Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани.

Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани.

Липиды в крови находятся в основном в составе липопротеидов (ЛП) различных классов, различающихся по плотности:

1. хиломикроны (ХМ) — образуются в стенке тонкого кишечника, откуда по лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток поступают в кровь. ХМ на 95% состоят из триглицеридов. Основная их функция — транспортная. ХМ не обладают атерогенностью, т.к. из-за больших размеров не проникают в артериальную стенку;

2. липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) — пре-β-липопроте­иды. ЛПОНП синтезируются в основном в печени, на 85% состоят из ТГ. Выполняют транспортную функцию — перенос ТГ, но, в отличие от ХМ, клетки потребляют их через рецепторы, имеющиеся на поверхности (например, scavenger-рецепторы макрофагов);

3. липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) — образуются при частичном гидролизе ХМ и ЛПНП под влиянием липопротеидлипазы (ЛПЛ), богаты эфирами холестерина и ТГ;

4. липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — β-липопротеиды — формируютcя в плазме из ЛППП. На 50% состоят из холестерина. Основная их функция - транспорт холестерина к клеткам;

5. липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) — α-липопротеиды — состоят из нескольких подфракций. Важнейшие из них - ЛПВП₂ (содержит более 50% липидов) и ЛПВП₃ (содержит более 50% белков). Их функция — транспорт холестерина и фосфолипидов. ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами.

 

УВЕЛИЧЕНИЕ ОБЩИХ ЛИПИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ (СВЫШЕ 3,5–8 г/л) НОСИТ НАЗВАНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ.

Наследственные формы гиперлипидемий рассмотрены в методическом руководстве - доц. Т.С. Угольник «Наследственные нарушения обмена веществ»/ГоГМИ, 1999 г.

Виды гиперлипидемий:

1. Алиментарная – временное увеличение уровня ХМ в крови, возникает через 2-3 часа после приема жирной пищи или проведения пробы с липидной нагрузкой, достигает мах через 4–6 ч. Возникает при избыточном употреблении жиров животного происхождения, несбалансированным рационе (много жиров / мало липотропных факторов). При подавлении активности ЛПЛ алиментарная гиперлипемия имеет более выраженный характер.

2. Ретенционная. Развивается в результате задержки перехода жиров из крови в ткани в результате снижения активности ЛПЛ, отсутствия рецепторов к ЛП (наследственный характер), в пожилом возрасте, при стрессе, при уменьшении в крови гепарина, альбуминов, при СД 1 типа (снижение липокаина), при холемическом и нефротическом синдромах.

3. Транспортная. Возникает в результате усиленной мобилизации жира из жировых депо и переносе липидов из депо в печень, что отмечается, в частности, при стрессе. Причинами усиленного липолиза могут послужить обеднение печени гликогеном (СД, голодание), активация симпатоадреналовой системы, избыток жиромобилизующих гормонов (СТГ, АКТ, глюкагон, тироидные гормоны), наследственные формы гиперлипидемий, длительная гипервентилация легких.

 

Причины кетоза:

1. голодание

2. тяжелая мышечная работа

3. тяжелые формы сахарного диабета

4. лихорадка

5. токсикоинфекции

6. эмоциональный стресс

7. поражения печени

8. дефицит витамина Е, замедляющего окисление ВЖК

9. гликогенозы I, II, VI типов

 

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение — это избыточное (патологическое) накопление жира в жировой ткани в виде триглицеридов. При этом масса тела увеличивается более чем на 20–30%. (индекс массы тела более 25–30 кг/м² (в норме этот индекс Qetelet, вычисляемый по отношению массы тела в кг/рост в м², равен 20–24,9).

По современным представлениям одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, является ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ДИСБАЛАНС, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей, и энергетическими тратами организма. Жировая ткань является основным депо энергетических запасов. Избыток энергии, поступающий с пищей в виде триглицеридов, откладывается в адипоцитах, вызывая увеличение их размеров и нарастание массы тела.

