Опиоидные (наркотические) анальгетики

Анальгетики – препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность.

Являются опиоидами, влияют на опиоидные рецепторы. Эндогенными агонистами опиоидных рецепторов являются энкефалины и эндорфины.

Выделяют 3 разновидности опиоидных рецепторов: µ (ОР3)-, κ (ОР2)-, δ (ОР1).

Опиоидные пептиды и их рецепторы. Медиаторами антиноцицептивной системы являются 3 семейства пептидов:

• Эндорфины — b-эндорфин;
• Энкефалины – лей- и мет-энкефалин;
• Динорфины – динорфин А и В.

Опиоидные пептиды образуются из 3 молекул предшественниц: 1) проопиомеланокортина – дает начало g-меланоцитстимулирующему гормону, АКТГ и b-липотропному гормону, который в последующем расщепляется до b-эндорфина; 2) проэнкефалину – распадается на несколько копий мет-энкефалина и 1 копию лей-энкефалина; 3) продинорфин – распадается на 3 молекулы — a-неоэндорфин, динорфин А и В, каждая из которых содержит по одной копии лей-энкефалина.

Опиоидные пептиды взаимодействуют с особыми опиоидными рецепторами и активируют их. Различают следующие типы опиоидных рецепторов

 

Тип	Лиганд	Локализация	Эффект
m	b-эндорфин	Кора головного мозга Таламус РФ ствола мозга Задние рога спинного мозга	Супраспинальная анальгезия Спинальная анальгезия Седативный эффект Эйфория Зависимость (физич>психич) Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ Миоз Брадикардия
d	Энкефалины	Кора головного мозга Таламус и гипоталамус Задние рога спинного мозга	Супраспинальная анальгезия Спинальная анальгезия Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ
k	Динорфины	Кора головного мозга Задние рога спинного мозга	Спинальная анальгезия Седативный эффект Дисфория Зависимость (психич>физич) Миоз
s			Дисфория Галлюцинации Стимуляция дыхания и сосудодвигательного центра Мидриаз

 

Классификация наркотических анальгетиков

1. Агонисты ОР – производные фенантрена (морфин, кодеин);

– производные пиперидина (тримеперидин, фентанил, суфентанил)

2. Агонисты – антагонисты ОР – пентазоцин, налбуфин, буторфанол, бупренорфин

3. Антагонисты ОР – налоксон, налтрексон

Механизм действия опиатов.

Ноцицептивная система отвечает за восприятие значительных раздражителей, ведущих к повреждению. Главным эффектом ее стимуляции является боль. Синаптические эфементы ноцицептивной системы имеет опиоидные рецепторы. Механизм действия наркотических анальгетиков заключается в воздействии на эти рецепторы. В ответ на воздействие в синапсе синтезируется цАМФ, активируются калиевые и блокируются кальциевые каналы, калий выходит из клетки. В результате гиперполяризации порог возбудимости ноцицептивной системы возрастает. Если сила воздействия недостаточна для преодоления этого порога, то боль ощущаться не будет. Если болевой импульс все же преодолевает порог возбудимости, то боль пациент ощущает, но эмоциональная окраска ее меняется. Она терпима и не доставляет мучений. Это еще один механизм действия опиатов.

Блокада распространения импульса боли приводит к уменьшению или полному устранению болевых ощущений.

 

Алкалоиды опия. Морфин. Понятие об опиоидных рецепторах и их эндогенных лигандах (эндорфинах и энкефалинах). Синтетические заменители морфина. Лекарственная зависимость, ее особенности, профилактика и лечение.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА

I. Это один из самых сильных наркотических анальгетиков. Механизм обезболива-ющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с ОР. Это проявляется актива-цией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи бо-левых стимулов на разных уровнях ЦНС.

1) уменьшает чувствительность ноцицепторов.

2) угнетает передачу болевых импульсов по афферентным путям на уровне задних рогов спинного мозга, по чувствительным спиноталамическим путям, таламокортикаль-ным путям (действие локализуется как на постсинаптической (через активацию калиевых каналов), так и на пресинаптической мембране (через блокаду кальциевых каналов). В по-следнем случае морфин уменьшает выделение альгогенных медиаторов: субстанции Р, глутамата).

3) подавляет суммацию болевых импульсов в таламусе

4) нарушает субъективно-эмоциональное восприятие, оценку боли и реакцию на нее (повышает порог болевой чувствительности).

5) увеличивает активность нисходящих тормозных энкефалинергических нейронов и образование эндогенных опиатных пептидов.

Морфин эффективен при болях различного происхождения и интенсивности. Но из-за большого количества побочных эффектов применяется только при самых сильных бо-лях: при травме, злокачественных новообразованиях, при послеоперационных болях, при инфаркте миокарда, заболеваниях спинного мозга, для премедикации, при отеке легких

II. Действие на ЦНС носит мозаичный характер.

1) Оказывает успокаивающее действие, т.к. угнетает нейроны коры ГМ, активи-рующую восходящую РФ, лимбическую систему и гипоталамус.

2) Вызывает состояние эйфории, проявляющееся повышением настроения, ощу-щением душевного комфорта, положительным восприятием действительность, приятны-ми ощущениями в брюшной полости. Все это является основой формирования лекар-ственной зависимости. Эйфория возникает у 80% людей, у 20% может возникнуть состоя-ние дисфории.

