Ненаркотические анальгетики.

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синте-за простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента цик-лооксигеназы (ПГ-синтетазы).

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение со-судов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механиче-ским воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влия-нием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофер-мента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при вос-палении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обу-словлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она со-ставляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

1. Избирательные ингибиторы ЦОГ-1 – кислота ацетилсалициловая в малых дозах

2. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – большинство НПВС

· Производные салициловой кислоты – кислота ацетилсалициловая (аспирин – название фирмы «Байер»), салициламид, метилсалицилат, лизинмоноацеталсали-цилат

· Производные пиразолона – метамизол-натрий, фенилбутазон

· Производные индолуксусной кислоты – индометацин, сулиндак

· Производные фенилуксусной кислоты – диклофенак-натрий (ортофен, вольта-рен)

· Производные пропионовой кислоты – ибупрофен (бруфен, нурофен), кетопро-фен, напроксен, флурбипрофен

· Производные антраниловой кислоты – кислота мефенамовая, кислота флуфе-намовая

· Производные гетероарилуксусной кислоты – кеторолак

· Оксикамы – пироксикам, лорноксикам

3. Преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2

* Мелоксикам (производное оксикамов, мовалис), нимесулид (нимесил, найз), этодолак

4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (целебрекс)

5. Ингибиторы ЦОГ в ЦНС – парацетамол

Большинство ненаркотических анальгетиков имеют общие свойства: они оказывает анальгетическое (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное дей-ствие.

Обезболивающее действие ненаркотических анальгетиков

Механизм обезболивающего действия этой группы веществ связан

1) с их угнетающим влиянием на циклооксигеназу и снижением образования проста-гландинов, что приводит к снижению чувствительности к альгогенным (вызывающим бо-левые ощущения) факторам: брадикинину, серотонину, гистамину, ИЛ-1.

2) снижение боли обусловлено и чисто механическими факторами, так как ненарко-тические анальгетики ограничивают экссудацию, уменьшают отек и инфильтрацию, сни-жается давление на рецепторы, и ослабляются болевые ощущения.

3) в механизме обезболивающего действия препаратов не исключен и центральный компонент, который наиболее выражен у парацетамола. В результате блокируется прове-дение болевых импульсов, но психический компонент боли и ее оценка не изменяются.

По силе обезболивающего эффекта ненаркотические анальгетики уступают наркоти-ческим препаратам. Они применяются:

1. При болевом синдроме при ушибах костей суставов, растяжении, разрыве связок и др. незначительных травмах.

2. Головная боль (включая мигрень) и зубная боль.

3. Невралгия, миозит (внутрь и местно в виде мази, геля, лосьона, крема).

4. Острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (диклофенак, кеторолак, кепрофен, метамизол).

5. Послеоперационная боль (иногда вместе с наркотическими анальгетиками).

Для педиатрической практики особое значение имеет жаропонижающее действие препаратов этой группы. Жаропонижающий эффект отмечается только в отношении по-вышенной (лихорадки), но не нормальной температуры.

Механизм жаропонижающего действия в первую очередь связан со способностью препаратов угнетать образование простагландинов (особенно ПГЕ2), индукторами которо-го являются пирогенны: интерлейкин-1 и -6, интерфероны-альфа и -гамма, фактор некроза опухоли-альфа. В результате восстанавливается равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Расширяются сосуды кожи, и повышается потоотделение. Последний фактор особенно значим у детей, тогда как у взрослых он имеет меньшее значение. При повы-шенной температуре у детей может развиваться централизация кровообращения, связан-ная с открытием артериовенозных шунтов, в результате чего жаропонижающее действие препаратов существенно снижается. При централизации кровообращения температура по-вышена, а руки и ноги ребенка холодные. В этом случае детям назначают литические сме-си, в состав которых наряду с жаропонижающими средствами входят сосудорасширяю-щие препараты (чаще всего – папаверин), в результате эффективность жаропонижающего действия повышается.

При купировании лихорадки следует учитывать, что повышение температуры тела при инфекциях носит защитный характер. Поэтому, если ребенок хорошо переносит по-вышенную температуру, то температуру тела до 38-38,5 градусов можно не снижать. Од-нако если ребенок плохо переносит повышение температуры, или имеется склонность к гипертермическим судорогам, то снижают даже субфебрильную температуру. Не следует также добиваться резкого снижения температуры тела (например, с 400 до нормы), так как при этом у детей может развиваться коллапс. Одновременно с жаропонижающими сред-ствами используют методы физического охлаждения (смачивают кожу ребенка 3% рас-твором уксусной кислоты, проводят влажные обертывания). При неэффективности одного жаропонижающего средства, их комбинируют между собой.

У парацетамола и метамизола наиболее выражены обезболивающее и жаропонижа-ющее действие, поэтому их называют анальгетиками-антипиретиками. У других ненарко-тических анальгетиков существенно выражены противовоспалительные свойства, поэтому

их называют нестероидными противовоспалительными средствами (аспирин, лизинмоно-ацетилсалицилат, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, нимесулид, целекоксиб).

Механизм противовоспалительного действия:

1. Уменьшение биосинтеза простагландинов.

2. Ингибирование молекул клеточной адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови, что нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

3. Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект. Препятствуют освобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Ингибируют перикисное окисление липидов.

4. Уменьшение экссудации, так как НПВС тормозят активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость сосудов.

5. Ограничение биоэнергетики воспаления: нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, разобщают окисление и фосфорилирование).

6. Антагонизм с медиаторами воспаления: уменьшают активность ферментов, не-обходимых для их синтеза, уменьшают дегрануляцию тучных клеток.

7. Торможение пролиферации.

Антиагрегационный эффект.

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного агреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект.

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпе-тентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псо-риатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симп-томатический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации су-ставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным арт-ритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препара-тов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Повреждение слизистой оболочки ЖКТ (ульцерогенное действие: эрозии, язвы). Наиболее опасны в этом отношении аспирин, индометацин, бутадион. Для профилактики этого осложнения препараты назначают после еды, запивают большим количеством воды или молоком. Лучше использовать водорастворимые, селективные препараты. У больных ЯБ ненаркотические анальгетики комбинируют с мизопростолом (сайтотек). Артротек (диклофенак + мизопростол).

2. Нефротоксичность (фенилбутазон, индометацин, фенацетин):

а) блокада синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках приводит к сужению сосудов и ухудшению почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в поч-ках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате нарушается вод-но-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

б) НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия").

3. Гематотоксичность: апластическая анемия, лейкопения и агранулоцитоз (пиразоло-ны). В связи с этим препараты не назначают больше 10 дней, если необходимо длительное лечение, то каждые 10 дней проводят анализ крови.

4. Геморрагический синдром (коагулопатия): кровотечения, кровоизлияния (салицилаты). Оказывают антиагрегантное (угнетают агрегацию и адгезию тромбоцитов) и ан-тикоагулянтное действие (нарушают образование протромбина в печени).

5. Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов у детей до года (парацетамол)

6. Бронхоспазм. Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.

7. Ретинопатии и кератопатии (результат отложения индометацина в сетчатке и роговице глаза).

8. Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

9. Синдром Рейе – гепатотоксическая энцефалопатия, развивающаяся при приеме ас-пирина у детей с вирусными инфекциями (встречается редко – 1 на 450 000 детей). Поэтому при ОРВИ, гриппе и ветряной оспе детям до 8-12 лет аспирин лучше не назначать.

10. Аллергические реакции: сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов.

11. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 за счет снижения синтеза ПЦ могут спровоцировать ИМ, сердечную недостаточность, гипертензию.