Связь СД 1 типа с HLA-системой

HLA система (Human Leukocyti Antigens) расположена на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной хромосомы, занимает расстояние около 2 сантиморган между генами, кодирующими гипоксолазу (CLO) и мочевой пепсиноген 5 "Pg 5). В HLA системе могут разместиться около 10^5-10⁶ генов. Существует 4 класса генов, кодирующих антигены HLA-системы:

I класс: локусы А, В, С.

II класс: сублокусы D, DR, DQ, DP.

III класс: гены компонентов комплемента С₂, С_4а, С_4b, В_f (пропердиновый фактор).

IV класс: гены, связь которых с HLA-системой изучается.

HLA-система человека определяет индивидуальный иммунный ответ организма на антиген, а также характер и степень выраженности иммунного ответа.

В настоящее время открыты новые гены системы HLA, в том числе ТАР, DM, LMP.

CD 1 типа развивается при наличии следующих антигенов HLA-системы: A₂, В₈, В₁₅, В₁₈, D₃, D₄, DR₃, DR₄. Эти локусы называют диабетогенными. При наличии сочетания DR₃ /DR₄ у гетерозиготных носителей риск развития CD 1 типа увеличивается в 14 раз. К антидиабетогенным локусам относятся: А_3, В₇, D₂, DR₂.

При CD 1 типа выявлена тропность вирусов эпидемического паротита, краснухи, кори, цитомегаловируса, Коксаки В₄ к β-клеткам поджелудочной железы (диабетогенные вирусы).

СД 2 типа (инсулинонезависимый СД – ИНСД) – форма СД, патогенез которой не включал в качестве причинного (!) иммунный механизм. Для СД 2 типа характерен аутосомно-полигенный тип наследования. Как правило, развивается у лиц старше 40 лет и сочетается с ожирением. Не осложненный СД 2 типа может длительно не диагностироваться, так как не проявляется классическими симптомами (за исключением гипергликемических и гиперосмолярных состояний). В крови содержится нормальное или повышенное количество инсулина. Течение СД 2 типа стабильное, нет склонности к кетоацидозу.

Для СД 2 типа не установлена четкая связь с HLA системой (хотя наследственная предрасположенность выражена сильнее (конкордантность монозиготных близнецов при СД 1 типа составляет всреднем 65–90%, при ИЗСД — 30–40%). СД 2 типа составляет 80–90% всех случаев диабета в развитых странах.

Отмечено сочетание этого типа с ожирением. В крови содержится нормальное или повышенное количество инсулина. Течение СД 2 типа стабильное, нет склонности к ацидозу, гипергликемия и глюкозурия устраняются пероральным приемом сахароснижающих препаратов.

АТ к β-клеткам при СД 2ипа обнаруживаются в 5–15% случаев, при СД 1 типа — 70–80%. Факторы риска: ДЛП, наследственность, избыточная масса тела, базальная гиперинсулинемия, АГ.

По данным В.М.Дильмана 4 основных неинфекционных заболевания — АС, СД, АГ и ожирение являются отражением возрастных инволюционных процессов у человека. Это предполагает наличие общих звеньев патогенеза и частое сочетание этих форм патологии. Неблагоприятные факторы внешней среды способствуют манифестации заболевания в молодом возрасте.

Патогенез СД 2 типа

Развитие СД 2 типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток. Соотношение этих 2-х компонентов патогенеза различно.

Инсулинорезистентность возникает в результате нарушений различных этапов синтеза инсулина или механизмов, обеспечивающих его действие:

1. Дефект молекулярной структуры инсулина.

2. Нарушение превращения проинсулина в инсулин (в крови-неактивный инсулин).

3. Дефект рецепторов инсулина, при его нормальной продукции.

4. Дефект сопряжения между инсулин-рецепторным компонентом и вторым звеном передачи сигнала в клетку (продукция инсулина нормальная).

Повреждения рецепторов могут возникать в результате: количественных нарушений (искажения синтеза) или качественных нарушений (неполноценность структурная или функциональная).

Вторым обязательным компонентом патогенеза СД 2 типа является нарушение функции β-клеток.

Дисфункция β-клеток при СД развивается в результате совместного воздействия ряда факторов. К ним относятся:

1. Глюкозотоксичность — состояние длительной хронической гипергликемии. В результате возникает изменение секреторного ответа β-клеток: снижение или отсутствие I фазы секреции инсулина, нарушение пульсирующей секреции гормона.

