Регуляция углеводного обмена.

1. Субстратная: при гипергликемии снижается продукция глюкозы плазмы крови (ГПК) и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием Гл на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Концентрация ГПК является важной константной гомеостаза (существует жесткая зависимость энергетического и пластического обмена в ЦНС от поступления глюкозы). Содержание ГПК на должном уровне поддерживается поведенческими и нейрогуморальными механизмами. Изменения в содержании глюкозы воспринимаются глюкорецепторами (печень, сосуды), клетками вентромедиального отдела гипоталамуса, а также другими отделами ЦНС. Клод Бернар (в 1849 г.) показал, что укол продолговатого мозга в области дна IV желудочка («сахарный укол») вызывает увеличение глюкозы в крови. Аналогичную гипергликемию можно получить при раздражении гипоталамуса. Гипоталамус является центральным звеном регуляции углеводного обмена.

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, b-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ.

2. Нервная: *СНС–адреналин–гликогенолиз–гипергликемия. *ПНС–инсулин–транспорт глюкозы в клетку – гипогликемия.

3. Почечная: соотношение фильтрации (N 130мл/мин) и реабсорбции. Почечный порог у взрослых 8,8–9,9 ммоль/л.

4. Гормональная: ИНС и контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, ГК, СТГ, АКТГ, ТТГ).

5. Глюкозо-жирнокислотный цикл Рэндла: интенсивность процессов окисления Гл контролируется концентрацией СЖК в плазме крови (по принципу реципрокной связи) без участия гормонов. Дефицит окисляемой Гл приводит к использованию жиров в качестве субстрата энергии. Это ведет к увеличению содержания СЖК в плазме, окислению их в мышцах и других тканях, снижению утилизации Гл, усугублению гипергликемии, снижению синтеза жира, повышению кетогенеза.

Необходимо отметить, что цикл Рэндла функционирует у всех животных, стоящих эволюционно выше насекомых. Это саморегулирующаяся система субстратной координации энергетики. Цикл «работает» без участия гормонов. Главным в цикле Рэндла является использование и сохранение энергии для облигатно гликолизирующих тканей (в большей мере, для головного мозга).

 

К основным биохимическим процессам, приводящим к увеличению поступления глюкозы в системный кровоток, относятся (исключая алиментарную гиперкликемию):

1. Гликогенолиз.

2. Глюконеогенез.

В организме существуют альтернативные метаболические пути, приводящие к снижению уровня глюкозы в крови:

1. ЦТК. ПМФШ.

2. Синтез гликогена.

3. Синтез аминокислот и белка.

4. Синтез ЖК и ТГ.

Таким образом, уровень ГПК определяется скоростью двух противоположно направленных процессов. Поступление глюкозы в кровь и процессы ее утилизации зависят от содержания глюкозы в крови. При гипергликемии снижается продукция глюкозы и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием глюкозы на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Связь углеводного и жирового обменов

Образующийся при метаболизме углеводов АцКоА идет на синтез кетоновых тел, в цикл Кребса, на синтез АцАцКоА (из двух молекул АЦКоА). Чем энергичнее окисляются жирные кислоты, тем интенсивнее кетогенез (схема 1).

