотря на достижения педиатрии, остаются самой распространенной патологией человека в детском возрасте. В структуре инфекционной заболеваемости детей удельный вес острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) достигает 70 % [10]. В последнее время отмечается негативная тенденция патоморфоза острых респираторных инфекций к затяжному течению и развитию осложнений, которые являются ведущей причиной смертности детей в развитых странах, в том числе и в Украине [7, 11, 16]. В развивающихся странах причиной смерти у 2 млн детей (20 % всех случаев смерти) является пневмония [22]. Наблюдается увеличение контингента детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. В связи с этим понимание клиницистами широкого профиля и пульмонологами механизмов неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов приобретает особую актуальность.

Разнообразие и многочисленность возбудителей инфекционных заболеваний, с которыми перманентно сталкивается слизистая оболочка респираторного тракта (в среднем городской житель вдыхает не менее 104–105 различных микроорганизмов), предполагает наличие сложной, мультифакториальной организации локальной защиты респираторного тракта [20]. Ее основными структурно­функциональными компонентами, выполняющими определенные задачи, считают механический барьер, системы врожденной неспецифической защиты и специфического иммунитета. Механизмы врожденной неспецифической защиты выполняют первичную и немедленную защиту респираторного тракта от инфекционных агентов в отличие от специфического иммунитета, которому для реализации своего действия, учитывая время, требуемое для клональной генерации Т­ и В­лимфоцитов с релевантными специфическими рецепторами, и продолжительность дифференцировки эффекторных клеток, необходимо от 4 до 7 суток [28]. Система врожденной неспецифической защиты предопределяет как выбор антигенов инфекционных агентов, на которые будет отвечать специфический иммунитет, так и характер этой реакции [19].

Кооперация барьерных механизмов эпителия, врожденной неспецифической защиты и специфического иммунного ответа направлена на рекогницию, локализацию, киллинг и элиминацию инфекционных агентов для поддержания относительной стерильности респираторного тракта. Нарушение функции любого компонента системы защиты органов дыхания может привести к возникновению повторных, частых острых респираторных инфекций, развитию хронических воспалительных форм заболевания органов дыхания, сопровождающихся формированием деформаций бронхиального дерева, пневмосклероза, эмфиземы легкого [2, 30].

Основополагающим структурно­молекулярным компонентом врожденной системы неспецифической защиты являются образ­распознающие рецепторы (pattern recognition receptors — PRR). PRR распознают уникальные, не имеющие аналогов в макроорганизме, консервативные молекулярные структуры, которые были названы патоген­ассоциированными молекулярными структурами (pathogen­associated molecular patterns — РАМР) [24].

Наиболее известными РАМР являются липополисахариды, представляющие структурные компоненты внешней мембраны грамотрицательных бактерий; тейхоевые и липотейхоевые кислоты, которые являются мембранными компонентами преимущественно грамположительных бактерий; пептидогликаны грамположительных и грамотрицательных бактерий; липоарабиноманноза микобактерий; зимозан грибов; одно­ и двуспиральные РНК вирусов; ДНК вирусов и бактерий [26, 34].

Каждая патоген­ассоциированная молекулярная структура является маркером достаточно больших кластеров микроорганизмов, поэтому процесс их распознавания PRR носит неспецифический характер [20].

PRR принадлежат к различным белковым семействам и отличаются от антигенных рецепторов неклональным характером экспрессии [18]. В зависимости от формы функционирования можно выделить несколько групп PRR — группу секретируемых внеклеточных рецепторов, присутствующих как свободные компоненты в бронхоальвеолярном секрете; группу мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитозе; группу сигнальных трансмембранных Toll­подобных рецепторов (Toll­like receptors — TLR) и группу внутриклеточных цитозольных рецепторов. Необходимо отметить, что TLR могут иметь и внутриклеточное расположение [2].

