ГАМК-ергические средства. Дофаминергические средства.

ГАМК-ергические препараты

(ГАМК, гамма-аминомасляная кислота) – является нейромедиатором, который блокирует импульсы между нервными клетками головного мозга. Низкий уровень ГАМК может проявляться:

· Ухудшением настроения и появлением признаков тревожного расстройства;

· Приступами эпилепсии;

· Хроническими головными болями.

 

Механизмы ноотропного эффекта, оказываемого ГАМК-ергическими веществами, связаны как с усилением энергетических процессов в головном мозге (активация ферментов цикла Кребса, повышение утилизации глюкозы клетками мозга), так и с улучшением церебрального кровотока, его ауторегуляции. ГАМК-ергический компонент присущ и механизму действия пирацетама, который можно рассматривать как циклический аналог ГАМК.

Пикамилон — производное никотиновой кислоты и ГАМК (никотиноил-ГАМК). Транспорт пикамилона через ГЭБ на порядок превышает транспорт ГАМК. Препарат увеличивает мозговой кровоток, снижает цереброваскулярное сопротивление и улучшает микроциркуляцию. По степени и продолжительности действия превосходит никотиновую кислоту, ГАМК, а также папаверин, ксантинола никотинат и дигидроэрготоксин. При ишемическом инсульте ускоряет регресс общемозговых симптомов, улучшает показатели гемостаза, снижает уровень в-липопротеидов. У больных ДЭП улучшает психическую и физическую активность, повышает внимание, восприятие и запоминание. Транквилизирующие свойства препарата отличаются отсутствием или слабой выраженностью седативного компонента, отсутствием миорелаксирующего действия, а по психостимулирующему эффекту он не уступает пирацетаму. Пикамилон эффективен при астеноневротическом и вегетативно-сосудистых симптомокомплексах (способствует нормализации сна), а также при лечении мигрени и абстинентного алкогольного синдрома. Побочные эффекты (аллергические реакции, головная боль и головокружение, раздражительность и нарушение сна) редки.

 Пантогам — кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты. У больных с органическими поражениями головного мозга различной этиологии тормозит моторную возбудимость, уменьшает выраженность гиперкинезов, миоклонуса, тика. Оказывает положительный эффект при разных формах эпилепсии (кроме общих судорожных припадков). Эффективность пантогама при экстрапирамидных гиперкинезах и миоклонической эпилепсии не подтверждена. Эмоксипин (мексидол, оксипин) принадлежит к классу 3-оксипиридинов, структурных аналогов витамина В6. Фармакологические свойства обусловлены способностью ингибировать ФДЭ, свободнорадикальное окисление, агрегацию тромбоцитов, полимеризацию фибрина, стабилизировать структуру и функцию мембран, в том числе мембран клеток крови (эритроциты). Церебральное действие препарата обусловлено способностью нормализовать «кругооборот» нейротрансмиттеров, антигипоксическим и мембраностабилизирующим эффектами.

 Эмоксин оказывает спазмолитическое действие, нормализует свертывающую и проти во свертывающую системы. При лечении больных ДЭП мексидолом наступают увеличение пульсового кровенаполнения, снижение сопротивления сосудов мозга, улучшение венозного оттока, высших психических функций. Побочные явления редки — преходящие головная боль и головокружение.

Натрия оксибутират в отличие от других ГАМКпозитивных препаратов быстро и легко проходит ГЭБ и оказывает выраженное седативное, снотворное, миорелаксирующее, а в больших дозах наркотическое действие. При лечении гипоксического отека мозга препарат назначают по 50—100 мг/кг. В дозе, не вызывающей сна и наркоза, натрия оксибутират увеличивает мозговой кровоток, снижает тонус артерий и вен мозга, замедляет отток венозной крови. Препарат рекомендуют в острой стадии ншемического инсульта и при тяжелой черепно-мозговой травме. Как снотворное назначают в виде сиропа или порошка, растворенного в воде. При быстром внутривенном введении возможны двигательное возбуждение и миофасцикуляции, которые купируются барбитуратами, нейролептиками или промедолом; при передозировке препарата нередки случаи остановки дыхания (!), что требует применения ИВЛ. При длительном использовании возможна гипокалиемия. Противопоказан при миастении, гипокалиемии, токсикозе беременности.

Дофамин, как и другие катехоламины, образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенилаланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Каждый из этапов превращения требует наличие специфического фермента. Например, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе.

