Определение азота в органических соединениях (метод кьельдаля).

 

Титрант: раствор хлороводородной кислоты.

Индикатор: метиловый красный в смеси с метиленовым синим.

 

Варианты

 

6.1. Классический метод Кьельдаля (см. часть 1, «Ковалентно связанный азот», количественное определение, п. 1).

 

Примеры лекарственных веществ:

Примидон (ФС) Осадмид (ФС)

Гексамидин (ФС)Оксафенамид (ФС)Дипрофиллин (ФС)

f экв = 1/2 f экв = 1 f экв = 1/4

ЛВ ЛВ ЛВ

 

6.2. Видоизмененный метод Кьельдаля – основан на гидролитическом разложении лекарственных веществ по амидным группам:

Фактор эквивалентности зависит от числа амидных групп.

 

6.2.1. Гидролитическое разложение амидов в присутствии натрия гидроксида и дальнейшее определение образовавшегося аммиака по методу Кьельдаля (пирацетам (ноотропил) – ФС) Метод основан на свойстве вещества гидролизоваться под действием натрия гидроксида с выделением аммиака. Определение проводят в установке Кьельдаля. Аммиак отгоняют и улавливают раствором борной кислоты, отгон титруют раствором хлороводородной кислоты по смешанному индикатору (метиловый красный в смеси с метиленовым синим).

f экв = 1

т.к. из 1 молек. вещества ® 1 молек. NH₃ ® 1 молек. HCl

6.2.2. Гидролитическое разложение амидов в присутствии серной кислоты с образованием соли амина, которую разлагают щелочью до летучего амина и далее определяют по методу Кьельдаля (никетамид или диэтиламид никотиновой кислоты – неоф. метод).

f экв _вещ. = 1

 

Видоизмененный метод Кьельдаля используется для определения салициламида (ФС), можно по этому методу определить никотинамид (неоф. метод).

 

7. Комплексонометрия – метод основан на свойстве катионов металлов количественно вступать в реакцию с комплексоном (трилоном Б) с образованием прочных, растворимых в воде бесцветных внутрикомплексных соединений.

Титрант: раствор трилона Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (сокращенно (Na₂H₂TrБ).

Индикаторы: металлоиндикаторы – органические красители, имеющие различную окраску в свободном виде и виде комплекса с металлом, который менее прочный, чем комплекс трилона Б с металлом.

Действие металлоиндикаторов зависит от pH среды:

а) pH 9,5-10 создается аммиачным буфером.

Индикаторы: кислотный хром черный специальный (или эриохром черный Т), кислотный хромовый темно-синий (или хромовый темно-синий), переход окраски от красно-фиолетовой или вишнево красной к синей или сине-фиолетовой.

Титруют: Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺.

б) pH 1-2 создается добавлением разведенной азотной кислоты; pH 4-5-6 создается добавлением ацетатного буферного раствора; pH 7,8-8,2 создается добавлением гексаметилентетрамина (метенамина).

Индикатор: ксиленоловый оранжевый, переход окраски от красной к желтой. Титруют: Bi³⁺ (pH 1-2); Cu²⁺ (pH 4-5-6); Zn²⁺, Pb²⁺, Al³⁺ (pH 7,8-8,2).

в) pH 12-14 создается 30% раствором натрия гидроксида вблизи точки эквивалентности.

Индикатор: кальконкарбоновая кислота, переход окраски от красновато-сиреневой к голубой.

Титруют: Ca²⁺.

 

Варианты

 

7.1. Прямого титрования. Определяют цинка сульфат, кальция хлорид, магния сульфат, цинка оксид, магния оксид, кальция лактат, кальция глюконат, висмута нитрат основной (ФС). Реакция комплексообразования идет быстро.

