Практическое использование информационных эффектов

ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ «ИНФОРМАЦИОННЫХ» ЭФФЕКТОВ
Гомеопатия на сегодняшний день является, несомненно, наиболее интегративной, холистической терапией, максимально тонко учитывающей индивидуальные особенности пациента. Лечебные принципы, разработанные С. Ганеманом, не нуждаются в улучшении, так же как не нуждается в улучшении разработанная им система испытаний гомеопатических препаратов.
Проведенные нами исследования показали наличие у потенцированных средств очерченной биологической активности, а, следовательно, возможность использовать гомеопатические дозы без гомеопатических принципов.
По сути, речь идет о заимствовании ганемановской технологии для приготовления сверхмалых доз лекарственных средств, с дальнейшим изучением и использованием их особых, как мы знаем, свойств.
В связи с отсутствием токсичности, толерантности и пристрастия, изначально перспективным показалось использование потенцированных средств в наркологии. С этой целью в лаборатории Т. М. Воробьевой были проведены нейробиологические исследования потенцированного этанола и морфина на животных со сформированной зависимостью (алкоголизмом и морфинизмом). Результаты этой масштабной работы полностью изложены в монографии «Информационно-онтологические модели адаптации» (1997). С разрешения Минздрава РФ клинические испытания этих средств были проведены в трех клиниках - НИИ наркологии МЗ РФ, НИИ психиатрии МЗ РФ и клинике Российского Государственного медицинского университета.
Проведенная апробация показала достаточную эффективность потенцированного этанола для лечения алкогольного абстинентного синдрома. Созданный на его основе препарат под коммерческим названием «Анти-Э» разрешен Фармакологическим комитетом к применению и выпускается фирмой «Материа Медика» в форме капель. В то же время эффективность потенцированного морфина оказалась недостаточной для монотерапии больных с опийной наркоманией.

Так как потенцированные формы модифицируют эффекты исходного вещества, а, следовательно, и состояние реализующих их функциональных систем, сделалось очевидным, что принципиально новые препараты для наркологии должны воздействовать на более высокие в иерархическом отношении регуляторные механизмы. Во многом интуитивный поиск таких потенциальных регуляторов базировался как на общебиологических, так и на информационных воззрениях. В результате в качестве предмета исследований были выбраны мозгоспецифический белок S-100 и антитела к нему, что было обусловлено рядом предпосылок.
В отличие от нейропептидов, группа мозгоспецифических белков в терапевтических целях практически не используется, хотя нейробиологические особенности мозгоспецифических белков и антител к ним достаточно известны. Наиболее изученным к сегодняшнему дню является как раз антиген S-100, не имеющий видовой специфичности, присутствующий у животных различных таксономических групп, принимающий участие в реализации фундаментальных, базовых функций нейронных систем, таких как генерация и проведение нервного импульса, синаптическая передача (Старостина М. В., Свиридов С. М., 1978; Штарк М. Б., 1985; Полетаев А. Б., Шерстнев В. В., 1987; Березин В. А., Белик Я. В., 1990), а на системном уровне S-100 и антитела к нему модифицируют интегративную деятельность ЦНС.
Базовый характер функций, определенный для S-100 исследованиями последних лет позволяет отнести его к классу протеинов, непосредственно включенных в локальную синаптическую деятельность нейронной сети гиппокампа, роль которой в патогенезе алкогольной аддикции и, в частности, динамике абстинентного синдрома, хорошо известна.
Имеются сведения об участии S-100 в патогенезе алкоголизма: повышение уровня S-100 коррелирует со злокачественным течением алкогольной энцефалопатии (Moore B.W. et al., 1968). Практически у 100% больных алкоголизмом обнаружена гиперчувствительность немедленного и замедленного типа к S-100 (Jankovic B. D. et al., 1982; Jankovic B. D., 1985). Постоянное же присутствие антител к антигену S-100 в крови и спинномозговой жидкости рассматривается в качестве диагностического критерия при алкогольной аддикции (Морозов Г. В., 1986; Анохина И. П., 1987; Волошин П. В. и др., 1992), в особенности при нарастании титра антител и дальнейшем быстром его снижении при абстинентном синдроме (Jankovic B. D. et al., 1982, 1985).
Принципиальным для выбора антител к S-100 в качестве потенциального лекарственного средства является принадлежность этого мозгоспецифического белка (антигена) к классу Са-связывающих и, в свою очередь, участие Са2+ в патогенезе основных центральных патологических феноменов. Известно, что все эффекты Са2+ реализуются через Са-связывающие белки. Поэтому «идеальным лекарственным средством при многих патологиях», в том числе церебральных, были бы ингибиторы Са-связывающих белков (Костюк П. Г., Чазов Е. И., 1988). Избирательными ингибиторами в этом случае являются антитела к Са-связывающим протеинам.

