Обратимые блокаторы холинэстеразы

Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин), являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем с уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи кетаминовой кислоты происходит в течение 3-4 часов.

Третичные амины:

' ФИЗОСТИГМИН - эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН) - алкалоид клубней подснежника Воронова;

• АМИРИДИН - синтетическое производное хинолина, блокирует только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;

• ТАКРИН - синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы - третичные амины xopошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синап­сах.

Четвертичные амины

• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) - упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быст­ро наступающее и непродолжительное действие (получен в Герма­нии в 1931 г., в 1932-1935 гг. стал применяться для лечения миас­тении);

• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) - производное прозерина с более продолжительным эффектом;

• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН - сим­метричные бисаммонийные соединения, по активности превосхо­дящие прозерин. Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• Плохо проникают через мембраны;

• Не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.

• Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (Н_Н-холинорецепторы)

- Значительно улучшают нервно-мышечную передачу (Н_М-холинорецепторы).

Прозерин атрофия зрительного нерва, неврит; атония желудка, кишечника и мочевого пузыря.

необратимые блокаторы холинэстеразы

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфороргинических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос ), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. " на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. актив­ность фермента восстанавливается через несколько недель путем интеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявля­ет активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстера Зы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэс­теразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхъолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина. Н-холиномиметическими свойтствами обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, сто сопровождается фастикулляциями - сокращением моторных единиц скелетных мышц.

Местное действие на глаз

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

Резорбтивное действие

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецептров в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты - улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).

2. Мускариноподобныо эффекты - брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, cokращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобныс эффекты - тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), частое дыхание (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), тонуса и сократительной активности скелетных мышц.