Всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Некоторые ядовитые соединения могут всасываться уже из полости рта, благодаря диффузии через слизистую оболочку непосредственно в кровь. При этом исключается влияние желудочно-кишечных соков и задерживается процесс метаболизма яда в печени, что в некоторых случаях может увеличивать токсичность всосавшегося соединения. Из полости рта всасываются все липоидорастворимые соединения, фенолы и цианиды.

При всасывании из желудка кислая среда желудочного сока может способствовать резорбции. Однако, ядовитые вещества могут сорбироваться пищевыми массами, разбавляться ими, в результате чего соприкосновение яда со слизистой желудка будет затруднено. На скорость всасывания сказывается также кровоснабжение слизистой оболочки желудка, его перистальтика, реакция желудочного сока, образование слизи.

Все липоидорастворимые соединения и неионизированные молекулы органических веществ всасываются из желудка путем простой диффузии. Высокоионизированные кислоты и основания не всасываются. Предполагается также фильтрация некоторых соединений через поры клеточной мембраны желудочного эпителия. При всасывании металлов из желудка они могут менять свою форму. Так, например, железо переходит из двухвалентного в трехвалентное, нерастворимые соли свинца — в растворимые.

В основном всасывание ядовитых соединений из желудочно-кишечного тракта происходит в тонком кишечнике. В общей форме барьер кишечная среда/кровь представляется таким образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.

Изменение реакции среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе всасывания, могут значительно влиять на резорбцию ядовитых соединений; в то же время некоторые токсические вещества, например такие металлы, как медь, ртуть, повреждая эпителиальный покров, нарушают всасывание.

Липоидорастворимые вещества хорошо всасываются путем диффузии. Всасывание органических электролитов связано со степенью их ионизации. Сильные кислоты и основания всасываются медленно, образуя комплексы с кишечной слизью. Вещества, близкие по строению к природным соединениям, всасываются через слизистую оболочку путем реактивного транспорта, обеспечивающего поступление питательных веществ. Пиноцитоз (способность захвата частички в результате втягивания мембраны, происходящего с затратой энергии) проявляется очень активно в области микроворсинок щеточной каемки тонкой кишки.

Металлы всасываются главным образом в верхнем отделе тонкого кишечника: хром, марганец, цинк — в подвздошной кишке; железо, кобальт, медь, ртуть, таллий, сурьма - в тощей. Щелочные металлы резорбцируются быстро и полностью, щелочно-земельные — всасываются не полностью (20—60%), образуя трудно растворимые комплексы с фосфатами, жирными кислотами или гидроокиси. Трудно всасываются также прочные комплексы с белками. Это свойственно белковым комплексам редкоземельных металлов, почти не резорбцирующихся из кишечника.

Проникновение через кожу.

Кожа является комплексной мембранной структурой, включающей и мономолекулярные слои, и толстые слои различных клеток, и межклеточные пространства, наполненные сложным материалом. Она имеет характерное строение, свою систему каналов и цистерн, особый химический состав, набор ферментов и другие специфические признаки. Жизненные процессы в коже млекопитающих – секреция, экскреция или саморегенерация – направлены на то, чтобы удалить вещества с ее поверхности, а не способствовать их проникновению.

Кожа, как известно, имеет три четко выраженных слоя: эпидермис (кожица), дерму (собственно кожа) и подкожную жировую клетчатку. Кожа человека составляет примерно 16—18% общего веса тела, а поверхность ее достигает 2 м². Оценку барьерной функции различных элементов кожного покрова можно сделать, сопоставляя скорости диффузии воды через интактную кожу, эпидермис и роговой слой эпидермиса животных и человека. Скорость диффузии воды через интактную кожу и изолированный эпидермис, в общем, такая же, как и через роговой слой. Кожа, лишенная рогового слоя эпидермиса, является слабым барьером, поступление веществ через такую кожу резко возрастает.

У человека поступление химических веществ через кожу может происходить либо непосредственно через эпидермис, либо через волосяные фолликулы и сальные железы, или через устья выводных протоков потовых желез.

Для веществ, которые проникают через кожу относительно быстро, основным путем в условиях устойчивого равновесия является поступление непосредственно через клетки рогового слоя, а для очень медленно проникающих веществ — поступление через придатки кожи. Сильно полярные и сильно неполярные молекулы движутся через кожу по разным «молекулярным» путям.

Известно, что через кожу легко поступают вещества, растворимые в жирах и липоидах. Электролиты, за небольшим исключением, либо вовсе не проникают через кожу млекопитающих, либо проникают очень слабо.

Наиболее высокой способностью к преодолению кожного барьера и проникновению в кровь и лимфу через кожу обладают вещества, сочетающие высокую растворимость в жирах с достаточно хорошей растворимостью в воде.

Для прогностической оценки способности проникновения вещества через кожу большое значение имеет не только абсолютная величина жирорастворимости, но и коэффициент распределения в системе масло — вода. Кроме коэффициента распределения, большое значение имеют и другие показатели физико-химических свойств веществ.