Различные PRR взаимодействуют с определенным PAMP инфекционных агентов. Лиганд­зависимая активация PRR индуцирует специфические внутриклеточные сигнальные пути, возбуждающие такие факторы транскрипции, как NF­kB, AP­1, IRF, транслокация которых в ядро клетки и взаимодействие со специфическими элементами ДНК обусловливают усиление активности экспрессии большой совокупности генов, участвующих в организации воспалительного ответа. Эти гены кодируют провоспалительные цитокины, интерфероны, хемокины, антибактериальные пептиды, протеины сигнальных внутриклеточных путей [1].

Целевое изменение PRR­ассоциированной генной экспрессии стратегически направлено на поддержание и усиление активности механизмов: 1) элиминации инфекционных агентов (индуцируется продукция антимикробных пептидов, медиаторов, обусловливающих синтез противовирусных и противомикробных пептидов, мобилизуются и активируются макрофаги и нейтрофилы), 2) адаптивного иммунного ответа и 3) репарации поврежденных тканей. В частности, Е.А. Лебединская и соавт. [14] на основании изучения изменений иммунофенотипа спленоцитов мышей под действием бактериальных иммуномодуляторов, несущих лиганды к TLR, установили, что введение РАМР способствует увеличению представительства CD3+/NK+­клеток, активированных лимфоцитов (CD4+/CD25+) и почти в два раза повышает уровень экспрессии молекул CD8а, I­AK, H­2Db, СD19, CD5.2, CD40 и CD5.2/CD40.

Таким образом, одним из важнейших медикаментозных инструментов управления системой врожденного иммунитета являются иммуномодуляторы микробного происхождения и их синтетические аналоги как препараты, содержащие патоген­ассоциированные молекулярные структуры инфекционных агентов.

Базируясь на современном представлении о механизмах распознавания патогенов врожденной иммунной системой человека, И.Г. Козлов [8, 9] предложил новый вариант классификации иммунотропных препаратов, влияющих на активность врожденного иммунитета (табл. 1).

Бактериальные лизаты отнесены к группе иммунотропных препаратов и в современной классификации [15] составляют отдельную подгруппу — иммуномодуляторы микробного происхождения. Данные препараты — это комплексные РАМР­содержащие препараты, оказывающие влияние на врожденную иммунную систему преимущественно через сигнальные образ­распознающие рецепторы, а эффективность использования данной группы препаратов связана не только с активацией эффекторов врожденного иммунитета, но и с инициацией формирования адаптивного иммунитета. Назначение иммуномодуляторов бактериального происхождения получило широкое распространение во многих странах: на сегодня во всем мире с момента их коммерциализации данными препаратами было пролечено около 150 млн пациентов [4, 5, 7].

Наиболее испытанным препаратом бактериального происхождения является препарат Бронхо­мунал® (ОМ 85). В настоящее время проведено около 300 научных исследований, которые были посвящены изучению эффективности данного препарата в терапии, предупреждающей развитие острых респираторных инфекций у детей, из которых более 40 — контролируемые рандомизированные исследования. Согласно данным метаанализа, доказательства профилактической эффективности препарата Бронхо­мунал® (ОМ 85) у детей соответствуют уровню А. Препарат Бронхо­мунал® содержит лио­филизированный лизат бактерий Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и выпускается в капсулах по 7 мг (детям старше 12 лет) и по 3,5 мг (детям от 6 месяцев до 12 лет) [21, 29, 32, 33].

Основными воротами для проникновения микроорганизмов в организм человека являются эпителиальные поверхности слизистых оболочек. В связи с этим более 50 % лимфоидной ткани ассоциировано со слизистыми оболочками, организуя MALT­систему (mucosal­associated lymphoid tissue). Система MALT условно состоит из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой носоглотки (nasal­associated lymphoid tissue — NALT), лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой бронхов (bronchus­associated lymphoid tissue — BALT), лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой кишечника (gut­associated lymphoid tissue — GALT), лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой мочеполовой системы [23].

Препарат Бронхо­мунал® предназначен для перорального применения. Устойчивость компонентов препарата Бронхо­мунал® к действию соляной кислоты позволяет им достичь пейеровых бляшек кишечника, которые участвуют в активации В­лимфоцитов, их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие специфические антитела, принадлежацие к иммуноглобулиновым классам A и E. Различают три морфофункциональные зоны пейеровых бляшек: В­клеточный фолликул с зародышевым центром посередине, окружающие этот фолликул Т­клеточные зоны и куполообразные структуры, состоящие из M­клеток и фолликул­ассоциированных эпителиоцитов [31] (рис. 1).