С информационных позиций, в свете представлений об изначальной интегративности, мозгоспецифические белки и антитела к ним представлялись универсальными «интеграторами», способными гармонично сопрягать метаболические и функциональные процессы в мозге.
Структура проводимых исследований была определена совместно с М. Б. Штарком и Т. М. Воробьевой (Рис. 27).
Пожалуй, впервые потенцированный препарат был подвергнут такому многоплановому изучению.

Рис. 27. Блок-схема изучения эффектов потенцированной формы AS-100 на различных структурных уровнях организации нейронных систем. УРАИ — условно-рефлекторные реакции активного избегания; РСС - реакции само- стимуляции латерального гипоталамуса; ДПТП - длительная посттетаническая потенциация.

Исследование интегративной деятельности мозга, импульсной активности нейронов гиппокампа проводилось в Украинском научно- исследовательском институте клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии под руководством Т. М. Воробьевой, с участием О. Г. Берченко, В. В. Гейко, Д. А. Бевзюк и С. П. Колядко.
Активность нейронов гипоталамуса изучалась в НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина под руководством К. В. Судакова, совместно с А. Ф. Мещеряковым.
Исследования на модели переживающих срезов гиппокампа осуществлены с участием сотрудников Института медицинской и биологической кибернетики СО РАМН Н. А. Берегового, М. В. Старостиной, Н. С. Сорокиной. В этом же институте совместно с X. Л. Гайнутдиновым и М. Б. Штарком изучено влияние потенцированных антител на электрические характеристики нейрональных мембран.
Как видно из приведенной на рис. 27 схемы, нами была предпринята попытка изучить механизмы действия потенцированного психотропного препарата на всех уровнях организации нейронных структур. Выбранная модель исследований показала принципиальную возможность «промышленного» скрининга сверхмалых доз.
Результаты исследований межклеточного и клеточного уровня, проведенные под руководством М. Б. Штарка, представлены выше. В экспериментах на системном уровне, проведенных под руководством Т. М. Воробьевой, было обнаружено разнонаправленное действие потенцированного белка S-100 и потенцированных антител к нему на интегративную деятельность мозга. Так, изучение их влияния на обучение животных показало, что потенцированный белок S-100 облегчает формирование условно-рефлекторных ответов, их фиксацию и прочность (качество), а также уменьшение латентных периодов условных рефлексов. Потенцированная антисыворотка (антитела) к белку S-100 вызывала противоположные эффекты: торможение формирования условных реакций и увеличение их латентных периодов.
При изучении эмоционального поведения крыс на модели самостимуляции центра «удовольствия» в латеральном гипоталамусе также был выявлен разный по знаку характер воздействия указанных препаратов. После первого введения животным потенцированного белка S-100 достоверно увеличивалась частота реакций самостимуляции с дальнейшей ее стабилизацией при ежедневном введении препарата. Потенцированная антисыворотка к белку S-100 угнетала частоту нажатий крысами на педаль как при первом, так и при последующих ежедневных приемах препарата. Таким образом, потенцированный S-100 оказывал активирующее влияние на систему положительного эмоционального подкрепления, а потенцированные антитела подавляли ее.