1) Ca²⁺ + H₂Ind ® CaInd + 2 H⁺

 

2)

 

3) в точке эквивалентности:

CaInd + Na₂H₂TrБ ® CaNa₂TrБ + H₂Ind

Окраска раствора за счет

свободного индикатора

 

7.2. Обратного титрования. Используется, если:

- реакция комплексообразования проходит медленно (Al³⁺);

- нет подходящего индикатора (Pb²⁺);

- анализируемое вещество не растворяется в воде

 

1) Pb²⁺ + Na₂H₂TrБ ® PbNa₂TrБ + 2 H⁺

изб. количество

pH 9,5-10

2) Na₂H₂TrБ + ZnSO₄ ® ZnNa₂TrБ + (NH₄)₂SO₄ + 2 H₂O

(NH₄OH,

NH₄Cl)

в точке эквивалентности: H₂Ind + Zn²⁺ ® ZnInd + 2 H⁺

окраска раствора за счет

комплекса металла с

индикатором

 

Трилон Б образует с катионами металлов комплексонаты в стехиометрическом соотношении 1:1 независимо от заряда катиона, поэтому f экв = 1. Исключение составляет препарат – висмута нитрат основной, т.к. это вещество непостоянного состава и расчет идет на Bi₂O₃, поэтому f экв Bi₂O₃ = 1/2.

 

7.3. Косвенного титрования. Основан на свойстве органических лекарственных веществ с третичной аминогруппой (папаверина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, атропина сульфат, хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), хинина гидрохлорид и др.) образовывать комплексные соли с общеалкалоидными реактивами, например, тетрароданоцинкатом аммония, калия тетрайодовисмутатом (III) (неоф. метод) (см. часть 1, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 5).

 

Примеры лекарственных веществ:

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин), Атропина сульфат

f экв = 2/n = 2/1 = 2 f экв = 2/n = 2/2 = 1

 

 

8. ЦЕРИМЕТРИЯ (окислительно-восстановительное титрование).

Титрант: раствор церия (IV) сульфата.

Индикация: 1) безиндикаторный; 2) дифениламин или ферроин - комплекс Fe (II) с о-фенантролином; 3) потенциометрический способ индикации.

 

Метод основан на свойстве препаратов окисляться солями церия (IV), которые в кислой среде восстанавливаются до церия (III).

+1ē

Ce⁴⁺ ® Ce³⁺

 

 

Варианты

Прямого титрования.

 

8.1.1. Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин) (МФ II) (безиндикаторный метод) – окисление за счет серы до моносульфоксида.

f экв = 1/2

Титруют до исчезновения образующегося в процессе титрования красного окрашивания.

 

8.1.2. Менадиона натрия бисульфит (викасол) (ФС) (в присутствии индикатора – ферроина).

Метод основан на окислении восстановленной формы менадиона сульфатом церия (IV) до 2-метил-1,4-нафтохинона и восстановлении церия (IV) до церия (III).

Предварительно действием щелочи выделяют 2-метил-1,4-нафтохинон, извлекают хлороформом, хлороформ отгоняют, менадион восстанавливают цинковой пылью в кислой среде до 2-метил-1,4-дигидроксинафталина, который окисляют сульфатом церия (IV).

f экв = 1/2

В точке эквивалентности избыточная капля титранта (Ce(SO₄)₂ окисляет Fe²⁺ в составе комплекса с- фенантролином до Fe³⁺, который с о-фенантролином дает комплекс голубого цвета. Титруют до зеленого окрашивания (голубой цвет комплекса с желтым раствором титранта (Ce(SO₄)₂)дает зеленую окраску).

красный голубой

8.1.3. Аскорбиновая кислота (неоф. метод) (в присутствии индикатора – ферроина).

f экв = 1/2 дегидроаскорбиновая

кислота

 

8.1.4. Нифедипин (ФС для субстанции) (в присутствии индикатора – ферроина). Метод основан на окислении нифедипина сульфатом церия (IV) и восстановлении церия (IV) до церия (III).

f экв = 1/2

 

8.1.5. Токоферола ацетат в 50% масляном растворе (ФС) после кислотного гидролиза (индикатор – дифениламин).

f экв = 1/2

 

В точке эквивалентности появляется сине-фиолетовое окрашивание:

дифениламин иммониевая соль дифенилбензидина

8.2. Обратного титрования. Избыток церия (IV) сульфата (титранта) определяют йодометрически.