2. Снижение массы β-клеток.

3. Нарушение конверсии проинсулина в инсулин. Изменяется отношение проинсулина к интермедиаторным формам, которые обладают небольшой сахароснижающей активностью.

4. Нарушение глицеринфосфатного шунта. Глицеринфосфатный шунт является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина.

5. Мутации гена глюкокиназы. Глюкокиназа регулирует метаболизм глюкозы в β-клетках. У 50% больных МОDУ — типом диабета (диабет взрослого типа у молодых) выявляются мутации данног гена.

6. Мутации митохондриального гена. Впервые точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS-синдроме (митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, СД 1 или СД 2 типа с сенсорной потерей или без потери слуха, энцефалопатия, инсультоподобные эпизоды).

7. Мутации других генов. Гена, кодирующего субстрат для инсулиновой рецепторной киназы; гена кодирующего белок, связывающий жирные кислоты.

Пути реализации глюкозотоксичности:

1. Гликирование (неферментное гликозилирование) белков и других соеди­нений, содержащих свободные аминогруппы, приводящее к их необратимой структурно-функциональной перестройке.

2. Перекисное окисление глюкозы, липидов, белков.

3. Усиление сорбитолового (полиолового) пути обмена глюкозы.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика СД 1 и СД 2 типов

Показатели	СД 1 типа	СД 2 типа
Возраст,в котором возникает болезнь	Детский,юношеский	Старший, средний
Семейные формы болезни	Нечасто	Часто
Конкордантность моно-зиготных близнецов	50 %	100 %
Влияние сезонных факторов	Осенне-зимний период	Нет
Фенотип	Худые	Ожирение
Связь с HLA системой	В8,В15,D3,D4,DR3,DR4	Связь не установлена
Возникновение болезни	Быстрое	Медленное
Симптомы болезни	Тяжелые	Невыраженные
Моча	Глюкоза и ацетон	Глюкоза
Кетоацидоз	Склонны	Резистентны
Сывороточный инсулин (ИРИ)	Низкий или отсут- ствует	Нормальный или повышен
Антитела к островковым клеткам	Присутствуют (70–80%)	Присутствуют (5–15%)
Основное лечение	Инсулин	Диета

Основные проявления СД

1. Гипергликемия.

2. Глюкозурия.

3. Кетонемия и кетонурия.

4. Кетоацидоз.

5. Гиперазотемия (с развитием отрицательного азотистого баланса).

6. Гиперлипидемия.

7. Гиперосмотическая дегидратация.

8. Полиурия.

9. Гипогидратация организма (уменьшение сердечного выброса крови)

10. Полидипсия.

11. Полифагия (вплоть до булемии).

12. Артериальная гипотензия

 

Осложнения СД

Различают острые и хронические осложнения.

В патогенезе осложнений СД лежат разнообразные процессы:

1. Усиление гликозилирования белков с нарушением их функции.

2. Активация полиолового пути метаболизма (сорбитоловый шунт).

3. Нарушение синтеза полисахаридов и мукополисахаридов.

4. Нарушение гемостаза.

5. Нарушение микроциркуляции.

Диабет и беременность

В основе развития эндокринных заболеваний у взрослого человека могут лежать особенности формирования эндокринной системы в антенатальном периоде. Большое значение в клинической практике имеют пораже­ния плода при гестационном диабете.

Диабетическая эмбриопатия

Диабетическая эмбриопатия — это комплекс врожденных пороков: костно-мышечной системы, сердечно-сосудистой системы, ЦНС. При наличии у матери СД пороки развития у детей наблюдаются в 6% случаев. Для диабетической эмбриопатии характерны: каудальная дисплазия (гипоплазия или отсутствие крестца, копчика, иногда поясничных позвонков и бедренных костей); дефекты перегородок сердца, микро- и гидроцефалия,микрофтальмия, колобомы.

Диабетическая фетопатия

В основе развития диабетической фетопатии лежат следующие механизмы:

1. Гормональная плацентарная дисфункция.

2. Фетоплацентарная недостаточность.

3. Нарушения гормонально-рецепторного взаимодействия клеточных мембран.