В связи с последним обстоятельством стало очевидным, что в отношении воздействия на механизмы формирования аддиктивных состояний потенцированная антисыворотка более эффективна, чем потенцированный белок S-100.
Последующие исследования подтвердили это заключение.
Изучение влияния потенцированного белка S-100 и потенцированной антисыворотки к белку S-100 на нейрональную активность интактных животных показало, что они вызывают динамические изменения в импульсной активности нейронов гиппокампа.. Первичной реакцией на потенцированный белок S-100 была активация, в дальнейшем сменяющаяся торможением, а потенцированная антисыворотка к S-100 вызывала торможение нейрональной активности сразу или, в ряде случаев, после непродолжительной фазы начальной активации. При изучении нейрональной активности лимбических структур у животных со сформированной зависимостью от психоактивных веществ особое внимание мы уделяли воздействию потенцированных препаратов на пачечно-групповую активность, являющуюся электрографическим коррелятом патологической алкогольной мотивации (Судаков К. В., 1986).
При исследовании нейронной активности гиппокампа у животных, находящихся в состоянии алкогольной абстиненции, оказалось, что как потенцированный S-100, так и потенцированная антисыворотка к нему подавляли пачечную активность либо снижали число разрядов в пачке нейронов гиппокампа животных, находящихся в состоянии абстиненции, т.е. оказывали тормозное влияние на генерацию потенциала действия, формирование абстинентного синдрома и механизмы, обусловливающие влечение к морфину.
Такая же тенденция наблюдалась и при исследовании воздействия потенцированной антисыворотки на активность нейронов перифокальной области гипоталамуса животных, получающих ее на фоне введения им алкоголя в различных режимах (острая и хроническая интоксикация, обрыв алкоголизации). Кроме того, подавление пачечной активности сопровождалось позитивными поведенческими проявлениями: уменьшением уровня агрессивности животных, нормализацией сна и др.
Изучение влияний потенцированного белка S-100 и потенцированных антител к S-100 на иммунологический статус животных показало, что 7-дневное введение интактным животным препаратов сопровождалось рядом неспецифических реакций: повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови; снижением относительного суммарного содержания лимфоцитов в группе со сверхмалыми дозами S-100 и его повышением в группе с потенцированной антисывороткой, а также повышением содержания эозинофильных гранулоцитов.
При хронической (трехмесячной) алкоголизации наблюдалась дальнейшая активация гуморального иммунного ответа, сопровождающаяся повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов более чем в 2 раза в группе с потенцированным белком и практически в четыре раза - в группе с потенцированной антисывороткой, что коррелировало со снижением уровня алкогольной мотивации. Так, в группе животных, принимавших сверхмалые дозы S-100, на 4-5 сутки появлялось амбивалентное отношение к алкоголю, а в группе со сверхмалыми дозами антисыворотки - в подавляющем большинстве случаев отказ от его приема.
По окончании экспериментальных исследований антисыворотка к белку S-100 в разведении СН1000 (10-2000 масс, долей) была предложена в Фармакологический комитет под коммерческим названием «Пропротен- 100» в качестве препарата для монотерапии алкогольного абстинентного синдрома. С разрешения Минздрава РФ были проведены клинические исследования пропротена-100. Целью клинической апробации, естественно, было определение эффективности и безопасности препарата.
Кроме того, нас интересовали следующие моменты:

1. подтвердится ли интегративный эффект, свойственный белку S-100, у антител к нему?
2. как клинически проявится вскрытое Т. М. Воробьевой на экспериментальных моделях особое равновесное эмоциональное состояние, появляющееся у животных при воздействии психотропных потенцированных средств?