Не только избыточное или неправильное питание может приводить к развитию ожирения, нередко слишком большая масса тела — следствие нарушений расхода энергии в организме, обусловленных различными ферментативными, метаболическими дефектами, нарушениями окислительных процессов, состояния симпатической иннервации, и, что очень важно, нарушением адаптивных процессов скорости метаболических процессов.

Изучение пищевого поведения экспериментальных животных также показало, что перекармливание не всегда ведет к ожирению, а у животных с генетически детерминированным ожирением нарастание массы тела не является лишь результатом гиперфагии и переедания. ОСОБЕННОСТИ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ АДИПОЦИТОВ, в частности состояние β₁- и α₂-адренергических рецепторов клеточных мембран, могут оказывать влияние на скорость липолиза и в конечном итоге в некоторой степени определять количество депонированных триглицеридов в адипоците. НЕСОМНЕННО ЗНАЧЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗЫ АДИПОЦИТОВ в механизмах развития ожирения.

По свидетельству многих авторов, у тучных лиц имеется нарушение специфического динамического действия пищи, вероятно, вызванное снижением процессов термогенеза в БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ (основное место адаптивного и индуцированного диетой термогенеза).

Для возникновения ожирения установлено значение возрастных, половых, профессиональных факторов, некоторых физиологических состояний организма — беременность, лактация, климакс. Ожирение чаще развивается после 40 лет, преимущественно у женщин.

Очень важное значение придается нарушению центральных механизмов регуляции, что изменяет поведенческие реакции, особенно пищевое поведение, и обусловливает нейрогормональные сдвиги в организме. В гипоталамусе, главным образом в областях паравентрикулярной и латеральной перифорникальной, происходит интеграция множества импульсов, поступающих из коры головного мозга, подкорковых образований, по симпатическому и парасимпатическому отделам вегетативной нервной системы. Нарушение любого звена этого регуляторного механизма под воздействием самых различных факторов (например, сотрясение головного мозга), может привести к изменениям потребления пищи, отложения и мобилизации жира и, в конечном итоге, к развитию ожирения.

Важное значение в формировании социального поведения, и пищевого, в частности, имеют пептиды желудочно-кишечного тракта (АРUD-система) — холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин, глюкагон и др., являющиеся периферическими медиаторами насыщения, а также нейропептиды и моноамины центральной нервной системы. Последние влияют на количество потребляемой пищи, продолжительность еды, определяют пищевые наклонности. Одни (опиоиды: рилизинг-фактор гормона роста, норадреналин, g-аминомасляная кислота) увеличивают, другие (холецистокинин, кортикотропин-рилизинг фактор, дофамин, серотонин) снижают потребление пи­щи.

Большую роль в развитии ожирения играет эндокринная система.

Поджелудочная железа:

– изменение базальной секреции инсулина, как правило, в сторону повышения; становление феномена инсулинорезистентности.

Соматотропная функция гипофиза:

– при ожирении I-II степени базальная секреция соматотропина не изменена; реакция на инсулиновую гипогликемию снижена;

– при увеличении массы тела — снижение базальной секреции.

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система:

Нарушения менструальной и детородной функций у женщин, половой у мужчин определяется изменением метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жировой ткани. Ожирение влияет на сроки появления menarche, так и на дальнейшее становление менструальной функции. Для его появления и нормальной циклической деятельности яичников немаловажное значение имеет масса жировой ткани в организме. Согласно гипотезе Frisch-Rovelle, menarche наступает тогда, когда вес тела достигает так называемой критической массы, которая составляет 48 кг (жировая ткань — 22%). Так как полные девочки растут быстрее и «критическую массу» набирают в более раннем периоде, менструации у них начинаются значительно раньше, хотя долго не устанавливаются и в дальнейшем носят нерегулярный характер.

Ожирение также обусловливает большую частоту развития бесплодия, вероятность развития синдрома поликистозных яиников и более ранее наступление менопаузы.

В связи с ускоренным процессом ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон, может отмечаться становление гиперэстрогенемии, что способствует дисфункциональным маточным кровотечениям и является неблагоприятным фоном для про­цессов канцерогенеза. У мужчин это способствует развитию гинекомастии.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

 

Атеросклероз ( определение ВОЗ ) —вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии). Это хронический иммуновоспалительный процесс.

