Антипсихотические средства (производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и др.). Нейролептанальгезия.

Механизм антипсихотического действия производных фенотиазина связан с их влия-нием на кору, лимбическую и экстрапирамидную систему, гипоталамус, ретикулярную формацию. Они устраняют хаотическое, несогласованное возбуждение в различных структу-рах головного мозга.

1. Блокируют Д2 –дофаминовые рецепторы мезолимбической и мезокортикальной си-стем.

2. Уменьшают выделение и обратный захват дофамина и других биогенных аминов.

3. Фенотиазины оказывают антиадренергическое и антисеротониновое (блокируют 5-НТ2 – и активируют 5-НТ1– серотониновые рецепторы) действие.

4. Препараты потенцируют действие ГАМК, усиливая ее выделение.

Производные фенотиазина

** Алифатические производные – хлорпромазин.

Фармакологические эффекты:

* Умеренное антипсихотическое действие – эффективно устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, агрессию), мало влияет на негативную симп-томатику (аутизм, эмоциональное оскудение, социальная апатия).

* Вызывают нейролепсию (особое состояние психики, характеризующееся эмоцио-нальным безразличием, невозмутимостью, повышенной внушаемостью).

* Седативное – успокаивающее

* В больших дозах вызывает гипнотический эффект – вызывает поверхностный сон, легко прерываемый внешними раздражителями

* Центральное миорелаксирующее действие – снижает двигательную активность, что связано с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса.

* Угнетает центр терморегуляции (гипотермическое действие). Снижает повышенную и нормальную температуру тела.

* Противорвотное действие – устраняет рвоту любого происхождения, что связано с блокадой Д2 рецепторов пусковой зоны дна 4-го желудочка.

* Потенцирующее действие – усиливает действие этанола, наркозных, других психосе-дативных средств, анальгетиков.

* Увеличивает выработку пролактина и снижает выделение ГТГ, СТГ.

* Противошоковое действие

* Изменяет периферическую иннервацию: оказывает a-адреноблокиру-ющее (извра-щает действия адреналина), м-холиноблокирующее (снижает секрецию желез, оказывает спазмолитическое действие, вызывает тахикардию).

* Оказывает раздражающее действие, сменяющееся анестезией

* Обладает Н1-гистаминоблокирующим действием

* Влияет на работу ССС: снижает АД за счет расширения сосудов и уменьшает силу сердечных сокращений, возможна рефлекторная тахикардия.

ПРИМЕНЕНИЕ ХЛОРПРОМАЗИНА.

1. При психозах (шизофрения, белая горячка и др.), для купирования острого психомо-торного возбуждения

2. При злокачественной гипертермии, а также для снижения температуры при операци-ях (в составе литических смесей, коктейлей), повышает устойчивость тканей к гипоксии.

3. При острых патологических состояниях, связанных с высокой возбудимостью ЦНС, возникшей у новорожденных при внутричерепной травме, при нейротоксикозах инфекцион-ного происхождения, что позволяет ликвидировать резкое беспокойство, повышенный тонус скелетных мышц, судороги, упорную рвоту и срыгивание.

4. При судорогах в комбинации с транквилизаторами.

5. При пилороспазме у новорожденных (не более 7 дней).

6. При рвоте и длительно продолжающейся икоте.

7. Для потенцирования действия других веществ, для премедикации.

8. Для купирования гипертонического криза.

9. Для купирования абстинентного синдрома пои наркоманиях и алеоголизме

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

· лекарственный паркинсонизм (экстрапирамидные расстройства),

· акатизия (непоседливость, потребность в движениях),

· ранняя и поздняя дискинезия (хореоатетоидные сокращения мышц лица, тела и конечно-стей),

· эндокринные нарушения – галакторея, гинекомастия, повышение массы тела, дисмено-рея и др.

· диспепсические нарушения, гепатотоксическое действие,

· разрушает витамин В1,

· лейкопения,

· злокачественный нейролептический синдром,

· депрессия,

· аллергические реакции.

2. Пиперазиновые производные – перфеназин, трифлуоперазин.

** Оказывают сильное антипсихотическое действие, не вызывают нейолепсию, сти-мулируют активность больных, восстанавливают мотивацию, интерес к жизни, мо-торную активность.

** Обладают сильным противорвотным действием, оказывают слабое гипотермиче-ское действие, не вызывают артериальную гипотензию

** Экстрапирамидные расстройства выражены сильнее.

3. Пиперидиновые производные – перициазин, тиоридазин

1. Обладают выраженным противотревожным, психоседативным и умеренным анти-психотическим эффектом.

2. Оказывают антидепрессивное действие

3. Не вызывают вялости, заторможенности, сонливости.

Используются в педиатрической практике в качестве корректоров поведения при ги-первозбудимости, агрессии; при заикании.

К производным тиоксантена относят хлорпротиксен.

Блокирует Д1 и Д2–дофаминовые, 5-НТ2–серотониновые, α1–адрено- и М–холинорецепторы. По антипсихотической активности уступает хлорпромазину, но обладает антидепрессивным и выраженным седативным эффектом. Проявляет противорвотное и по-тенцирующее действие. В небольшой степени блокирует альфа-адренорецепторы.

Производные бутирофенона.

1) галоперидол. Высокая антипсихотическая активность препарата (в 50 раз сильнее аминазина) сочетается с седативным и противорвотным эффектами. Эффект продолжается до 3-х суток.