Апробация показала, что интегративное действие, свойственное белку S-100, у антисыворотки в малых дозах сохраняется. Проявлялось оно, прежде всего, в сбалансированном влиянии на психическое состояние больных. Препарат оказывал стимулирующее действие при преобладании астенических нарушений и тормозное (седативное) - при наличии у больных расстройств со «стеническим» радикалом (психомоторное возбуждение, агрессивность, дисфории). Наиболее подходящим для обозначения подобного эффекта, вероятно, является термин «нормализующее» действие.
Подтвердилось наличие у пропротена-100 и «уравновешивающего» действия на эмоциональную сферу. С самого начала лечения больные отмечали, что у них наступает некое особое «успокоение», «другое состояние», сопровождающееся уменьшением «внутренней напряженности», чувством «легкости» или «просветления» в голове, то есть данный эффект препарата распространялся не только на эмоции, но и на область сознания. «Просветление» наступало достаточно быстро - через 20-40 минут от начала терапии, опережая зачастую позитивное воздействие препарата на соматические и вегетативные расстройства.

Клиническое исследование пропротена-100 на больных-алкоголиках проводилось в трех центрах: в НИИ психиатрии под руководством профессора А. Г. Гофмана, в Российской медицинской академии последипломного образования под руководством профессора Ю. В. Валентика, в Российском государственном медицинском университете под руководством профессора И. Н. Пятницкой. Апробация проводилась двойным слепым плацебо-контролируемым методом, т.е. ни врач, ни пациент не знали, содержат ли назначенные таблетки (капли) препарат или являются «пустышкой». В каждой клинике в исследовании участвовало по 60 больных со II стадией хронического алкоголизма. При этом в среднем больные имели возраст 42.5 года, стаж злоупотребления алкоголем 18 лет, поступали в отделение после восьмидневного запоя, употребляли преимущественно средние дозы спиртных напитков и не имели тяжелых сопутствующих заболеваний.
Наблюдение проводилось в течение 2-5 дней. Стандартизация исследования обеспечивалась использованием протокола, включающего рубрики с количественной оценкой выраженности симптомов в баллах, согласно рекомендациям ВОЗ. Результаты исследований во всех трех клиниках оказались идентичными: препарат был оценен как безопасный, эффективный и достаточный для монотерапии легких и среднетяжелых форм алкогольной абстиненции.
И. Н. Пятницкой для демонстрации эффективности пропротена-100 был применен достаточно простой способ. Наиболее часто встречаемые симптомы алкогольной абстиненции были внесены ею в таблицы и дополнены интегративными показателями: встречаемость симптома умножалась на его тяжесть; это число суммировалось в каждой графе тяжести. Общая сумма баллов всех симптомов в группе характеризует (условно) тяжесть состояния группы в целом, а поделенное на количество человек в группе - условное состояние одного больного.
В каждой клинике 30 больных принимали препарат, 30 - плацебо. В связи с высокой эффективностью препарата к вечеру первого дня лечения часть больных отмечала явное улучшение состояния, что дало возможность разделить больных на две группы: пациенты в I группе продолжали получать только пропротен-100, больным во II группе пришлось кроме пропротена-100 назначить традиционное лечение: антидепрессанты, транквилизаторы, метадоксил, дегидратационную терапию, сердечно-сосудистые средства и витамины. Ретроспективно оценивая тяжесть больных при поступлении, И. Н. Пятницкая получила следующие данные (Табл. 7).
Таблица 7.
Выраженность симптомов алкогольной абстиненции у больных при поступлении в стационар.