Впервые М­клетки были идентифицированы в 1965 году John F. Schmedtje как лимфоэпителиальные клетки, но в последующем в 1974 году R.L. Owen, A.L. Jones, при электронно­микроскопическом изучении морфологии этих клеток обнаружив наличие «микроскладок» на их апикальной поверхности, переименовали лимфоэпителиальные клетки в М­клетки. Основными функциями M­клеток является захват макромолекулярных соединений из просвета кишечника и транслокация их в субэпителиальные области, где они обрабатываются макрофагами и дендритными клетками (DC) слизистой оболочки и презентируются лимфоцитам.

Отличительными признаками M­клеток являются плоская апикальная поверхность, малое количество цитоплазматических лизосом, большее количество митохондрий и отсутствие гликокаликса, покрывающего поверхность клетки. В отличие от энтероцитов на поверхности цитоплазматической мембраны M­клетки представлены интегрин или лектины L­фукозы. M­клетки при помощи ­фаго­, эндо­ или пиноцитоза захватывают антигены или микроорганизмы из просвета кишечника и доставляют их к основным клеточным компонентам иммунной системы слизистых оболочек. Присутствие M­клеток не ограничивается регионами GALT, они также находятся и в других местных системах защиты: NALT, BALT и миндалинах. Было показано, что M­клетки являются основным местом проникновения вирусов, а также антигенов, в том числе инфекционных возбудителей и вакцин [17]. Антигены в пищеварительном тракте могут проникать во внутреннее пространство организма через энтероциты и М­клетки (microfold) (рис. 2).

Проникая через энтероцит, антигены могут взаимодействовать с CD4+Т­клетками, дендритными клетками и в свободном виде транспортироваться в периферические лимфатические узлы, где антигены поглощаются DC, которые презентируют его Т­клеткам. Основной объем антигенов поступает в организм с участием М­клеток. Антигены, проникая через M­клетки, передаются DC, которые презентируют его Т­клеткам как непосредственно в пейеровых бляшках, так и, после транслокации, в мезентериальных лимфатических узлах, обусловливая развитие специфического иммунного ответа [25].

Также находящиеся в бактериальных лизатах патоген­ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов активируют TLR эпителиоцитов, иммуноцитов и М­клеток. Активация TLR эпителиоцитов респираторного тракта способствует более быстрой реакции неспецифических механизмов защиты и предупреждению развития инфекционного процесса. PAMP, взаимодействуя с TLR М­клеток, активируют их и способствуют усилению поглощения антигенов. Таким образом, бактериальные лизаты оказывают как неспецифическое, так и системное специфическое действие на иммунную систему, вызывая антительный ответ на антигены инфекционного агента. Так, согласно данным Т.П. Марковой и соавт. [12, 13], механизм действия препарата Бронхо­мунал® в группе часто болеющих детей имеет как специфическую, так и неспецифическую сторону. Показано, что на фоне терапии препаратом Бронхо­мунал® происходит увеличение титра специфических антител класса IgA, которые, взаимодействуя с антигенами определенных бактерий, пространственно разобщают патогены и слизистую оболочку респираторного тракта. Неспецифическое действие связано с активацией клеточного иммунитета — функциональной активностью макрофагов и выработкой ряда провоспалительных цитокинов (IL­6, IL­8, IL­ 2, TNF­, IFN­).

Способность очищенных бактериальных лизатов не только активировать неспецифическую защиту организма, но и повышать эффективность специфического иммунного ответа позволяет успешно применять их у часто болеющих острыми респираторными инфекциями детей, у которых инфекционные агенты, особенно вирусно­бактериальные ассоциации, часто приводят к затяжному рецидивному течению инфекций с чередованием поражений верхних дыхательных путей, нижних отделов дыхательной системы.

