Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов

Заболевания нервной системы

Антихолиэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, параличи, парезы).

Основное место в терапии болезни Альцгеймера занимают антихолинэстеразные средства - третичные амины физостигмин, амиридин, такрин, приникающие в ЦНС. Препараты улучшают интеллект и память, замедляют прогрессирование нейродегенеративных процессов. Терапия тактрином эффективна у 15-30% больных.

Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, ДЦП, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, амидопирин, ггалантамин), так и четвертичные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил).

После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Миастения.

Миастения - слабость скелетных мышц, наследственное аутоиммунное заболевание.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество Н-холинорецепторов. АХ утрачивает возможность вызывать достаточную для сокращения мышц деполяризацию.

У 85-90% больных в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

При миастеничеком кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию легких.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холинмиметическим влиянием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышеч­ную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение лег­кости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанного сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифдиагностика миастенического и холинергического криза (прозерин в/м - через 15-20 минут восстановление мышечной функции при миастении).

Атония гладких мышц.

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника и слабости родовой деятельности.

Декураризация.

Для устранения миопаралитического эффекта антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хзинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфар­кте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной арте­риальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона.

Острое отравление ФОС

Острое отравление возникает при передозировке средств для ле­чения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидови боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью самоубий­ства. 80% случаев интоксикации пестицидами приходится на отравле­ние ФОС.

Чаще всего ФОС попадают в организм через рот (небрежное хранение бы­товых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимика­тами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загряз­нение одежды), ингаляционно (неострожное распыление пестицидов). ФОС каклипофильные вещества хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом отделах кишечника. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, уча­ствует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонирован­ного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации. Карбофос и хлорофос преобразуются в активные метаболиты.

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопро­вождается перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и пери­ферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается бло­кадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холиноре­цепторов. ФОС оказывают также неантихолинэстеразные и нехоли-нергические эффекты - сенсибилизируют М-холинорецепторы, повы­шают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.

Возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, паничес­кий страх, повышение сухожильных рефлексов, клонико-тонический судороги, генерализованная фасцикуляция. Эти симптомы возбужде­ния сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом ске­летных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем - брадикардия, атриовентрикулярная блокада и снижение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перис­тальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (боль­ной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС - дыхательные расстройства:

· ларингоспазм, бронхоспазм, бронхорея

· паралич дыхательного центра

· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается)

· паралич дыхательных мышц из-за десенситизации Н-холинорецепторов

· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушение зрения и потливость, при приеме внутрь - анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Специфические антидоты - атропи, реактиваторы холинэстеразы, имеющие оксимную группу (дипироксим, аллоксим, диэтилксим и изонитрозин).

Оксимная группа несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь. Каталитическая функция ацетилхолинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффектины на начальной стадии отравления, так как потом ацетилхолинэстераза становится резистентной.

ДИПИРОКСИМ - сильный реактиватор холинстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюистечение) вводят под кожу 2-3 мл 0,1% раствора атропина сульфата и 1 мл 15% раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют; повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм н бронхорея) вливают в вену 3 мл 0,1% раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1-3 мл каждые 5-6 минут до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1-2 часа. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза -- 1 мг, высшая суточная доза - 3 мг). Средняя доза дипироксима - 450-600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по 3 мл 40% раствора каждые 30-40 минут, суточная доза 3-4 г. В последующие 2-3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов - ипратропия бромида (атровент) или тровентола.

Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацегилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление - полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие алкилфосфаты. В годы "сухого закона" тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайскою имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.

Ганглиоблокаторы. Миорелаксанты (курареподобные средства), их антагонисты.

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и

парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с

преганглионарных на постганглионарные волокна. В результате уменьшается или

устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на

эффекторные органы и ткани. Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют

Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников,

уменьшая выделение адреналина и норадреналина, а также Н-холинорецепторы

каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхатель-

ного и сосудодвигательного центров.

Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению стимули-

рующего влияния симпатической системы на сердце и тонус сосудов (артерий и

вен), при этом снижается ударный объем, расширяются артерии и вены — в ре-

зультате снижается артериальное и венозное давление. Уменьшение выделения

адреналина и норадреналина надпочечниками под влиянием ганглиоблокаторов

также способствует снижению артериального и венозного давления.

Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению акко-

модации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (тахикардия),

понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, угнетению секреции

слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника. В отличие от

М-хо-линоблокаторов ганглиоблокаторы в меньшей степени расширяют зрачки и

не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.

В настоящее время в медицинской практике используется в основном гипо-

тензивное действие ганглиоблокаторов. Препараты этой группы применяют для

купирования гипертензивных кризов (быстрого снижения давления), при отеке

легких на фоне повышенного артериального давления, при спазме периферических

сосудов. Ганглиоблокаторы короткого действия используют при хирургических

операциях для управляемой гипотензии. Вещества вводят внутривенно ка-пельно,

при этом снижение артериального давления способствует уменьшению

кровотечения из сосудов операционного поля, а при нейрохирургических опера-

циях препятствует развитию отека мозга. Кроме того, таким образом можно умень-

шить нежелательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возни-

кают во время операции.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов в основном связаны с блокадой сим-

патических и парасимпатических ганглиев. Так, расширение венозных сосудов,

связанное с блокадой симпатических ганглиев, является причиной

ортостатичес-кой гипотензии — резкого снижения артериального давления при

перемене положения тела из горизонтального в вертикальное. В результате может

возникнуть обморок. Для предупреждения этого побочного эффекта после введения

гангли-облокатора больным рекомендуется лежать не менее 1,5-2 ч. Побочными

эффектами ганглиоблокаторов, связанными с блокадой парасимпатических

ганглиев, являются мидриаз, паралич аккомодации, сухость во рту, тахикардия,

снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики ки-

шечника приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитического

илеуса (непроходимости кишечника), а снижение тонуса мочевого пузыря приводит

к задержке мочеиспускания. При таких осложнениях вводят

При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия, для устранения

которой применяют α-адреномиметики, повышающие артериальное давление.

Показано применение аналептических средств, восстанавливающих дыхание.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии, шоке,

инфаркте миокарда, поражениях печени и почек. Ганглиоблокаторы нельзя

применять у больных с закрытоугольной глаукомой, так как в связи с расширением

зрачка происходит ухудшение оттока жидкости из передней камеры глаза, что

может привести к повышению внутриглазного давления. В связи с замедлением

тока крови ганглиоблокаторы противопоказаны при повышенной склонности к

тромбообразованию.

По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют на:

Бис-четвертичные аммониевые соединения: гексаметония бензосульфонат

(Бензогексоний), азаметония бромид (2-3 ч)

Сульфониевое соединение: триметафана камфорсульфонат (10-20мин).

Третичные амины: пемпидина тозилат (Пирилен).(8-10 ч)

Миорелаксанты

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, вызывают обратимый паралич скелет­ной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиоло­гии.

Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondro-dendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид -тубокурарин.

По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы -антидеполяризующие и деполяризующие.