 

Основные факторы риска атеросклероза:

1. Неуправляемые:

1.1. Возраст

1.2. Пол

1.3. Наследственность

2. Управляемые

2.1. ДЛП

2.2. АГ

2.3. Болезни обмена веществ (ожирение, метаболический синдром, подагра)

2.4. Интоксикация

2.5. Множественные психо-эмоциональные стрессы

2.6. Гиподинамия

2.7. Злоупотреблением алкоголя

2.8. Гормональные нарушения (СД, гипотироз, гипогонадизм)

2.9 Гиперкоагулянтная активность крови

Новые» факторы риска

3.1. Гомоцистеин

3.2. ЛП-а

3.3. Тропная к клеткам сосудистой стенкиперсистирующая инфекция

3.4. Воспалительные: hsCRP и др.

 

Патогистологические стадии морфогенеза АС:

1. Долипидные изменения

2. Липоидоз

3. Липосклероз

4. Атероматоз

5. Изъязвление

6. Атерокальциноз

Рисунок 1 — Основные механизмы этапа инициации атеросклероза

 

Рисунок 2 — Основные механизмы этапа прогрессирования атеросклероза.

 

Представляется, что наиболее перспективным направлением в изучении АС является взгляд на него с точки зрения мембранной патологии. Метаболизм холестерина (ХС) обеспечивает оптимальный термодинамический и конформационный гомеостаз биомембраны.

Различными школами предлагались многочисленные модели мембраны (в частности, Зингера-Николсона, по их представлениям биомембрана это — жидкостно-мозаичная структура — «липидное море», в которое погружены молекулы белков).

Основные функции биомембраны:

1. Отграничительная.

2. Транспортная.

3. Биоэлектрическая.

4. Рецепторная.

5. Определяющая межклеточные взаимодействия.

Все эти функции, а точнее их напряженность, будут зависеть от микровязкости (текучести) мембраны.

РЕЦЕПТОРНАЯ ФУНКЦИЯ — изменение рецепторной функции удобно рассмотреть на примере различных патологических состояний. Резкое повышение микровязкости липидной фазы биомембраны, в частности, сопровождает синдром инсулинорезистентности при патологии углеводного обмена. Рецепция фармакологических агентов и промышленных поллютантов (загрязнителей), в частности металлоидов, также приводит к повышению микровязкости биомембраны, что сказывается на напряженности иммунного ответа, в частности на течение кэппинг-эффекта В-лимфоцитов. Указанные проблемы чрезвычайно важны и клинически значимы в современной липидологии.

Эти процессы значимы и для канцерогенеза — понижение микровязкости биомембраны приводит к безудержной пролиферации, в то время как повышение микровязкости будет снижать процесс метастазирования.

Кроме того, чем выше проницаемотсть биомембраны, тем выше и «жидкостность» среды, т.о. микровязкость будет определять и течение процессов ионного транспорта и т.д.

А что же будет определять высокие или низкие цифры микровязкости? Они будут зависеть от концентрации ХОЛЕСТЕРИНА!

 

ХОЛЕСТЕРИН (ХС)

В организме человека массой до 70 кг содержится ориентировочно до 140 г ХС.

Постепенно, в течение жизни человека, происходит повышение липидного бислоя биомембраны, вследствие этого клетка становится «глухой» к сигналам извне. Клетка имеет специальные системы, которые освобождают ее от излишков холестерина в биомембране.

В начале 80-х годов текущего столетия акад. Лопухин Ю.М. предложил физическую гипотезу, характеризующую метаболизм ХМ в различные возрастные периоды человека:

I период — от внутриутробного развития до 18 лет. В данном периоде поступление холестерина значительно выше, чем его выведение. Клетка использует полученный субстрат для построения новых биомембран и т.д.

В крови — нормальное содержание ХС, или гипохолестеринемия.

II период — от 20 лет до 55–60 лет. Истинный холестериновый гомеостаз. Поступление ХС в большинстве случаев равно выведению ХС.