Схема 1. Метаболизм АцКоА

----------------- ХС

| кетоновые тела| ^

----------------- |

| -----------

АцКоа ------------ АцАцКоА -----> ЖК --->Триацилглицерины

| ----------- |

| |<--------- липаза

| глицерин

--------- |

| ЦТК | |

--------- ЖК

^ |

| |<------ b-окисление

---------------------------------------- АцКоА

Роль инсулина в регуляции углеводного обмена

Только инсулин способен снижать уровень глюкозы в крови. Это осуществляется за счет усиления процессов утилизации глюкозы и торможения процессов ее образования. Таким образом, все эффекты инсулина можно условно разделить на активирующие и тормозные. Наиболее чувствительными к действию инсулина по сравнению с другими процессами являются липолиз и глюконеогенез. При нормальной концентрации инсулина в крови происходит торможение липолиза в жировой ткани, печени и мышцах, торможение глюконеогенеза в печени, а также увеличение утилизации глюкозы в мышцах (гомеостатический эффект инсулина). При повышении концентрации инсулина возникает анаболический эффект (увеличение синтеза гликогена, ТГ и белка). В норме гомеостатическое действие инсулина составляет 80–90%; анаболическое — 10–20%; при переедании — 50% на 50%, а при переедании с ожирением — 20% и 80% соответственно. Например, инсулин увеличивает синтез гликогена и белка в 5–6 раз, а жиров — в 10 раз. Поэтому избыточный уровень инсулина в крови практически всегда приводит к ожирению.

Таким образом, самым мощным регулятором секреции инсулина является глюкоза.

Существуют различные точки зрения на секрецию инсулина:

1. Рецепторная теория. Происходит соединение глюкозы со специфическими рецепторами на мембране β-клеток, в результате этого химического взаи­модействия происходит продукция инсулина.

2. Метаболическая теория. В отличие от 1-й теории глюкоза проникает внутрь β-клеток и усиливает гликолиз. Это ведет к повышению НАДН и НАДФН, повышается концентрация цАМФ, накапливаются ионы Са²⁺. Последние активируют актиновые и миозиновые филаменты цитоскелета, которые выталкивают секреторные гранулы с инсулином.

Необходимо помнить, что существуют и другие механизмы, регулирующие синтез и секрецию инсулина. Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, β-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ. Подавляют секрецию и освобождение инсулина: соматостатин, никотиновая кислота, фенотиозины.

Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находятся особые гликопротеиновые образования — рецепторы инсулина.

Строение рецептора инсулина

Рецептор инсулина состоит из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединицы выполняют функцию распознавания инсулина, β-субъединицы обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, необходимой для проявления эффектов инсулина. α-субъединица выступает над плазматической мембраной в окружающую клетку среду, β-субъединица погружена в цитоплазму. Ген рецептора инсулина расположен на коротком плече 19-й хромосомы, состоит из 17 участков (6 для α- и 11 для β-субъединиц).

Функции рецепторов инсулина

1. Трофическая (питание клеток за счет увеличения потока питательных веществ внутрь клетки).

2. Транспортная (обеспечение транспорта инсулина с кровью к тканям).

3. Обеспечение перехода из крови через гистогематический барьер в межклеточную жидкость (посредническая).

Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных протеинов является важным сигнальным механизмом, который связывает инсулиновую рецепцию и внутриклеточное действие инсулина. Фосфорилирование β-cубъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозинкиназы является вторым посредником действия гормона. Акцивацией тирозинкиназы начинается каскад пострецепторных эффектов инсулина. У больных с СД 2 типа и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более. У здоровых людей активность фермента возрастает в линейной пропорции к уровню глюкозы.

Наибольшее количество рецепторов инсулина имеется в гепатоцитах (до 250000 рецепторов на клетку), наименьшее — в жировой ткани. Существует теория «запасных» рецепторов, согласно которой в данную еди­ницу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% всех рецепторов, остальные 90% находятся в «свободном» состоянии. В развитии инсулинорезистентности при СД 2 типа играют роль рецепторные и пострецепторные эффекты. Снижение чувствительности к инсулину развивается также при избытке ГК, гормона роста, ожирении. Повышение чувствительности клетки к инсулину развивается у тренированных спортсменов, при дефиците ГК, при нервной анорексии.

Эффективно функционирующие рецепторы для инсулина находятся в инсулинзависимых тканях (скелентные мышцы, миокард, жировая ткань, печень, островковый аппарат поджелудочной железы). В клетки этих тканей глюкоза поступает с помощью инсулина. В инсулинонезависимые органы и ткани глюкоза проникает без участия инсулина. К инсулинонезависимым тканям относят: головной и спинной мозг, шванновские клетки перифери­ческих нервов, хрусталик, семенники, эндотелий сосудов, эритроциты. Таким образом базовый метаболический фонд организма не зависит от инсулина (головной мозг утилизирует 50%, почки иэритроциты — 20% глюкозы).