Знание путей поступления ксенобиотиков в организм имеет первостепенное значение для разработки профилактических мер защиты как при непосредственном контакте с ядом работающих (средства индивидуальной защиты), так и при чрезвычайных ситуациях для всего населения.

Независимо от пути проникновения в организм токсические вещества попадают в ток крови. При этом различные ядовитые соединения и образующиеся из них метаболиты транспортируются в разных формах. Так, например, нереагирующие неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сорбируются на молекуле гемоглобина. Для многих чужеродных для организма органических соединений известно связывание с белками плазмы, в первую очередь с альбуминами. Прочность связи определяется характером соединения ксенобиотика с белком (ионные, водородные и вандервальсовые связи). Белки обладают исключительной способностью к комплексообразованию с металлами. Считают, что любые металлы (за исключением щелочных, которые транспортируются в свободном состоянии в виде ионов) большую часть времени пребывания в живой ткани существуют в виде соединений с белками. Большинство металлов, в первую очередь, связываются с альбуминами, но в дальнейшем возможно перераспределение на другие белковые фракции (комплексообразование с белками имеет значение и в обезвреживании свободных ионов при их высокой концентрации). Связывание металлов с белками осуществляется через активные группы последних (СООН, МН₂, имидазольные, гуанидиновые и др.). Известно сродство некоторых металлов к определенным белковым фракциям. Так, например, транспорт железа осуществляется специальным g-глобулином, путем образования железосодержащего белка ферритина; медь первоначально связывается с альбуминами, но в печени образуется новый комплекс меди с глобулинами — церулоплазмин, в виде которого циркулирует 90 — 96% всей меди; марганец в крови, связываясь глобулином, образуя трансманганин; кобальт комплексируется как с альбуминами, так и с глобулинами; свыше 90% никеля связывается с глобулинами. Основная масса свинца также циркулирует в эритроцитах, хотя ионизированная форма металла образует комплексы с белками плазмы.

В настоящее время известны четыре механизма транспорта химических веществ через биологические мембраны: простая диффузия, фильтрация, пиноцитоз, активный транспорт.

Простая диффузия.

Простая диффузия является одним из механизмов транспорта химических веществ через клеточные мембраны в направлении градиента концентрации.

Коэффициент диффузии химического вещества зависит от молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации.

Липоидорастворимые неэлектролитные соединения (спирты, хлорированные углеводороды, эфиры) легко проникают через клеточные мембраны и депонируются в биосредах в неионизированном состоянии.

Электролиты (прижигающие жидкости, соли тяжелых металлов) находятся в ионизированном состоянии при биологических значениях рН и поэтому плохо проникают через мембраны пищеварительного тракта, гематоэнцефалический барьер, плаценту. Слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды и др.), наоборот, в желудке переходят в неионизированную форму и, хорошо растворяясь в липидах, быстро всасываются в кровь. Происходит всасывание их в кишечнике, слабые основания (алкалоиды) полностью переходят в желудке в ионное состояние и поэтому здесь всасывания не происходит. В кишечнике, в нейтральной или близкой к нейтральной среде, алкалоиды переходят в неионизированное состояние, и начинается интенсивный процесс их всасывания. Из крови, где рН 7,4 они могут переходить через эпителиальную мембрану желудка.

Простая диффузия наблюдается во многих биологических барьерах и учитывается при оценке распределения химических веществ в организме, а нередко и при патогенетической терапии.

Фильтрация.

Как известно, липопротеиновые структуры мембран имеют поры диаметром до 40 нм. Для ионов и крупных молекул поры недоступны вследствие наличия заряда у входа в поры и малого диаметра самих пор. Мембраны такого типа преодолевают крупные молекулы, которые могут растворяться в липидах.

Пиноцитоз.

Как предполагают, пиноцитоз является важным механизмом поступления питательных веществ внутрь клетки и из нее. Под пиноцитозом подразумевается процесс впячивания мембраны с последующим образованием пузырька жидкости, отрывающегося от мембраны и мигрирующего в цитоплазме. В результате пиноцитоза вещества, находящиеся вне клетки, оказываются внутри нее. Таким же образом вещества могут выводиться из клетки наружу.

Активный транспорт.

Активный транспорт заключается в том, что соединения транспортируются через мембраны против градиента концентрации при помощи переносчиков (носителей) и с использованием энергии. Вначале, по одну сторону мембраны, носитель приобретает сродство к молекуле вещества и вступает в химическую связь с этой молекулой, поглощая в ходе реакции часть метаболической энергии при гидролизе АТФ. Образовавшийся комплекс (носитель-молекула) преодолевает толщу мембраны, после чего носитель утрачивает сродство к молекуле яда и комплекс распадается. Носитель в свободном виде или в комплексе с другим соединением проходит мембрану обратно, завершая цикл активного транспорта. Считают, что такой механизм встречается при транспорте ионов К+ и Na+ в клетках млекопитающих, в процессе всасывания и выведения веществ почечными канальцами, накоплении ионов йода в щитовидной железе и т. д.