III период — старше 60 лет. Поступление ХС значительно больше, чем его выведение. Резко снижается продукция стероидных гормонов, снижаются процессы микросомального окисления в печени, что ведет в частности к индукции климактерических процессов.

 

Таблица 2. Нормальное содержание в плазме основных липидов (согласно Европейскому обществу по изучению атеросклероза.

Показатель	Норма
Общие липиды	4,0-8,0 г/л
Триглицериды	0,5-2,0 ммоль/л
ХС-ЛПВП	0,9-1,9 ммоль/л
ХС-ЛПНП	до 3,0 ммоль/л (Америк реком – до 2,6 ммоль/л ммоль/л)
Коэффициент атерогенности	до 4
Общий ХС	4,0–5,2 ммоль/л

 

Процессы, определяющие баланс холестерина в клетке:

Поступление ХС в клетку

1.1. извне в составе ЛПНП посредством специфического эндоцитоза

1.2. синтез ХС в клетке

2. Расход ХС: на построение клеточных мембран(пролиферация, регенерация, репарация), синтез стероидов, ЖЧК, витамина D

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Синдром Хьюза — антифосфолипидный синдром (АФС) — это группа аутоиммунных нарушений, характеризующаяся значительным количеством антител к содержащимся в плазме крови фосфолипидов (ФЛ), а также к связанным с этими ФЛ-ми гликопротеинам (β₂-гликопротеину-I, аннексину V и/или протромбину).

Это симптомокомплекс, который включает тромбозы (венозные и артериальные), тромбоцитопению, акушерскую патологию, а также неврологические расстройства, кожные проявления, почечные нарушения, поражения сердца и др. В крови определяют антитела к фосфолипидам - важнейшим компонентам биологической мембраны.

Прикрепляясь к стенкам сосудов, тромбоцитам, непосредственно вступая в реакции свертывания крови, такие антитела к ФЛ приводят к развитию тромбозов. Возможно непосредственное «токсическое» воздействие этой группы антител на ткани организма. Комплекс проявляющихся при этом симптомов получил название антифосфолипидного синдрома (АФС), В 1994 году на международном симпозиуме по антителам к ФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes (Хьюза) – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антитела, реагирующие с антигенами ФЛ, обнаруживаются у широкого круга больных при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, злокачественных и лимфопролиферативных заболеваниях, акушерской патологии, патологии ЦНС, а также у здоровых лиц, преимущественно пожилого возраста.

В основе большинства клинических проявлений АФЛС лежит своеобразное поражение сосудов тромботического и/или окклюзионного характера.

Спектр АФЛ-АТ:

1. Реагины — АТ, обусловливающие ложноположительную реакцию Вассермана;

2. АТ, реагирующие с иммобилизированным на твердой фазе кардиолипином, другими отрицательно заряженными и нейтральными фосфолипидами;

3. Волчаночный антикоагулянт;

4. Другие типы:

– антимитохондриальные АТ (известный серологический маркер билиарного цирроза печени, а также аутоиммунного гепатита),

– АТ к ФАТ (фактор активизации тромбоцитов),

– АТ к β₂-гликопротеину 1 и т.д.

 

Клинические формы АФЛС (по Насонову Е. Л. и соавт., 1989, 1993. 1995):

1. Первичный АФЛС.

2. АФЛС – у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС).

3. АФЛС у больных с волчаночно-подобными проявлениями

4. «Катастрофический» - (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом.

5. Другие микроангиопатические синдромы (тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром (наблюдаемые на фоне беременности гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения), ДВС-синдром, гипопротромбинемический синдром),

6. «Серонегативный» АФЛС.

 

Диагностические критерии АФЛС:

1. Клинические:

· привычное невынашивание беременности (рецидивирующие спонтанные аборты);

· венозный тромбоз (гл.о. множественный, рецидивирующий, необычной локализации);

· артериальный тромбоз;

· тромбоцитопения;

2. Лабораторные:

· IgG к кардиолипину (умеренный/высокий титр)

· IgM к кардиолипину (умеренный/высокий титр)

· положительный ВА-тест.