Важным фактом является то, что дофаминергические нейроны локализуются не только в черной субстанции, но и в других структурах лимбико-ретикулярного комплекса:

- в лимбической и префронтальной коре;

- в ядрах миндалевидного комплекса;

- в системах, связывающих гипоталамус с гипофизом. Отсюда понятна огромная роль дофамина, принимающего участие а

контролировании психических, двигательных и эндокринных функций организма.

Высвобождение дофамина происходит под влиянием нервного импульса, который вызывает выброс квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Медиатор взаимодействует с дофаминергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает ее деполяризацию. Выполнив эту задачу медиатор удаляется из синаптической щели. Его устранение осуществляется двумя способами:

1) около 80% выделившегося медиатора может быть возвращено в пресинаптическое пространство;

2) оставшаяся часть дофамина инактивируется в основном с помощью фермента моноаминооксидазы (МАО).

Значение этих деталей неоспоримо, поскольку сейчас известны средства, позволяющие избирательно воздействовать (стимулировать или оказывать тормозящее влияние) на основные звенья медиаторной системы, перечисленные выше. Согласно этому можно выделить несколько принципиальных возможностей повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме:

1) повышение синтеза дофамина в головном мозге;

2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину;

3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинапти

ческого пространства;

4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из си

наптической щели пресинаптическими структурами;

5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на синапс способствует оптимальному достижению одной цели - повышению его функциональной активности.

Наиболее частыми клиническими проявлениями болезни Паркинсона являются скованность движений (акинезия - a - отрицание, kinesis - движение), ригидность мышц (резко повышенный тонус мышц), а также тремор (постоянное непроизвольное мелкое дрожание).

Дофаминергические средства:

1) средства, стимулирующие освобождение дофамина из вези

кул;

- мидантан;

2) средства, тормозящие, снижающие обратный захват дофа

мина:

- аминотриптилин (трициклический антидепрессант седа

тивного действия);

- мелипрамин (антидепрессант активирующего плана).

3) Ингибиторы МАО:

- депренил (юмекс);

- нуредал.

4) Средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы

- бромкриптин (парлодел);

- лизурид (допергин);

- перголит;

- пиребедил;

- апоморфин и др.

5) Средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодер

жащие препараты пролонгированного действия):

- L-дофа (леводопа);

- наком (синимет CR);

- мадопар (мадопар HBS; HBS-гидродинамически сбаланси

рованная система).

Наиболее эффективным средством при лечении больных паркинсонизмом является ЛЕВОДОПА (Levodopa; L-ДОФА, леводопа; в табл. по 0, 25; 0, 5). Леводопа представляет

собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, являющегося предшественником дофамина. Сам дофамин использоваться не может, так как не проникает через ГЭБ. Леводопа быстро всасывается из ЖКТ. В организме препарат превращается в дофамин. Накапливается в базальных ганглиях, дофамин устраняет проявления паркинсонизма. Особенно выражен эффект L -дофа в отношении акинезии. Действие препарата начинается через неделю и достигает максимума через месяц. Дозу постепенно увеличивают. Назначают после еды. Лечение длительное имеет характер заместительной терапии.

Побочные эффекты связаны с тем, что L-дофа проникает не только в головной мозг, но и в другие паренхиматозные органы. Нежелательные эффекты нивелируются снижением дозы. Однако лучше побочные эффекты устраняются комбинацией леводопы с ингибиторами перифирической дофа-декарбоксилазы, не проникающими через ГЭБ. Здесь следует сказать о следующих двух комбинированных препаратах:

- наком или синимет (леводопа плюс карбидопа);

- мадопар (леводопа плюс бенсеразид).

При использовании данных препаратов резко увеличивается колическтво L-дофы в ЦНС. Данные ингибиторы (карбидопа и бенсеразид) дофа-декарбоксилазы тормозяят образование дофамина лишь на периферии.

В качестве стимулятора рецепторов к дофамину используется бромкриптин (парлодол). Стимуляция освобождение дофамина из пресинаптического пространства достигается введением мидантана - противовирусного средства против гриппа А-2. Используют в случае непереносимости больными L-дофы, или когда L-дофа не показана (тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, патологии почек, печени, психозы).

Мидантан снижает проявления акинезии, регидность, но не влияет на тремор.

Улучшение наступает через 1-2 дня, а максимальный эффект развивается через неделю.

Побочные эффекты: бессоница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсии.