Основные естественные антикоагулянты (по Баркагану 3. С.)

Первичные антикоагулянты
Антитромбин III	γ2 -Глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбине, факторов Ха, IXa, XIa, ХIIa, калликреина и в меньшей степени — плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина
Гепарин	Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует с тромбогенными белками и гормонами комплексы, обладающие антикоагулянтным и неферментным фибринолитическим действием
α2 -Антиплазмин	Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, химотрипсина, калликреина, фактора Ха, урокиназы
α2 -Макроглобулин	Прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина
α2 -Антитрипсин	Ингибитор тромбина, трипсина и плазмина
C1-эстеразный ингибитор	α2 -Нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы ХIIа, IXa, XIa и плазмин
Липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (ЛАКИ)	Ингибирует комплекс тромбопластин—фактор VII, инактивирует фактор Ха
Аполипопротеин А-11	Ингибирует комплекс тромбопластин—фактор VII
Плацентарный антикоагулянтный протеин	Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс тромбопластин—фактор VII
Протеин С	Витамин К-зависимый белок. Образуется в печени и в эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Вместе с протеином S связывает факторы Va и VIIIa и активирует фибринолиз
Протеин S	Витамин К-зависимый белок, образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С
Тромбомодулин	Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa Образуется эндотелиальными клетками
Ингибитор самосборки фибрина	Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибрин-мономер и полимер
«Плавающие» рецепторы	Гликопротеиды, связывают факторы IIа и Ха, а возможно, и другие сериновые протеазы
Аутоантитела к активным факторам свертывание	Находятся в плазме, ингибируют факторы IIа, Ха и др.
Вторичные антикоагулянты (образуются в процессе протеолиза — при свертывании крови, фибринолизе и т. д.)
Антитромбин I	Фибрин. Адсорбирует и инактивирует тромбин
Дериваты (продукты деградации) протромби-на Р, R, Q и др.	Ингибируют факторы Ха, Va
Метафактор Va	Ингибитор фактора Ха
Метафактор ХIa	Ингибитор комплекса ХIIа+Х1а
Фибринопептиды	Продукты протеолиза фибриногена тромбином; ингибируют фактор IIа
Продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего) (ПДФ)	Нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибриноген и фибрин-мономер (образуют с ними комплексы), ингибируют факторы ХIа, IIа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции.

Значительный вклад в изучение регуляции свертывания крови и фибринолиза внесли отечественные ученые А. А. Маркосян, Б. А. Кудряшов, С. А. Георгиева и др.

Установлено, что при острой кровопотере, гипоксии, интенсивной мышечной работе, болевом раздражении, стрессе свертывание крови значительно ускоряется, что может привести к появлению фибрин-мономеров и даже фибрина s в сосудистом русле. Однако благодаря одновременной активации фибринолиза, носящего защитный характер, появляющиеся сгустки фибрина быстро растворяются и не наносят вреда здоровому организму.

Ускорение свертывания крови и усиление фибринолиза при всех перечисленных состояниях обусловлены повышением тонуса симпатической части автономной нервной системы и поступлением в кровоток адреналина и норадреналина. При этом активируется фактор Хагемана, что приводит к запуску внешнего и внутреннего механизма образования протромбиназы, а также стимуляции Хагеман-зависимого фибринолиза. Кроме того, под влиянием адреналина усиливается образование апопротеина III — составной части тромбопластина, и наблюдается отрыв клеточных мембран от эндотелия, обладающих свойствами тромбопластина, что способствует резкому ускорению свертывания крови. Из эндотелия также выделяются ТАП и урокиназа, приводящие к стимуляции фибринолиза (рис.2.)

.

Рис. 2. Влияние автономной нервной системы на свертывание крови и фибринолиз. Для упрощения опущены промежуточные этапы образования тромбина

В случае повышения тонуса парасимпатической части автономной нервной системы (раздражение блуждающего нерва, введение АХ, пилокарпина) также наблюдаются ускорение свертывания крови и стимуляция фибринолиза. В этих условиях происходит выброс тромбопластина и активаторов плазминогена из эндотелия сердца и сосудов. Следовательно, основным эфферентным регулятором свертывания крови и фибринолиза является сосудистая стенка. Напомним также, что в эндотелии сосудов синтезируется Pgl₂, препятствующий в кровотоке адгезии и агрегации тромбоцитов. Вместе с тем развивающаяся гиперкоагуляция может смениться гипокоагуляцией, которая в естественных условиях носит вторичный характер и обусловлена расходом (потреблением) тромбоцитов и плазменных факторов свертывания крови, образованием вторичных антикоагулянтов, а также рефлекторным выбросом в сосудистое русло в ответ на появление фактора IIа, гепарина и антитромбина III.