 

Основные клинические проявления АФЛС:

1. Артериальная окклюзия (гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов),

2. Венозная окклюзия (периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, включая Sd Бадда-Киари, тромбоз портальных вен и надпочечниковую недостаточность, тромботическая легочная гипертензия),

3. Невынашивание беременности (рецидивирующие «необъяснимые» спонтанные аборты в I триместре или потеря плода в I-III триместре, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром),

4. Гематологические осложнения (тромбоцитопения, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия),

5. Кожные проявления (сетчатое ливедо, язвы голени и др.),

6. Неврологические нарушения (хорея, судороги, ишемия мозга, синдром, напоминающий рассеянный склероз, мигрень),

7. Почечные нарушения (почечная недостаточность, АГ),

8. Поражения сердца (поражения клапанов, ИМ, внутрисердечный тромбоз),

9. Костные нарушения (асептический некроз, транзиторный остеопороз),

10. «Катастрофический» АФЛС (почечная недостаточность с АГ, легочная недостаточность, неврологические нарушения, РДС, периферическая гангрена).

Хронокарта занятия

1. Вступление. Мотивационная характеристика темы — 3 мин.

2. Опрос-беседа студентов по вопросам темы занятия — 65 мин.

3. Заслушивание материалов УИРС — 20 мин.

4. Решение ситуационных задач — 15 мин.

5. Программированный тестовый контроль уровня знаний по теме — 10 мин.

6. Подведение итогов занятия — 5 мин.

7. Задание на следующее занятие — 2 мин.

 

4. Основные учебные вопросы (план)

1. Типовые формы нарушений углеводного обмена.

2. Нейро-гуморальная регуляция углеводного обмена и уровня глюкозы в крови. Основные эффекты инсулина и контринсулярных гормонов на обмен веществ. Инсулин, строение, регуляция секреции, механизм действия. Инсулинозависимые и нсулинонезависимые ткани.

3. Гипо- и гипергликемические состояния: виды, механизмы развития, расстройства обмена веществ, функций органов и систем, структуры тканей. Основные проявления гипо- и гипергликемии.

4. Сахарнфй диабет (СД), принципы классификации. Этиология и патогенез разных типов СД. Механизмы нарушений метаболизма белков, жиров и углеводов при СД.

5. СД 1 типа: этиология, патогенез, связь с HLA-системой. Спектр ауто-антител (ауто-АТ) при СД 1 типа.

6. СД 2 типа: этиология, патогенез. Характеристика основных факторов риска. Инсулинорезистентность, определение понятия, механизмы формирования.

7. Сравнительная характеристика СД 1 типа и СД 2 типа. Основные клинико-диагностические показатели при СД.

8. Острые осложнения СД, механизмы развития. Кетоацидотическая (диабетическая), гипогликемическая, гиперосмолярная, лактацидемическая комы: причины, механизмы развития, клинические проявления.

9. Хронические осложнения СД, патогистологические основы. Диабетические ангиопатии: классификация, этиология, патогенез, проявления.

10. Основы параметритизации углеводного обмена при его нарушениях, общая характеристика клинико-лабораторных исследований и нагрузочных тестов.

11. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях.

 

5. Контрольные вопросы по теме:

1. Какова роль инсулина в регуляции белкового, жирового и водно-минерального обменов?

2. Охарактеризуйте экспериментальные модели СД.

3. Каковы этиология и патогенез СД 1 типа и СД 2 типа?

4. Перечислите клинические симптомы и лабораторные критерии СД. Поясните их патогенез?

5. Почему в условиях усиления липолиза при диабете человек может быть тучным?

6. Каковы патогенез и основные клинические проявления неотложных состояний при СД? Дайте сравнительную характеристику кетоацидотической и гипогликемической комы.

7. Укажите патогенетические основы хронических осложнений СД.

8. Дайте определение понятиям «гестационный диабет» и «диабетическая фетопатия».

9. Укажите принципы патогенетической терапии СД.

10. Назовите причины, механизмы развития, основные проявления наследственных нарушений углеводного обмена.