С 12 недель у плода начинает функционировать инсулярный аппарат. Вследствие гиперинсулини ма у плода накапливаются жир и гликоген (макросомия плода), происходит блокада влияния кортизола на продукцию сурфактанта (высокая частот развития СДР). Основные признаки и механизмы диабетической фетопатии риведены в таблице 2.

 

Таблица 2. Основные метаболические признаки диабетической фетопатии и их причины

Признаки	Патогенетические механизмы развития
Макросомия	Гипергликемия- гиперинсулинемия плода, ослабленное влияние СТГ
Пороки и задержка развития плода	Сочетанное влияние комплекса факторов в течение беременности
СДР	Нарушение синтеза сурфактанта, внутриутробная гипоксия — циркуляторные нарушения
Гипергликемия, гипокальциемия, гипомагниемия	Тяжелый СДР, незрелость плода, инфекции, малый гестационный возраст, транзиторная недостаточность паращитовидных желез, осложнения в родах
Гиперосмия, ацидоз	Гемодинамические нарушения, асфиксия, дегидратация
Дизэлектролитемия	Асфиксия, олигурия, неадекватная инфузионная терапия
Неврологические нарушения	Гипоксия-нарушение мозгового кровообращения, дисметаболизм

 

Установлена взаимосвязь между макросомией плода, гипогликемией и увеличением НвА в крови трофобласта матери.

Нервная система плода потребляет и использует как энергетический субстрат проходящие через плаценту кетоновые тела. У здоровой женщины кетоновых тел немного. У матери с диабетом концентрация кетоновых тел в крови может быть высокой. Избыток кетоновых тел токсичен для организма плода. Это может привести к внутриутробной гибели плода, порокам развития.

Имплантация культур островковых клеток п/ж

В СССР трансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы была выполнена в 1979 г. в Институте трансплантологии и искуственных органов В.И.Шумаковым.

Свободная клеточная трансплантация является альтернативной инсулино-терапии. В качестве трансплантанта используются культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека 15–22 недельного срока развития, а также ксенотрансплантанты культур островковых клеток поджелудочной железы свиньи и новорожденных поросят: под капсулу почек, в паренхиму селезенки, печени, в прямую мышцу живота.

Свободная трансплантация культур эндокринных клеток п/ж обладает антидиабетическим эффектом. Показаниями к имплантации являются: тяжелое течение СД, сочетание нескольких осложнений диабета (пролиферативная ретинопатия с кровоизлияниями, II-III стадии диабетической нефропатии, кардиопатия, висцеральная нейропатия и нейрогликопеническая энцефалопатия). Имплантация может не только уменьшать или устранять гипергликемию (снижает дозу эндогенного инсулина на 20–40%, по данным некоторых авторов на 100%), но и способна коррегировать метаболические нарушения, влиять на ЛП крови и процессы ПОЛ, приводить к регресии диабетической ангиопатии.

Отрицательными последствиями являются: развитие тромбозов, ДВС-синдрома, портальной гипертензии.

DIDMOAD-синдром

Это синдром сочетания сахарного диабета с другими заболеваниями. Иногда его называют синдром Вольфрам (по фамилии автора). Предполагаемый тип наследования — AD. Прогноз неблагоприятный. Название синдрома расшифровывается следующим образом:

DI — несахарный диабет (diabetes insipidas)

DM — сахарный диабет (diabetes mellitus)

OA — атрофия дисков зрительных нервов (optic atrophy)

D — глухота (deafness)

Заболевание чаще проявляется в детском возрасте (4–10 лет) с манифестации сахарного диабета 1 типа. Необходимо отметить, что инсулинорезистентность развивается редко. В течение последующего десятилетия присоединяется несахарный диабет (гипоталамическая форма). Причем, диагноз несахарного диабета устанавливается поздно, так как полиурия расценивается как симптом сахарного диабета. Атрофия дисков зрительных нервов редко является первой патологией этого синдрома. Обычно она развивается позднее и носит прогрессирующий характер. Снижение слуха выявляется только при обследовании на аудиограмме.

Кроме этого выявляются симптомы, обусловленные неврологическими и другими нарушениями: атония мочевого пузыря, гидронефроз, расширение мочевыводящих путей, гипогонадизм, слабоумие, дизартрия и др.

Т.е. существуют полные и неполные формы синдрома. Классическая форма (полная) — совокупность вышеперечисленных симптомов. Неполные формы — совокупность 3-4 сопутствующих симптомов.