8.2.1. Гидрохлоротиазид (дихлотиазид) (ФС), метамизол-натрий (анальгин) (неоф. метод), фенилбутазон (бутадион) (неоф. метод)

f экв = 1/2

 

2Ce(SO₄)₂ + 2 KI ® I₂ + Ce₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

остаток

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaI + Na₂S₄O₆;

 

8.2.2. Кофеин (теобромин, теофиллин) (неоф. метод).

Избыток титрованного раствора церия (IV) сульфата при нагревании окисляет вещества в кислой среде до образования аллоксанов (1,3-диметилаллоксан образуется при окислении кофеина и теофиллина, 3-метилаллоксан – при окислении теобромина).

f экв = 1/4

Избыток церия (IV) сульфата определяют йодометрически (см. п. 8.2.1.).

 

БРОМАТОМЕТРИЯ.

Титранты: растворы калия бромата и натрия тиосульфата.

Вспомогательные растворы – калия бромида и калия йодида.

Индикация: 1) раствор крахмала, 2) метиловый оранжевый, 3) без индикатора, 4) хлороформ (экстракционный способ).

 

Варианты

 

9.1. Замещения – основан на свойстве лекарственных веществ - фенолов и ароматических аминов вступать в реакцию электрофильного замещения атомов водорода ароматического кольца на атомы брома.

 

9.1.1. Прямого титрования:

Тимол (ФС), прокаина гидрохлорид (новокаин), бензокаин (анестезин), сульфаниламид (стрептоцид) и другие производные п-аминобензойной кислоты и сульфаниламидов (неоф. методы).

 

9.1.1.1. Тимол (ФС) (см. часть 1, «Фенольный гидроксил», количественное определение, п. 1.1.1.).

 

9.1.1.2. Сульфаниламид (Стрептоцид) (неоф. метод).

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl ® 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

f экв = 1/4

 

9.1.2. Обратного титрования. Избыток брома определяют йодометрическим методом.

Фенолопроизводные (фенол, резорцин (ФС)), салициловая кислота (с декарбоксилированием), натрия салицилат, фенилсалицилат (после гидролиза) (неоф. методы), раствор гексэстрола (синэстрола) в масле 2% для инъекций (ФС), производные урацила (неоф. методы).

 

9.1.2.1. Резорцин (ФС) (см. часть 1, «Фенольный гидроксил», количественное определение, п. 1.1.2.).

 

9.1.2.2. Тегафур (фторафур) (неоф. метод).

Br₂ + 2 KI ® I₂ + 2 KBr

остаток

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaI + Na₂S₄O₆

f экв = 1/2

 

9.1.2.3. Хинозол (неоф. метод):

f экв = 1/8

Вариант обратного титрования.

 

9.1.2.4. Салициловая кислота (неоф. метод) (с декарбоксилированием).

Можно определить сложные эфиры и амиды (фенилсалицилат, ацетилсалициловую кислоту, салициламид) после гидролиза (неоф. метод).

f экв = 1/6

Вариант обратного титрования.

 

9.1.2.5. Гексэстрол (синэстрол) (масляный 2% р-р для инъекций - ФС).

f экв = 1/8

Вариант обратного титрования.

 

Окислительного титрования.

 

9.2.1. Для экспресс-анализа йодсодержащих лекарственных веществ – основан на окислении йодид-иона (I^-) до йодмонохлорида (ICl) броматом калия в сильно кислой среде HCl (1:1).

 

Титрант: раствор калия бромата.

Индикация: 1)метиловый оранжевый (переход окраски от красно-бурой до лимонно-желтой); 2) безиндикаторный способ (переход окраски от бурой в лимонно-желтую).

 

9.2.1.1. Прямого титрования. Калия йодид (неоф. метод).

6 KI + KBrO₃ + 6 HCl ® 3 I₂ + KBr + 6 KCl + 3 H₂O

3 I₂ + KBrO₃ + 6 HCl ® 6 ICl + KBr + 3 H₂O

6 KI + 2 KBrO₃ + 12 HCl ® 6 ICl + 2 KBr + 6 KCl + 3 H₂O

или

2 KI + KBrO₃ + 6 HCl ® 3 ICl + KBr + 3 KCl + 3 H₂O

f экв_KI = 1/2

 

Косвенного титрования.