Согласно нашим данным, у длительно и часто болеющих детей терапия препаратом Бронхо­мунал® (ОМ 85) способствует снижению в 2–2,5 раза частоты острых респираторных инфекций, уменьшению вероятности развития осложненного течения острых респираторных инфекций и восстановлению эубиоза слизистых верхних дыхательных путей [3, 6].

Лонгитюдное исследование, проведенное нами в течение 2001–2010 гг., показало достаточно высокую клинико­иммунологическую эффективность препарата Бронхо­мунал® в схеме профилактики острых респираторых инфекций у часто болеющих детей в возрасте от 3 до 14 лет.

Клиническая эффективность терапии препаратом Бронхо­мунал® (ОМ 85) характеризовалась уменьшением продолжительности острого респираторного эпизода на 1,8 ± 0,2 дня, снижением в 1,2 ± 0,1 раза кратности эпизодов ОРВИ и уменьшением на 45 % количества случаев ОРВИ с ­осложненным течением. Надо отметить, что в 75,6 % случаев при проведении контрольных посевов со слизистых зева и носа после окончания курса терапии препаратом Бронхо­мунал® восстанавливалось эубиотическое состояние микрофлоры слизистой оболочки зева и полости носа. Также после проведения профилактического курса препаратом Бронхо­мунал® наблюдалось существенное повышение как относительного, так и абсолютного содержания CD3+, CD4+ на фоне нормализации иммунорегуляторного индекса, которое сочеталось с достоверным повышением концентрации IgА и IgG. Отмечалось достоверное перераспределение содержания субклассов иммуноглобулина G — увеличение содержания G1 и уменьшения G3, G4 в сыворотке крови. Регистрировалось достоверное повышение концентрации противовоспалительного IL­10 и достоверное снижение концентраций провоспалительных цитокинов (IL­12р70 и IL­1в) в сыворотке крови.

Таким образом, применение бактериальных лизатов, в частности препарата Бронхо­мунал®, является патогенетически обоснованным и эффективным методом профилактики острых респираторных инфекций у детей, в том числе и у часто болеющих ими.

 

Список литературы / References

1. Абатуров А.Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген­ассоциированных молекулярных структур // Здоровье ребенка. — 2006. — № 2(2). — С. 87­92.

2. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Инициация воспалительного процесса при вирусных и бактериальных заболеваниях, возможности и перспективы медикаментозного управления. — Харьков: ООО «С.А.М.», 2011. — 392 с.

3. Абатуров О.Є., Височина І.Л. Вплив бронхомуналу на вміст субкласів імуноглобуліну G у сироватці крові дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції (ЧХД) // Перинатологія та педіатрія. — 2003. — № 3. — С. 85.

4. Ахматова Н.К. Молекулярные и клеточные механизмы действия иммуномодуляторов микробного происхождения на функциональную активность эффекторов врожденного иммунитета: Дис… д­ра мед. наук. — 2006. — 226 с.

5. Бережной В.В. Иммунокоррекция в педиатрии // Здоровье Украины. — 2004. — № 108. — С. 25.

6. Височина І.Л. Санація слизових зіва часто хворіючих дітей (ЧХД) за допомогою використання бронхомуналу // Перинатологія та педіатрія. — 2003. — № 3. — С. 84.

7. Клиническая эффективность антибактериального препарата аугментин при лечении пневмонии у детей в домашних условиях / В.В. Бережной, И.Б. Орлик, Р.Т. Вдовенко, Л.Г. Аносова, А.К. Романчук // Современная педиатрия. — 2005. — № 3. — С. 99­102.

8. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета // Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП). — 2006. — С. 27­37.

9. Козлов И.Г., Тимаков М.А. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра // Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 4. — С. 140­149.

10. Крамарев С.А., Костинская Н.Е. Профилактическая эффективность препарата «Анаферон детский» при ОРВИ и гриппе у детей // Современная педиатрия. — 2005. — № 3. — С. 119­121.

11. Майданник В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острой пневмонии у детей. — К., 2002. — 106 с.

12. Маркова Т.П. Бактериальные иммуномодуляторы // РМЖ. — 2009. — № 3. — С. 24­27.

13. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети // РМЖ. — 2002. — № 10(3). — С. 125­127.