При многих заболеваниях, сопровождающихся разрушением эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и тканей и/или гиперпродукцией апопротеина III стимулированными эндотелиальными клетками, моноцитами и макрофагами (эта реакция опосредована действием антигенов и интерлейкинов), развивается ДВС-синдром, значительно отягощающий течение патологического процесса и даже приводящий к смерти больного. В настоящее время ДВС-синдром обнаружен более чем при 100 различных заболеваниях. Особенно часто он возникает при переливании несовместимой крови, обширных травмах, отморожениях, ожогах, длительных оперативных вмешательствах на легких, печени, сердце, предстательной железе, всех видах шока, краш-синдроме (длительное сдавление конечностей), а также в акушерской практике при попадании в кровоток матери околоплодных вод, насыщенных тромбопластином плацентарного происхождения. При этом возникает гиперкоагуляция, которая из-за интенсивного потребления тромбоцитов, фибриногена, факторов V, VIII, XIII и др. в результате интенсивного внутрисосудистого свертывания крови сменяется вторичной гипокоагуляцией вплоть до полной неспособности крови к образованию фибриновых сгустков, что приводит к трудно поддающимся терапии кровотечениям. Знание основ физиологии гемостаза позволяет клиницисту избрать оптимальные варианты борьбы с заболеваниями, сопровождающимися тромбозами, эмболиями, ДВС-синдромом и повышенной кровоточивостью.

Рефлекторные влияния. Важное место среди многих раздражителей, падающих на организм, занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Эндокринная система и свертывание. Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизон, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.

Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды вообще и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.

Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так: как будто это происходит в действительности.

Противосвертывающая система крови.

Еще в 1904 году известный немецкий ученый Моравиц впервые высказал предположение о наличие в организме противосвертывающей системы, которая сохраняет кровь в жидком состоянии, а также о том, что свертывающая и антисвертывающая системы, находятся в состоянии динамического равновесия. Позже эти предположения подтвердились в лаборатории, возглавляемой профессором Кудряшовым. В 30-е годы был получен тромбин, который вводился крысам с целью вызвать свертывание крови в сосудах. Оказалось, что кровь в этом случае вообще перестала свертываться. Значит, тромбин активизировал какую-то систему, которая препятствует свертыванию крови в сосудах. На основании этого наблюдения Кудряшов пришел к выводу о наличии противосвертывающей системы.

Под противосвертывающей системой следует понимать совокупность органов и тканей, которые синтезируют и утилизируют группу факторов, обеспечивающих жидкое состояние крови, то есть препятствующих свертыванию крови в сосудах. К таким органам и тканям относятся сосудистая система, печень, некоторые клетки крови и др. Эти органы и ткани вырабатывают вещества, которые получили на звание ингибиторов свертывания крови или естественных антикоагулянтов. Они вырабатываются в организме постоянно, в отличие от искусственных, которые вводятся при лечении претромбических состояний.

Ингибиторы свертывания крови действуют по фазам. Предполагается, что механизм их действия заключается либо в разрушении, либо в связывании факторов свертывания крови.

В 1 фазе в качестве антикоагулянтов срабатывают: гепарин (универсальный ингибитор) и антипротромбиназы.

Во 2 фазе срабатывают ингибиторы тромбина: фибриноген, фибрин с продуктами своего распада - полипептиды, продукты гидролиза тромбина, протромбин 1 и II, гепарин и естественный антитромбин 3, который относится к группе глюкозоаминогликанов.

Рис. 2. Механизмы действия антикоаглянтов.

При некоторых патологических состояниях, например, заболевания сердечно - сосудистой системы, в организме появляются дополнительные ингибиторы.

Наконец, имеет место ферментативный фибринолиз, (фибринолити-ческая система) протекающий в 3 фазы. Так, если в организме много образуется фибрина или тромбина, то моментально включается фибринолитическая система и происходит гидролиз фибрина. Большое значение в сохранении жидкого состояния крови имеет неферментативный фибринолиз.

По Кудряшову различают две противосвертывающие системы:

Первая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин. Вторая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.

Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.

Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.

Как работает функциональная система поддержания жидкого состояния крови? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.

Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими веществами, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).