Тиамина бромид (неоф. метод) – при взаимодействии с реактивом Драгендорфа образуется комплексное соединение, после растворения осадка в растворе хлороводородной кислоты образующиеся йодид-ионы косвенно определяют броматометрическим методом окислительного титрования.

Метод разработан на кафедре фармхимии ПГФА доцентом Г.И. Савельевой. Предложен для анализа тиамина в многокомпонентных лекарственных препаратах, при малом содержании тиамина, когда другие титриметрические методы использовать невозможно.

 

Тиамин осаждают реактивом Драгендорфа.

[T⁺]Br^- × HBr + 2 KBiI₄ ® [T⁺] × [BiI₄^-] × HBiI₄¯ + 2 KBr;

1 моль 1 моль

Осадок отфильтровывают, промывают от избытка реактива, затем растворяют в растворе HCl:

Осадок + 8 HCl ® 8 HI + [T⁺]Cl^- × HCl + 2 BiCl₃;

18-20% 8 молекул

3 HI + KBrO₃ + 3 HCl ® 3 ICl + KBr + 3 H₂O

-2ē

I^- ® I⁺

В ходе реакции образуется 8 I^- - ионов, следовательно, f экв_тиам. = 1/16.

 

10. Меркуриметрия – метод основан на свойстве галогенид-ионов количественно взаимодействовать с солями ртути (II) с образованием труднодиссоциируемых (малоионизированных) галогенидов ртути (II). Прямое титрование.

Титранты: легко ионизированные соли ртути (II) – ртути (II) нитрат; ртути (II) перхлорат.

 

10.1. Определение галогенидов.

2 MeX + Hg⁺²(NO₃)₂ ® HgX₂ + 2 MeNO₃ ,

f экв = 1

где Х – Cl^-, Br^-, I^-.

Титрование в азотнокислой среде.

Индикация: дифенилкарбазон.

светло-сиреневое окрашивание

 

10.1.1. Хлориды и бромиды калия и натрия, кальция хлорид (неоф. метод).

2 NaBr + Hg(NO₃)₂ ® HgBr₂ + 2 NaNO₃

f экв = 1

CaCl₂ + Hg(NO₃)₂ ® Ca(NO₃)₂ + HgCl₂

f экв = 1/2

 

10.1.2. Йодиды натрия и калия (неоф. метод).

Варианты

10.1.2.1. Безосадочный в присутствии этанола, концентрация которого в конце титрования должна быть не менее 55%. Используется свойство ртути (II) йодида растворяться в спирте с образованием бесцветных растворов.

Титрант: ртути (II) перхлорат (0,01 моль/л) УЧ [1/2 Hg(ClO₄)₂]

2 KI + Hg(ClO₄)₂ ® HgI₂¯ + 2 KClO₄

спирт: вода (1:1)

f экв = 1

 

10.1.2.2. Осадочного титрования с йодкрахмальным способом фиксации точки эквивалентности, индикация как в методе Кольтгофа.

 

KIO₃ + 5 KI + 3 H₂SO₄ ® 3 I₂ + 3 K₂SO₄ + 3 H₂O

I₂ + I^- ® [I₃]^- + крахмал ® синее окрашивание.

В точке эквивалентности из раствора исчезают йодиды, что сопровождается исчезновением синего окрашивания:

 

2 I^- + Hg(NO₃)₂ ® HgI₂¯ + 2 NO₃^-

или Hg(ClO₄)₂ или 2 ClO₄^-

f экв = 1

10.2. Определение гидрохлоридов и гидробромидов органических оснований:

Тиамина хлорид или бромид; папаверина, этилморфина, эфедрина, пиридоксина, пилокарпина гидрохлориды; скополамина гидробромид и др. (неоф. методы).

2 R º N × HX + Hg(NO₃)₂ ® 2 R º N × HNO₃ + HgX₂

f экв = 1/n

где n – число молекул HBr или HCl в молекуле анализируемого препарата.