14. Молекулярно­клеточные механизмы действия бактериальных иммуномодуляторов, несущих лиганды к TOLL­подобным рецепторам / Е.А. Лебединская, О.В. Лебединская, Н.К. Ахматова, А.П. Годовалов // Фундаментальные исследования. — 2010. — № 12. — С. 51­52.

15. Про затвердження Формулярного довідника з використання імуномодулюючих та протиалергічних лікарських засобів. Наказ МОЗ України від 03.11.2008 № 629 // http://www.uazakon.com

16. Юлиш Е.И., Волосовец А.П. Клиника, диагностика и лечение внебольничных пневмоний у детей. — Донецк: Регина, 2004. — 215 с.

17. Azizi A., Kumar A., Diaz­Mitoma F., Mestecky J. Enhancing oral vaccine potency by targeting intestinal M cells // PLoS Pathog. — 2010. — Vol. 6, № 11. — P. e1001147.

18. Beutler B. TLR4 as the mammalian endotoxin sensor // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2002. — Vol. 270. — P. 109­120.

19. Beutler B., Hoffmann J. Innate immunity // Curr. Opin. Immunol. — 2004. — Vol. 16. — P. 1­3.

20. Błach­Olszewska Z. Innate immunity: cells, receptors and signaling pathway // Arch. Immunol. Ther. Exp. — 2005. — Vol. 53. — P. 245­253.

21. Clinical efficacy of OM­85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review / M.D. Sprenkle, D.E. Niewoehner, R. MacDonald, I. Rutks, T.J. Wilt // COPD. — 2005. — Vol. 2, № 1. — P. 167­175.

22. Estimates of world­wide distribution of child deaths from acute respiratory infections / B.G. Williams, E. Gouws, C. Boschi­Pinto, J. Bryce, C. Dye // Lancet Infect. Dis. — 2002. — Vol. 2, № 1. — P. 25­32.

23. Examining the Role of Nasopharyngeal­associated Lymphoreticular Tissue (NALT) in Mouse Responses to Vaccines / E.D. Cisney, S. Fernandez, S.I. Hall, G.A. Krietz, R.G. Ulrich // J. Vis. Exp. — 2012. — Vol. 66. — P. 3960.

24. Hippenstiel S., Opitz B., Schmeck B., Suttorp N. Lung epithelium as a sentinel and effector system in pneumonia — molecular mechanisms of pathogen recognition and signal transduction // Respir. Res. — 2006. — Vol. 7. — P. 97.

25. Intestinal M cells: the fallible sentinels? / H. Miller, J. Zhang, R. Kuolee, G.B. Patel, W. Chen // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 10. — P. 1477­1486.

26. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 197­216.

27. Jepson M.A., Clark M.A. The role of M cells in Salmonella infection // Microbes Infect. — 2001. — Vol. 3, № 14–15. — P. 1183­1190.

28. LeGrand E.K., Alcock J. Turning up the heat: immune brinksmanship in the acute­phase response // Q. Rev. Biol. — 2012. — Vol. 87, № 1. — P. 3­18.

29. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review / C. Steurer­Stey, L. Lagler, D.A. Straub, J. Steurer, L.M. Bachmann // Eur. J. Pediatr. — 2007. — Vol. 166, № 4. — P. 365­376.

30. Parker D., Prince A. Innate immunity in the respiratory epithelium // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2011. — Vol. 45, № 2. — P. 189­201.

31. Rozy A., Chorostowska­Wynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol. Alergol. Pol. — 2008. — Vol. 76, № 5. — P. 353­359.

32. Schaad U.B. OM­85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. — 2010. — Vol. 6, № 1. — P. 5­12.

33. The immunostimulant OM­85 BV prevents wheezing attacks in preschool children / C.H. Razi, K. Harmancı, A. Abacı, O. Özdemir, S. Hızlı, R. Renda, F. Keskin // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 126, № 4. — P. 763­769.

34. Thompson M.R., Kaminski J.J., Kurt­Jones E.A., Fitzge­rald K.A. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection // Viruses. — 2011. — Vol. 3, № 6. — P. 920­940.