Группа больных	1			2
Выраженность симптома	1	2	3	1	2	3
СИМПТОМ:
Желание употреблять ПАВ		7	22		8	18
Отвращение к ПАВ		1		1	4	1
Беспокойный сон, кошмары		3	10		4	10
Бессонница	2	3	12		2	13
Астения, слабость		3	27		5	25
Депрессия	13	10	2	10	3	8
Страх	7	1		8	1
Дисфорические расстройства	3	10	17		10	17
Тревога	20	6		21	5	2
Гипобулия	1	5	24		4	26
Психомоторы возбуждения	10	1		6	1
Мидриаз	4	6		7	5
Головная боль	15	11	1	10	14	1
Тремор	1	5	24		11	19
Гипергидроз	1	20	6	1	22	5
Темнота	10	2		16	1	1
Тахикардия	10	13	4	17	13	1
Артериальная гипертензия
Число симптомов соответствующей выраженности	110	117	151	113	122	148
Тяжесть симптомов соответствующей выраженности	110	234	453	113	244	444
Общая тяжесть симптоматики в соответствующей группе	797			801
Тяжесть симптоматики у одного больного соответствующей группы	26,6			26,7

Спустя 24 часа от начала лечения (вторые сутки пребывания в стационаре) состояние больных изменилось следующим образом (Табл. 8):
Таблица 8.
Выраженность симптомов алкогольной абстиненции у больных через 24 часа терапии.

Группа больных	I			2
Выраженность симптома	1	2	3	1	2	3
СИМПТОМ:
Желание употреблять ПАВ	18			20	2	1
Отвращение к ПАВ	10			7
Беспокойный сон, кошмар	21			22	3
Бессонница	3	1		3	4
Гиперсомния
Астения, слабость	20			26	2	1
Депрессия	7			5	2	1
Страх				1	1
Дисфорические расстройства	21			23	7
Т ревога	2			1	1
Г ипобулия	6			14	1	1
Психомоторное возбуждение				5	2
Мидриаз	7	1		8	9
Головная боль	13			12	5	2
Т ремор	28			24	4
Гипергидроз	16			19	3
Тошнота				1
Тахикардия	8			11	2
Артериальная гипертензия	1			4	1
Артериальная гипотензия
Число симптомов соответствующей выраженности	181	2		206	49	6
Тяжесть симптомов соответствующей выраженности	181	4		206	98	18
Общая тяжесть симптоматики в соответствующей группе	185			322
Тяжесть симптоматики у одного больного соответствующей группы	6,17			10,7

Естественно, необходимо учитывать, что больные во второй группе начали получать традиционную терапию несколько позже, чем больные в первой - пропротен. Несмотря на это данная таблица позволяет сравнивать не эффекты пропротена и плацебо, а эффекты пропротена и традиционного лечения. Наиболее рельефно эффективность пропротена стала заметна спустя 48 часов от начала лечения (третьи сутки пребывания в стационаре) - табл. 9.
Пропуски в графах означают, что часть симптомов в обеих группах на третьи сутки была купирована.
Пропротен оказался крайне быстродейственным препаратом, что коррелирует с экспериментальными данными. Первой реакцией на его введение были успокоение и уменьшение следующих симптомов: внутренней дрожи, напряженности, тревоги, угнетенности, стремления к опохмелению. Настроение больных улучшалось. Объективно уменьшалась гиперемия, гипергидроз, тахикардия. Артериальное давление обычно снижалось на 5-10 мм, хотя в единичных случаях, по оценке А. Г. Гофмана, имела место тенденция к его незначительному повышению (вероятно, такое влияние потенцированной антисыворотки на сосудистый тонус также объяснимо ее интегративным действием). Чем выраженнее была первичная реакция на препарат, тем быстрее он купировал проявления алкогольной абстиненции. По наблюдению И. Н. Пятницкой, у трех больных при первом введении пропротена-100 на10-15 минут усиливался мидриаз, но затем отмечалось критическое улучшение психосоматического состояния.
Таблица 9.
Выраженность симптомов алкогольной абстиненции у больных через 48 часов терапии.

