Анксиолитики (транквилизаторы). Атаралгезия.

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranqu-illare — спокойствие, покой) — лекарственные средства, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность. Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов. Однако в последствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, отно- сящиеся к другим фармакологическим группам, например, нейролептикам, (3-бло-каторам и др. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение было дано название анксиолитики или анксиолитические средства (от лат. anxius — тревожный, находящийся в страхе, и lysis — растворение, устранение).

 15.4.1. Производные бензодиазепина

Д и а з е п а м (Сибазон, Седуксен, Валиум, Реланиум), феназепам, хлор-диазепоксид (Элениум), медазепам (Мазепам, Рудотель). БензодиазепиныЪказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седатив-ное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие. Механизм анксиолитического действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в центральной нервной системе (см. рис. 11.1). Комплекс ГАМКА-рецептор - С1~-канал содержит модулирующий бензодиа-зепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМКА-ре-цептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это — усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов С1~ поступает в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраны и тормозится нейрональная активность. Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпи-лептогенной активности, что также объясняют усилением тормозных ГАМК-ер-гических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. гл. 12 «Противоэпилептичес-кие средства»). Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта играет важную роль угнетение спинальных полисинаптическ спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие). Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз — снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя (см. гл. 11 «Снотворные средства», гл. 10 «Средства для наркоза»), в больших дозах могут вызвать антероград-ную амнезию. Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, которые сопровождаются страхом, тревогой, а также как седативные (успо- каивающие) и снотворные средства при бессоннице. Бензодиазепины широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях, сопро- вождающихся повышенным мышечным тонусом. Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, повышенное на- строение, ощущение душевного комфорта) — такое изменение эмоционального статуса, которое некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы. При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость (см. гл. 11 «Снотворные средства»). Поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не более 3 —4 нед. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать. После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены. Этот феномен может отмечаться даже у пациентов, принимавших бензодиазепи ны в течение короткого периода времени. Тревога, депрессия, бессонница, тош нота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких не дель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов. Для предупреждения синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.:к Бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (являются липофильными соединениями), основное всасывание происходит из две- надцатиперстной кишки. Наиболее быстро всасывается диазепам. Бензодиазепины в основном подвергаются биотрансформации в печени. В большинстве случаев бензодиазепины подвергаются окислению, а затем конъюгируют с глю-куроновой кислотой. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до активных метаболитов, которые имеют большую продолжительность анксиолити-ческого действия, чем исходное вещество. Так, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, период полуэлиминации которого составляет от 40 до 200 ч. Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (на 70-90%) и, будучи липофильными соединениями; в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в основном в виде метаболитов и конъюгатов. Бензодиазепины различают по продолжительности действия: препараты дли- тельного действия (t1/2 - 24—48 ч — диазепам, феназепам, хлордиазепоксид), сред- ней (t|/2 - 6-24 ч - алпразолам, оксазепам) и короткой продолжительности действия (t1/2 менее 6ч- мидазолам). Продолжительность действия длительно действующих препаратов (диазепама, хлордизепоксида) связана с образованием активных метаболитов. Диазепам и феназепам оказывают наиболее сильное анксиолитичес-кое и снотворное действие, причем феназепам превосходит в этом отношении диазепам. Хлордиазепоксид по сравнению с этими препаратами обладает менее выраженным анксиолитическим действием. Медазепам является «дневным» транквилизатором (седативный и снотворный эффекты, а также миорелаксирующее действие выражены в минимальной степени). Побочные эффекты при приеме бензодиазепинов проявляются в виде сонли- вости, головной боли, нарушении памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей. При употреблении бензодиазепинов не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания (например, вождением автомобиля). Бензодиазепины вызывают угнетение ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко и вызывают седативный эффект. Следствием этого являются труд- ности с кормлением и потеря массы ребенком. Специфическим конкурентным антагонистом бензодиазепинов является пре- парат флумазенил (см. гл. И «Снотворные средства»).

15.4.2.Производные азаспиродекандиона

 Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия. Точкой его приложения является серотонинергическая система мозга. Буспирон является частичным агонистом серотониновых 5-НТ1А-рецепторов. На бензодиазе-пйновые рецепторы препарат не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМК-ергическую систему. Препарат является анксиолитиком без седативной активности. Кроме того, он не обладает противосудорожной и миорелаксирующей активностью. Недостатком препарата является то обстоятельство, что его анксиолитический эффект про- является только через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызывает лекарственную зависимость, развитие привыкания к препарату также выражено слабо.

 15.4.3.Производные других химических групп

 Бензоклидина гидрохлорид (Оксилидин), мебикар Бензоклидин в отличие от других транквилизаторов не обладает центральными миорелаксирующими свойствами. Другой особенностью препарата является его способность умеренно блокиро- вать ганглии и адренорецепторы и вызывать гипотензивное действие. Поэтому он может рассматриваться в качестве препарата выбора у больных гипертонической болезнью и с расстройствами мозгового кровообращения. Особенностью мебикара является умеренная транквилизирующая активность; он не вызывает центрального миорелаксирующего действия и применяется как «дневной» транквилизатор.

Одной из разновидностей комбинированной общей анестезии является атаралгезия. Существует комплекс методик, объединœенных данным термином. Все они акцентируют внимание на достижении с помощью седативных, транквилизирующих и аналгезирующих средств состояния атараксии («обездушивания») и выраженной аналгезии. Эти состояния являются основными и обязательными при анестезии. Остальные компоненты общей анестезии (угнетение сознания, нейровегетативное торможение и миорелаксация) как бы дополняют их в зависимости от вида, характера, длительности и травматичности оперативного вмешательства. Так, угнетения сознания достигают применением гипнотических средств (чаще закиси азота) в небольших дозах, усиления нейро-вегетативной защиты — с помощью дроперидола. Миорелаксация с помощью деполяризующих и недеполяризующих релаксантов дополняет комплексное и целœенаправленное воздействие на организм. Степень дополнительного воздействия может варьировать в различных пределах. Появление более совершенных, удобных и безопасных препаратов обусловило разработку многочисленных методик атаралгезии и их модификаций. Дальнейший прогресс в области клинической фармакологии позволит не только детализировать механизмы воздействия фармакологических средств во время анестезии, но и значительно развить теоретические концепции многокомпонентности общей анестезии.

Одной из методик атаралгезии является сочетанное применение диазепама и одного из достаточно мощных анальгетиков. Предполагается, что диазепам обеспечивает транквилизирующий и выраженный седативный эффект. Сильный же анальгетик препятствует возникновению реакции организма на операционный стресс. В качестве гипнотика применяют закись азота͵ которая, кроме того, потенцирует эффект анальгетика.

Диазепам может применяться в комбинации с пиритрамидом (дипидолор) или декстраморамидом (пальфиум), которые дают достаточно длительный анальгетический эффект.

С целью премедикации за 30—40 мин до операции вводят внутримышечно атропин (0,5 мг), диазепам (10 мг), пиритрамид (15 мг) или декстраморамид (5 мг). Индукцию начинают с ингаляции смеси закиси азота и кислорода (2:1) через маску наркозного аппарата. Затем внутривенно вводят 10—20 мг диазепама и спустя 2—3 мин, медленно 15 мг дипидолора или 5 мг декстраморамида. Оба анальгетика вызывают брадикардию и угнетение дыхания, в связи с этим обязателœен контроль за артериальным давлением, частотой пульса и частотой дыхания. При угнетении дыхания начинают вспомогательную вентиляцию легких через маску наркозного аппарата. Вводят тест-дозу тубокурарина (5 мг), затем 60—100 мг дитилина и выполняют интубацию трахеи.