 

6. Вспомогательные материалы по теме:

Нормогликемия – это равновесие между процессами поступления глюкозы в кровь из различных источников и процессами ее утилизации.

В норме глюкоза плазмы крови (ГПК) натощак колеблется в диапазоне 65–110 мг%, или 3,58–6,05 ммоль/л (капиллярной крови — 3,3–5,5).

 

Нарушения углеводного обмена могут происходить на следующих уровнях:

1. Нарушение переваривания углеводов.

2. Нарушение всасывания углеводов.

3. Нарушение процессов синтеза, депонирования. Расщепления глико­гена.

4. Нарушения процессов транспорта углеводов в клетки.

5. Нарушение усвоения углеводов.

Механизмы нарушений углеводного обмена раскрыты в соответствующей лекции. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях изложены в учебном пособии «Наследственные болезни обмена веществ» под редакцией проф. Ю.И.Бандажевского.

Строение рецептора инсулина

Рецептор инсулина состоит из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединицы выполняют функцию распознавания инсулина, β-субъединицы обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, необходимой для проявления эффектов инсулина. α-субъединица выступает над плазматической мембраной в окружающую клетку среду, β-субъединица погружена в цитоплазму. Ген рецептора инсулина расположен на коротком плече 19-й хромосомы, состоит из 17 участков (6 для α- и 11 для β-субъединиц).

Функции рецепторов инсулина

1. Трофическая (питание клеток за счет увеличения потока питательных веществ внутрь клетки).

2. Транспортная (обеспечение транспорта инсулина с кровью к тканям).

3. Обеспечение перехода из крови через гистогематический барьер в межклеточную жидкость (посредническая).

Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных протеинов является важным сигнальным механизмом, который связывает инсулиновую рецепцию и внутриклеточное действие инсулина. Фосфорилирование β-cубъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозинкиназы является вторым посредником действия гормона. Акцивацией тирозинкиназы начинается каскад пострецепторных эффектов инсулина. У больных с СД 2 типа и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более. У здоровых людей активность фермента возрастает в линейной пропорции к уровню глюкозы.

Наибольшее количество рецепторов инсулина имеется в гепатоцитах (до 250000 рецепторов на клетку), наименьшее — в жировой ткани. Существует теория «запасных» рецепторов, согласно которой в данную еди­ницу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% всех рецепторов, остальные 90% находятся в «свободном» состоянии. В развитии инсулинорезистентности при СД 2 типа играют роль рецепторные и пострецепторные эффекты. Снижение чувствительности к инсулину развивается также при избытке ГК, гормона роста, ожирении. Повышение чувствительности клетки к инсулину развивается у тренированных спортсменов, при дефиците ГК, при нервной анорексии.

Эффективно функционирующие рецепторы для инсулина находятся в инсулинзависимых тканях (скелентные мышцы, миокард, жировая ткань, печень, островковый аппарат поджелудочной железы). В клетки этих тканей глюкоза поступает с помощью инсулина. В инсулинонезависимые органы и ткани глюкоза проникает без участия инсулина. К инсулинонезависимым тканям относят: головной и спинной мозг, шванновские клетки перифери­ческих нервов, хрусталик, семенники, эндотелий сосудов, эритроциты. Таким образом базовый метаболический фонд организма не зависит от инсулина (головной мозг утилизирует 50%, почки иэритроциты — 20% глюкозы).

Причины гиперинсулинизма

1. Аденома β-клеток поджелудочной железы.

2. Недостаток синтеза глюкагона (при гипоплазии и дегенерации α-клеток).

3. Избыточное введение углеводов в организм.

4. Повреждение центральной и вегетативной нервной системы.

Избыток инсулина приводит к повышенной фиксации гликогена в печени и мышцах, к недостаточному поступлению глюкозы в кровь. Дефецит глюкозы способствует возбуждению симпатоадреналовой системы. Возможны приступы выраженной гипогликемии вплоть до развития комы.

Гипергликемия – повышение уровня глюкозы в плазме крови выше нормы (более 120 мг%, или 6,05 ммоль/л натощак).