Группа больных	1			2
Выраженность симптома	1	2	3	1	2	3
СИМПТОМ:
Желание употреблять ПАВ	3			9
Беспокойный сон	2			5	1
Бессонница	2			4	1
Астения	14			16	12
Депрессия				5	2	1
Страх				1
Дисфорические расстройства	8			12	14
Тревога				1
Гипобулия				7	1
Головная боль	3			5
Тремор	11			24
Гипергидроз	2			6	1
Тахикардия				3
Артериальная гипертензия				4
Артериальная гипотензия	3
Число симптомов соответствующей выраженности	48			102	32
Тяжесть симптомов соответствующей выраженности	48			102	64
Общая тяжесть симптоматики в соответствующей группе	48			166
Тяжесть симптоматики у одного больного соответствующей группы	1,6			5,53

Ю. В. Валентик отметил, что благоприятной первичной реакцией на препарат является изменение эмоциональной сферы («успокоение») или сознания больных, которое они оценивали как переход в «другое состояние». В группе больных, чувствительных к препарату, «успокоение» зачастую сменялось состоянием сонливости, а то и естественным многочасовым сном. В то же время примерно у 20% больных действие препарата оказало умеренно эффективным. Таким больным вынужденно была добавлена традиционная терапия.
В зависимости от чувствительности к потенцированной антисыворотке, препарат купировал в течение 1-2 суток собственно симптомы отмены: психическое напряжение, возбуждение, влечение к алкоголю, восстанавливал сон, сглаживал соматовегетативную симптоматику (гиперемию, гипергидроз, тахикардию и артериальную гипертензию), однако группа постинтоксикационных расстройств, по мнению Ю. В. Валентика, редуцировалась медленно и тянулась вслед за общим улучшением состояния в виде «шлейфа». Препарат проявил меньшую эффективность по отношению к таким симптомам, как тремор и нарушение тонкой нервно- мышечной координации.
«Выход» из состояния алкогольной абстиненции по сравнению с традиционной терапией оказался более качественным, так как пропротен устранял явления астении. По завершении лечения и нормализации состояния больные не просили продолжить назначение препарата.
В целом пропротен-100 можно рассматривать как психотропный препарат сбалансированного действия, оказывающий в зависимости от исходного состояния больного преимущественно седативный или стимулирующий эффект, обладающий вегетостимулирующими и антидепрессивными свойствами и уменьшающим влечение к алкоголю.
Последний эффект крайне важен для понимания природы аддиктивных состояний. Доклиническое и клиническое исследование сверхмалых доз антител к белку S-100 показало, что такие понятия как «толерантность», «резистентность» к психоактивным веществам при их длительном применении, в первую очередь, вероятно, определяются естественными антителами к основным регуляторам деятельности нервной системы. В основе же влечения как такового, возможно, лежит стремление не к эйфории, а к гармоничному (равновесному) эмоциональному состоянию.
В фармакологическом плане значение результатов, полученных в ходе экспериментального и клинического исследования сверхмалых доз потенцированного препарата S-100, состоит в следующем:

1. впервые оценены терапевтические возможности нового фармакологического класса - мозгоспецифических белков;
2. впервые фармакопейный иммунологический препарат разрешен к применению не для этиологической терапии, а в качестве регулятора психосоматических функций;
3. убедительно продемонстрирована возможность направленно, по заранее прогнозируемым показаниям использовать эндогенные регуляторы и антитела к ним в сверхмалых дозах;
4. предложено средство, оказывающее принципиально новый фармакологический эффект - нормализующее влияние на аффективную сферу и вследствие этого подавляющее влечение к психоактивным веществам.

Представленные результаты исследований с использованием потенцированных препаратов в клинических условиях и на различных экспериментальных моделях (поведение животных, свойства мембран, нейрональная активность и т.д.) являются первыми подобного рода наблюдениями действия сверхмалых доз веществ.
Одним из важных выводов проведенных экспериментов является возможность изучения механизмов действия потенцированных препаратов с использованием хорошо изученных методик, принятых в академической медицине.
Мы полагаем, что именно по этому пути с использованием опыта гомеопатической терапии и фундаментальных знаний академической медицины будет развиваться современная интегративная медицина.