 

10.2.1. Скополамина гидробромид (неоф. метод).

(индикатор – дифенилкарбазон)

f экв = 1

 

10.2.2. Тиамина бромид или хлорид (неоф. метод).

(HNO₃)

[T⁺]Br^- × HBr + Hg(NO₃)₂ ® [T⁺]NO₃^- × HNO₃ + HgBr₂

1 молекул (индикатор – дифенилкарбазон)

f экв = 1/2

10.3. Определение лекарственных веществ, содержащих ковалентно связанный хлор и бром – основано на предварительном разрушении органического вещества сожжением в колбе с кислородом, растворении продуктов сгорания в поглощающей жидкости (раствор пероксида водорода) и последующим определении элементов в ионном виде.

10.3.1. Нозепам (по хлору) (неоф. метод). (см. п. 12.1).

(HNO₃)

2 Cl^- + Hg(NO₃)₂ ® HgCl₂ + 2 NO₃^-

Индикатор - дифенилкарбазон

f экв_хлора = 1

 

11. АРГЕНТОМЕТРИЯ – метод основан на свойстве галогенид-ионов количественно осаждаться серебра нитратом в виде галогенидов серебра.

 

Варианты

 

11.1. Мора (прямое титрование) – используется для титрования хлоридов или бромидов.

Титрант: раствор серебра нитрата.

Индикатор: калия хромат.

Йодиды не определяют, т.к. (ПР AgI = 1,5 × 10^-16; ПР AgCl = 1,8 × 10^-10;
ПР AgBr = 4,4 × 10^-13; ПР Ag₂CrO₄ = 2 × 10^-12);

Кроме того осадки серебра йодида и серебра хромата близки по цвету, что затрудняет определения точки эквивалентности.

Реакция среды нейтральная или слабощелочная.

 

11.1.1. Натрия и калия хлориды и бромиды (ФС); кальция хлорид (неоф. метод).

NaCl + AgNO₃ ® AgCl¯ + NaNO₃

2 AgNO₃ + K₂CrO₄ ® Ag₂CrO₄¯ + 2 KNO₃

красноватый

осадок

f экв = 1

 

11.1.2. Гидрохлориды и гидробромиды органических оснований - папаверина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид (новокаин) (неоф. метод) и др.

2 AgNO₃ + K₂CrO₄ ® Ag₂CrO₄¯ + 2 KNO₃

f экв = 1

 

Фаянса (прямое титрование).

Титрант: раствор серебра нитрата.

Индикаторы: адсорбционные – натрия эозинат (для йодидов), бромфеноловый синий, флуоресцеин (для хлоридов и бромидов).

Среда – уксуснокислая (разб. CH₃cooh). Натрия эозинат не используется для определения хлоридов, т.к. анион в самом начале титрования вытесняет хлориды из осадка и розовая окраска наступает от первой капли титрованного раствора.

 

11.2.1. Калия и натрия йодиды (ФС), калия и натрия хлориды и бромиды (неоф. метод).

а) HInd + H₂O «Ind^- + H₃O⁺

эозинат натрия

б) NaI + AgNO₃ ® AgI¯ + NaNO₃

в) Ind^- + AgI¯ + AgNO₃ (изб. капля) ® [(AgI)Ag⁺]Ind^-¯ + NO₃^-

f экв = 1

11.2.2. Гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды органических оснований (эфедрина гидрохлорид, бендазола гидрохлорид (дибазол), дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол), этилморфина гидрохлорид, пахикарпина гидрохлорид (неоф. метод)).

f экв = 1

 

11.2.3. Лекарственные вещества, содержащие ковалентно-связанный галоген после переведения его в ионогенное состояние (гидролитическое разложение, восстановительная минерализация). Кислота йопаноевая (неоф. метод).

1 моль 3 моль

3 NaI + 3 AgNO₃ ® 3 AgI¯ + 3 NaNO₃

f экв = 1/n, где n- число атомов галогена в органическом соединении; для йопаноевой кислоты f экв = 1/3.