3) В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует наступлению поверхностного сна, легко прерываемого внешними раздражителями

4) Угнетает центр терморегуляции гипоталамуса и снижает температуру тела.

5) Увеличивает выделение АДГ, пролактина; снижает продукцию ГТГ, АКТГ.

6) Угнетает дыхательный центр (снижает его чувствительность к СО2. В терапев-тических дозах урежает дыхание, но увеличивает его глубину. В токсических дозах вызы-вает периодическое дыхание и остановку дыхательного центра (апноэ). У грудных детей урежение дыхания не сопровождается его углублением, что связано с особенностями функции центральных структур и дыхательного аппарата. Поэтому у детей, особенно до 2-3 лет, введение наркотических анальгетиков нередко сопровождается тяжелой гипокси-ей и ацидозом. Поэтому без особого к тому показания детям этого возраста препараты морфина и его группы лучше не назначать.

7) Угнетает кашлевой центр. Наиболее сильные противокашлевые средства – из этой группы (кодеин). Могут использоваться при кашле, сопровождающимся болью или кровотечением.

8) Угнетает рвотный центр, но у некоторых людей вызывает тошноту и рвоту, что связано с возбуждением хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра.

9) В терапевтических дозах мало влияет на СДЦ, в больших дозах угнетает.

10) Активирует центр глазодвигательного нерва и вызывает миоз (диагноз опийно-го отравления).

11) Возбуждает центр вагуса и вызывает брадикардию, бронхоспазм.

12) Повышает спинальные моносинаптические рефлексы (коленный и ахиллов).

III. Периферические эффекты

1) Повышает тонус гладких мышц внутренних органов.

2) Повышает тонус сфинктеров и кишечника, но снижает его перистальтику, что приводит к обстипации (запору). При диарее используют лоперамид (имодиум) – агонист ОР, не проникает через ГЭБ, оказывает только периферический эффект.

3) Повышает тонус сфинктера Одди и желчных протоков, что снижает поступле-ние желчи в кишечник, снижает выделение панкреатического сока.

4) Повышает тонус и сократительную активность мочеточников, увеличивает то-нус мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

5) Увеличивает тонус бронхов.

6) В высоких дозах снижает АД, что связано с угнетением СДЦ и стимуляцией выделения гистамина.

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Энкефали́ны — разновидность нейропептидов, а именно, опиоидные пептиды, обладающие морфиноподобным действием. Представляют собой олигопептиды, то есть короткие цепочки, состоящие из пяти аминокислот (пентапептиды).

Эндорфи́ны (эндогенные (греч. ενδο (внутри) + греч. γένη (колено, род)) + морфины (от имени древнегреческого бога Морфея (греч. Μορφεύς или Μορφέας — «тот, кто формирует сны»)) — группа полипептидных химических соединений, по способу действия сходных с опиатами (морфиноподобными соединениями), которые естественным путём вырабатываются в нейронах головного мозга и обладают способностью уменьшать боль, аналогично опиатам, и влиять на эмоциональное состояние.

 

Эндорфины образуются из вырабатываемого гипофизом вещества — бета-липотрофина (beta-lipotrophin); считается, что они контролируют деятельность эндокринных желез в организме человека[1][2]. Большие количества эндорфинов могут привести человека в состояние эйфории, из-за чего их ошибочно называют «гормонами счастья» или «гормонами радости», хотя на самом деле эйфория вызывается гораздо более сложными процессами и взаимодействием нескольких нейромедиаторов, среди которых эндорфины не самые важные.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ МОРФИНА

1. Тримеперидин (промедол). Слабее морфина в 2-4 раза, действует 3-4 часа. Реже вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает центр дыхания, реже вызывает развитие лекарственной зависимости. Снижает тонус мочеточников и бронхов, повышает тонус кишечника и желчевыводящих путей, но меньше, чем морфин. Промедол снижает тонус шейки матки и увеличивает тонус тела матки, поэтому может использоваться для обезболивания родов, но не позже, чем за 3-4 часа до наступления родов, иначе у ребенка возможна асфиксия. В случае развития асфиксии в пупочную вену новорожденного вво-дят антагонист – налоксон. Промедол является анальгетиком выбора при почечной коли-ке.

2. Фентанил. Самый сильный наркотический анальгетик, в 100 – 400 раз сильнее морфина. Действует 20-30 минут. Существенно угнетает дыхательный центр вплоть до кратковременной остановки дыхания, вызывает ригидность дыхательных мышц. Исполь-зуется для оказания неотложной помощи, для достижения нейролептаналгезии и атаралге-зии. При хронических болях используют ТТС-систему (пластырь) – действует 72 часа.

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила: суфентанил и алфентанил. Действуют еще менее продолжительно, обладают гипотензивным эффектом.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия перманганата, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активированного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восстановление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опио-идных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких.

Лечение опийной наркомании сложная, часто просто невыполнимая задача. Иногда для детоксикации одного опиоида используют другой с более медленным исчезновением эффектов, что позволяет уменьшить интенсивность синдрома отмены.

Используется налоксон: а) для диагностики наркомании – в/м или в/в 0,5 мг; б) налоксон и клонидин для купирования абстиненции.

В некоторых случаях для предупреждения эйфоризирующего действия опиоидов вводят налтрексон.

Используется продетоксон – имплантационные таблетки, содержат налтрексон и триамцинолон.

Постепенно снижают дозу и частоту введения наркотика, что сопровождается соот-ветствующей психо- и фармакотерапией.