Физиологичекая гипергликемия – это приспособительный механизм, который обеспечивает доставку к тканям энергетического материала.

Типы гипергликемии

1. Алиментарная.

2. Нейрогенная.

3. Гормональная.

4. Гипергликемия при судорожных состояниях.

5. Гипергликемия при недостаточности инсулина (абсолютной и относительной).

Дефицит инсулина (абсолютный или относительный) лежит в основе развития сахарного диабета (СД).

Сахарный диабет (СД) — это клинически и генетически гетерогенное заболевание, при котором наблюдается хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма (метаболическая болезнь №1) и постепенное поражение всех органов и систем. Это синдром хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности). Это термин, который объединяет группу заболеваний, сопровождающихся хроническим повышением глюкозы в крови.

 

Патогенез СД 2 типа

Развитие СД 2 типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток. Соотношение этих 2-х компонентов патогенеза различно.

Инсулинорезистентность возникает в результате нарушений различных этапов синтеза инсулина или механизмов, обеспечивающих его действие:

1. Дефект молекулярной структуры инсулина.

2. Нарушение превращения проинсулина в инсулин (в крови-неактивный инсулин).

3. Дефект рецепторов инсулина, при его нормальной продукции.

4. Дефект сопряжения между инсулин-рецепторным компонентом и вторым звеном передачи сигнала в клетку (продукция инсулина нормальная).

Повреждения рецепторов могут возникать в результате: количественных нарушений (искажения синтеза) или качественных нарушений (неполноценность структурная или функциональная).

Вторым обязательным компонентом патогенеза СД 2 типа является нарушение функции β-клеток.

Дисфункция β-клеток при СД развивается в результате совместного воздействия ряда факторов. К ним относятся:

1. Глюкозотоксичность — состояние длительной хронической гипергликемии. В результате возникает изменение секреторного ответа β-клеток: снижение или отсутствие I фазы секреции инсулина, нарушение пульсирующей секреции гормона.

2. Снижение массы β-клеток.

3. Нарушение конверсии проинсулина в инсулин. Изменяется отношение проинсулина к интермедиаторным формам, которые обладают небольшой сахароснижающей активностью.

4. Нарушение глицеринфосфатного шунта. Глицеринфосфатный шунт является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина.

5. Мутации гена глюкокиназы. Глюкокиназа регулирует метаболизм глюкозы в β-клетках. У 50% больных МОDУ — типом диабета (диабет взрослого типа у молодых) выявляются мутации данног гена.

6. Мутации митохондриального гена. Впервые точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS-синдроме (митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, СД 1 или СД 2 типа с сенсорной потерей или без потери слуха, энцефалопатия, инсультоподобные эпизоды).

7. Мутации других генов. Гена, кодирующего субстрат для инсулиновой рецепторной киназы; гена кодирующего белок, связывающий жирные кислоты.

Пути реализации глюкозотоксичности:

1. Гликирование (неферментное гликозилирование) белков и других соеди­нений, содержащих свободные аминогруппы, приводящее к их необратимой структурно-функциональной перестройке.

2. Перекисное окисление глюкозы, липидов, белков.

3. Усиление сорбитолового (полиолового) пути обмена глюкозы.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика СД 1 и СД 2 типов

Показатели	СД 1 типа	СД 2 типа
Возраст,в котором возникает болезнь	Детский,юношеский	Старший, средний
Семейные формы болезни	Нечасто	Часто
Конкордантность моно-зиготных близнецов	50 %	100 %
Влияние сезонных факторов	Осенне-зимний период	Нет
Фенотип	Худые	Ожирение
Связь с HLA системой	В8,В15,D3,D4,DR3,DR4	Связь не установлена
Возникновение болезни	Быстрое	Медленное
Симптомы болезни	Тяжелые	Невыраженные
Моча	Глюкоза и ацетон	Глюкоза
Кетоацидоз	Склонны	Резистентны
Сывороточный инсулин (ИРИ)	Низкий или отсут- ствует	Нормальный или повышен
Антитела к островковым клеткам	Присутствуют (70–80%)	Присутствуют (5–15%)
Основное лечение	Инсулин	Диета

Основные проявления СД

1. Гипергликемия.