2) дроперидол – в 800 раз сильнее аминазина, но действует непродолжительно – 30-40 минут. Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. Препарат используют для создания нейролептанальгезии, для купирования ги-пертонического криза, судорог, рвоты, для премедикации.

Слабой антипсихотической активностью обладает алкалоид раувольфии резерпин. Препарат оказывает также симпатолическое действие, поэтому его используют в лечении ГБ.

Производные тиоксантена.

 Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлор-промазину (оказывает седативное действие, потенцирует эффекты наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, обладает значительной проти-ворвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает хлорпромазину по выраженности антипсихотического действия. Отличием хлорпротиксена от хлорпромазина является наличие у хлорпротик-сена слабой антидепрессивной активности. Побочные эффекты у препарата аналогичны побочным эффектам, возникающим при приеме хлорпромазина, однако менее выражены. В частности, препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Препарат применяется при психозах, включая алкогольные, может использоваться как противорвотное средство. Наличие седативного компонента у препарата является показанием для наз- начения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде. Кроме того, среди антипсихотических средств есть производные других хи- мических соединений. Производное дифенилбутилпиперидина пимозид (Орап) по спектру действия близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает продолжительное действие. При острых психозах не применяется, так как не ока- зывает седативного действия. Производное индола дикарбин (Карбидин) является нейролептиком с мягким антипсихотическим действием и антидепрессивной активностью. Применяется при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов. Препарат об- ладает центральной адреноблокирующей активностью.

АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Они называются так потому, что реже вызывают двигательные экстрапирамидные рас-стройства, лучше переносятся и устраняют негативную симптоматику психозов.

Клозапин – производное дибензодиазепина, эффективен у пациентов, не поддающихся лечению другими антипсихотическими средствами. Препарат блокирует преимущественно Д4-рецепторы (присутствующие главным образом в лимбических областях), оказывает отно-сительно слабый эффект на Д2-рецепторы стриопаллидарной системы. Клозапин угнетает мускариновые, α1–адренорецепторы, 5-НТ2а-серотониновые рецепторы. Обладает высокой антипсихотической активностью.

Является препаратом резерва, так как вызывает нейтропению у 3% и потенциально смертельный агранулоцитоз у 1% больных.

 

Нейролептанальгезия (НЛА) - один из наиболее легко модифицируемых в зависимости от клинической ситуации и широко применяемых методов внутривенного общего обезболивания. В основе лежит синергичекое действие мощного нейролептика дроперидола (дегидробензперидола) и сильного наркотического анальгетика фентанила. Теоретические основы метода были разработаны H.Laborit, P.Janssen синтезировал необходимые препараты (1959-59), P.DeCastro & P.Mundelleer (Бельгия) внедрили метод в клиническую практику. Основными клиническими эффектами НЛА являются резкое торможение психических реакций без отключения сознания и выраженная нейро-вегетативная блокада.

Дроперидол вводится в дозе 0,25-0,5 мг/кг (выпускается в виде 0,25% раствора). После внутривенного введения начинает действовать через 1-2 мин. Максимума действия достигает через 10-12 мин. Продолжительность действия - 50-60 мин. Основные фармакологические эффекты препарата связаны с блокадой дофаминовых рецепторов. Кроме того, он воздействует на сератониновые, норадреналиновые и гаммааминомаслянные синапсы. Действие на уровне лимбических структур и подкорковых ядер обуславливает седативный и противорвотный эффект пркепарата

Фентанил вводится в дозе 5 мкг/кг (выпускается в виде 0,05% раствора). Действует быстро, продолжительность его действия 20-30 мин. Оба препарата вводят дробно по 1-2 мл каждого с периодичностью соответствующей продолжительности их действия. НЛА легко комбинируется с газовым наркозом и всеми методами регионарной анестезии для выполнения операций. Важной особенностью является минимальная токсичность препаратов и выраженное улучшение микроциркуляции за счет понижения тонуса периферических сосудов, что используется при лечении шоков, в частности кардиогенного. НЛА может также быть использована для премедикации (обычно в сочетании с атропином).

Выпускалась официнальная смесь дроперидола (2,5 мг) и фентанила (50мкг) – таламонал (ампулы по 1 мл). В настоящее время с производства снята, поскольку доза дроперидола в ней оказалась завышенной, а фентанила – заниженной. Кроме того, для поддержания анестезии препараты следует вводить с разной периодичностью.

Необходимость введения препаратов с разной периодичностью и непрогнозируемое потенциирование их действия ингаляционными ансететиками, необходимыми для выключения сознания во время операции, приводят к тому, что метод НЛА становится малоуправляемым. Зарегистрированы многочисленные случаи пробуждения больных под наркозом с использованием НЛА (до 12% случаев). При использовании НЛА изолированно (для послеоперационного обезболивания, купирования кардиогенного или травматического шока) было обнаружено, что дроперидол дает седатацию без устранения чувства тревоги. Больные кажутся безучастными, а ретроспективно выясняется, что они испытывали страх и тревогу. Кроме того, антидофаминовый эффект дроперидола может вызывать двигательные расстройства в виде нарушения движения глаз (окулогирические кризы), кривошеи. По той же причине нецелесообразно применять дроперидол при паркинсонизме.