2. Глюкозурия.

3. Кетонемия и кетонурия.

4. Кетоацидоз.

5. Гиперазотемия (с развитием отрицательного азотистого баланса).

6. Гиперлипидемия.

7. Гиперосмотическая дегидратация.

8. Полиурия.

9. Гипогидратация организма (уменьшение сердечного выброса крови)

10. Полидипсия.

11. Полифагия (вплоть до булемии).

12. Артериальная гипотензия

 

Осложнения СД

Различают острые и хронические осложнения.

В патогенезе осложнений СД лежат разнообразные процессы:

1. Усиление гликозилирования белков с нарушением их функции.

2. Активация полиолового пути метаболизма (сорбитоловый шунт).

3. Нарушение синтеза полисахаридов и мукополисахаридов.

4. Нарушение гемостаза.

5. Нарушение микроциркуляции.

Диабет и беременность

В основе развития эндокринных заболеваний у взрослого человека могут лежать особенности формирования эндокринной системы в антенатальном периоде. Большое значение в клинической практике имеют пораже­ния плода при гестационном диабете.

Диабетическая эмбриопатия

Диабетическая эмбриопатия — это комплекс врожденных пороков: костно-мышечной системы, сердечно-сосудистой системы, ЦНС. При наличии у матери СД пороки развития у детей наблюдаются в 6% случаев. Для диабетической эмбриопатии характерны: каудальная дисплазия (гипоплазия или отсутствие крестца, копчика, иногда поясничных позвонков и бедренных костей); дефекты перегородок сердца, микро- и гидроцефалия,микрофтальмия, колобомы.

Диабетическая фетопатия

В основе развития диабетической фетопатии лежат следующие механизмы:

1. Гормональная плацентарная дисфункция.

2. Фетоплацентарная недостаточность.

3. Нарушения гормонально-рецепторного взаимодействия клеточных мембран.

С 12 недель у плода начинает функционировать инсулярный аппарат. Вследствие гиперинсулини ма у плода накапливаются жир и гликоген (макросомия плода), происходит блокада влияния кортизола на продукцию сурфактанта (высокая частот развития СДР). Основные признаки и механизмы диабетической фетопатии риведены в таблице 2.

 

Таблица 2. Основные метаболические признаки диабетической фетопатии и их причины

Признаки	Патогенетические механизмы развития
Макросомия	Гипергликемия- гиперинсулинемия плода, ослабленное влияние СТГ
Пороки и задержка развития плода	Сочетанное влияние комплекса факторов в течение беременности
СДР	Нарушение синтеза сурфактанта, внутриутробная гипоксия — циркуляторные нарушения
Гипергликемия, гипокальциемия, гипомагниемия	Тяжелый СДР, незрелость плода, инфекции, малый гестационный возраст, транзиторная недостаточность паращитовидных желез, осложнения в родах
Гиперосмия, ацидоз	Гемодинамические нарушения, асфиксия, дегидратация
Дизэлектролитемия	Асфиксия, олигурия, неадекватная инфузионная терапия
Неврологические нарушения	Гипоксия-нарушение мозгового кровообращения, дисметаболизм

 

Установлена взаимосвязь между макросомией плода, гипогликемией и увеличением НвА в крови трофобласта матери.

Нервная система плода потребляет и использует как энергетический субстрат проходящие через плаценту кетоновые тела. У здоровой женщины кетоновых тел немного. У матери с диабетом концентрация кетоновых тел в крови может быть высокой. Избыток кетоновых тел токсичен для организма плода. Это может привести к внутриутробной гибели плода, порокам развития.

Имплантация культур островковых клеток п/ж

В СССР трансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы была выполнена в 1979 г. в Институте трансплантологии и искуственных органов В.И.Шумаковым.

Свободная клеточная трансплантация является альтернативной инсулино-терапии. В качестве трансплантанта используются культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека 15–22 недельного срока развития, а также ксенотрансплантанты культур островко